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Prostaglandine • Corta emi-vita, ormoni ad azione locale che mediano o rafforzano il dolore. • Promuovono l’ infiammazione e la febbre. • Lipidi cellulari di membrana, specialmente piastrine,sono digerite dalle lipasi, rilasciano Acido Arachidonico. • L’enzima ciclossigenasi converte l’Acido Arachidonico in Prostaglandine – 2500 anni fa, Ippocrate, trattò con successo il dolore e la febbre con estratti da cortecce d’albero. Questi estratti contengono una ricca concentrazione di acido salicilico, un prototipo dell’attuale Aspirina. Leucotrieni, Prostaglandine, Trombossani 5-HPTE=Acido 5-idroperossieicosatetraenoico . NO . Ossido di azoto NO Viene sintetizzato dall’azione di un gruppo di enzimi chiamato Ossido Nitrico Sintetasi (NOS, Nitric Oxide Synthase). Ossido nitrico (NO), eNOS, iNOS Hageman e la cascata coagulativa SISTEMA DEL COMPLEMENTO Esso si compone di varie proteine (fattori o componenti deL complemento),distinte per struttura e funzione, che si trovano nel siero fresco normale, generalmente in forma di precursori inattivi. Con l’attivazione essi interagiscono in successione in un sistema a cascata. Ag-Ab VIA CLASSICA C1 C4b2a (C3convertasi) C4 + C2 ATTIVAZIONE C3 VIA ALTERNATIVA Ig aggregate,endotossine,etc C3bBbP (C3 convertasi) Attivazione Componenti terminali MAC Complesso Antigene-Anticorpo VIA CLASSICA C1 C3a C5a C3 C5 C3b C3 C5b C3b Superfici microbiche polisaccaridi VIA ALTERNATIVA C3a e C5a inducono i mastociti a rilasciare istamina C5a attiva la via delle lipossigenasi del metabolismo dell’AA C5a aumenta l’avidità delle integrine e funziona anche da chemiotattico C3b funziona da opsonina C5-9 MAC I Direttori dell’Infiammazione • Molte classi molecolari • Ciascuna con una unica fonte, bersaglio ed effetto. Mediatori Pro-infiammatori Anti-Infiammatori Amine Adrenalina e Noradrenalina PGJ2, PGA1/2 Complemento Istamina, Bradichinina 1 Prostaglandine, 2 Leucotrieni C3a, C5a Nucleotidi ciclici cGMP cAMP Molecole d’adesione Selettine E e P, I-CAM Integrina avb3, recettori TSP e PS Citochine TNF, IL-1b, IL6 TGF-b1, IL-10 Chemiochine IL-8, MIP1a, MCP1 Lipidi Ormoni steroidei Recettore C1q Glucocorticoidi Cocktails di mediatori --> segni e sintomi dell’infiammazione I tempi … dell’infiammazione • I tempi di rilascio dei mediatori chimici è basato sulla infiammazione acuta in modelli animali • Amine vasoattive e mediatori lipidici promuovono l’essudato e l’edema • Seguito dalla secrezione di citochine e chemiochine che attivano l’endotelio e stimolano la migrazione dei leucociti • Infine, mediatori anti-infiammatori attenuanola migrazione cellulare e promuovono l’apoptosi e la scomparsa dei leucociti dal sito infiammatorio. Infiammazione acuta verso cronica ACUTA ACUTE Cambiamenti Vascular changes vascolari Infiltratiinfiltrates Cellular cellulari Vasodilazione e Aumentata permeabilità Polimorfonucleati Assemza di Replicazione CRONICA CHRONIC Minima Mononucleari Replicazione Stromal changes Tess.connettivo Proliferazione e fibrosi Risoluzione dell’infiammazione acuta venula sangue neutrofilo vaso linfatico monocita linfa neutrofilo apoptotico macrofago fagocitosi macrogafo apoptotico Detriti di tessuto necrotico Esiti dell’infiammazione acuta Risoluzione completa Lesione Mediatori Infiammazione acuta Ascesso Chronic Inflammation Guarigione per sostit. con tessuto connettivo INFIAMMAZIONE CRONICA Cause: 1) Irritazione prolungata chimica o fisica prodotta da particelle di materiale inerte reazione da corpo estraneo. 2) Infezione da microrganismi (parassiti endocellulari; bassa tossicità): TBC, lebbra, sifilide, brucellosi. 3) Reazioni autoimmunitarie (artrite reumatoide; tiroidite cronica; epatite cronica). 4) Casi ad eziologia sconosciuta (es. sarcoidosi). Caratteristica comune PERSISTENZA DELLO STIMOLO LESIVO CARATTERISTICHE GENERALI DELL’INFIAMMAZIONE CRONICA 1) PERSISTENZA DELLO STIMOLO IRRITANTE 2) PRESENZA CONTEMPORANEA DI PROCESSI DI INFIAMMAZIONE, DEMOLIZIONE E GUARIGIONE 3) IMPORTANZA PREDOMINANTE DELLA COMPONENTE CELLULARE RISPETTO A QUELLA VASCOLARE ISTOFLOGOSI 4) NON SPECIFICITA’ AGENTI MOLTO DIVERSI POSSONO PROVOCARE TIPI DI INFIAMMAZIONE MOLTO SIMILI INFIAMMAZIONE ACUTA E CRONICA a) Infiammazione acuta b) Infiammazione cronica LESIONE ACUTA STIMOLO LESIVO PERSISTENTE INFIAMMAZIONE INFIAMMAZIONE + DEMOLIZIONE DEMOLIZIONE + RISOLUZIONE RIGENERAZIONE RIPARAZIONE RIGENERAZIONE E RIPARAZIONE CELLULE DELL’INFIAMMAZIONE CRONICA MACROFAGI derivano dai monociti ematici. Nel focolaio infiammatorio vengono attivati dalle linfochine, proliferano, diventano più grandi e la loro attività diventa più efficace. fagocitaria CELLULE IMMUNOCOMPETENTI LINFOCITI - Linfociti T secrezione linfochine: amplificano la risposta infiammatoria - Linfociti B trasformazione in plasmacellule: produzione di anticorpi fibroblasti CELLULE DEL CONNETTIVO cellule endoteliali Abbondante produzione di collageno Formazione di tessuto connettivo fibroso Sviluppo di cicatrici permanenti Vecchia classificazione: (su base morfologica) - INFIAMMAZIONE CRONICA INTERSTIZIALE (o aspecifica) - INFIAMMAZIONE CRONICA GRANULOMATOSA (o specifica) GRANULOMA risposta infiammatoria focale ad andamento cronico caratterizzata dall’accumulo e dalla proliferazione di leucociti di tipo prevalentemente mononucleato (MACROFAGI). Classificazione funzionale (patogenetica) delle infiammazioni granulomatose : - Reazioni granulomatose NON IMMUNOLOGICHE o DA CORPO ESTRANEO - Reazioni granulomatose IMMUNOLOGICHE o DA IPERSENSIBILITA’ * * * macrofago * * * * linfocita * * * Infiltrati parvicellulari Infiammazione cronica con infiltrato di linfociti (hanno nuclei rotondeggianti, scuri e circondati da poco citoplasma) e macrofagi ( nuclei più grandi a forma di fagiolo e più citoplasma) Manicotti perivascolari Lymphocytes around a blood vessel (Sclerosi multipla). I linfociti sono fuoriusciti dalle venule e vi si aggregano intorno. E’ un tipico quadro istologico dell’infiammazione cronica. MECCANISMI CELLULARI CHE REGOLANO L’INFIAMMAZIONE CRONICA Accumulo di macrofagi e linfociti 1. Reclutamento continuo dal circolo (mol. adesione e chemiotattici) 2. Proliferazione locale (citochine) 3. Sopravvivenza prolungata e immobilizzazione nella sede infiammatoria (citochine e lipidi ossidati) Le interazioni macrofago-linfocita sono alla base del meccanismo che procura l’infiammazione cronica: • Macrofagi e linfociti si attivano a vicenda tramite la produzione di citochine : macrofago/IL-1 e TNF attiva il linfocita linfocita attivato/INF attiva il macrofago • Entrambi , quando attivati producono mediatori chimici come: - NO, ROS, proteasi che provocano il danno tissutale - Citochine e fattori chemiotattici che provocano l’afflusso cellulare - Fattori di crescita che determinano la proliferazione dei fibroblasti ( produzione di collagene) e delle cellule endoteliali (angiogenesi) Infiammazione Granulomatosa Il granuloma è un aggregazione di macrofagi che assumono un aspetto di cellula epiteliale (cellule epitelioidi) e formano noduli che possono essere fino a millimetri in dimension. Nella maggioranza dei casi le cellule epitelioidi sono circondate da linfociti. Frequentemente le cellule epitelioidi si fondono in cellule giganti multinucleate fino a 20 nuclei (cell. Langhans,) che si localizzano alla periferia o al centro del granuloma. I granulomi più vecchi presentano fibroblasti e tessuto connettivo che circonda il granuloma. Le aree di infiammazione granulomatosa vanno incontro a necrosi, che può essere ti tipo caseosa. Fibroblasts Lymphocytes Macrophages, Epithelioid Cells, and Giant Cells Caseous Necrosis ORIGINE DEI MACROFAGI TESSUTALI FORMAZIONE DEL GRANULOMA Granuloma da corpo estraneo Sostanze esogene come talco o materiale di sutura, relativamente inerti, scarsamente solubili e non capaci di scaturire una risposta infiammatoria, o di dimensioni tali da non consentire fagocitosi. Il corpo estraneo viene circondato dalle cellule epitelioidi e cellule giganti Granuloma di tipo immunologico (tubercolosi) Particelle insolubili che stimolano una risposta immunitaria: 1) fagocitosi da parte del macrografo e presentazione dell’antigene ai linfociti T 2) attivazione dei linf. T, producenti TNF, IL-2 e INF-g diapadesi dei monociti Espansione dei linf.T Trasformazione dei macrof. in cellule epitelioidi e giganti Tubercolosi Myc. Tubercolosis Sifilide Trep. pallidum Lebbra Myc. leprae Silicosi Mal. Del graffio del gatto Malattie autoimmuni Artrite reumatoide Lupus eritematoso sclerodermia • IL – 12 prodotta dai macrofagi. Importante per l’induzione della risposta TH1. E’ un potente induttore della secrezione di IFN – g da parte dei linfociti. • IFN – g potente attivatore dei macrofagi. IFN – g MACROFAGO LINFOCITA TH1 IL - 12 • IL – 2 stimolazione proliferativa autocrina e paracrina di linfociti T. • TNF – a su cellule endoteliali: – Aumenta la produzione di prostacicline vasodilatazione – Induce le molecole di adesione per linfociti e monociti – Induce la produzione di fattori chemiotattici EVOLUZIONE DEL GRANULOMA • Guarigione tramite fibrosi. Eventuale calcificazione della zona necrotica. • Confluenza di più granulomi con formazione di estese lesioni. • Fluidificazione del materiale necrotico ascesso freddo fuoriuscita del materiale caverne propagazione della malattia (TISI) Mycobacterium tuberculosis UN CLASSICO ESEMPIO DI GRANULOMA: GRANULOMA TUBERCOLARE O TUBERCOLO IL Manifestazioni sistemiche della flogosi • Febbre • Leucocitosi • Proteine di fase acuta • VES Manifestazioni sistemiche della flogosi Febbre Materiale necrotico Prodotti batterici (LPS) Altri mediatori Rilascio in circolo di Citochine dal focolaio infiammatorio. IL-1 = Pirogeno Endogeno FANS Ipotalamo centro della termoregolazione PGE2 nel SNC FEBBRE COLORAZIONE CON MAY-GRUNWALDGIEMSA DIFFERENZIAZIONE DEI TIPI CELLULARI NEUTROFILI LINFOCITI COLORAZIONE CON MAY-GRUNWALDGIEMSA DIFFERENZIAZIONE DEI TIPI CELLULARI PIASTRINE MONOCITI LEUCOCITOSI NEUTROFILA (GRANULOCITOSI) (n° > 7500/l) Meccanismi: •maggior produzione (m. osseo) •maggior mobilizzazione (pool marginato) •diminuita fuoriuscita dai vasi •maggior sopravvivenza LINFOCITOSI (linfociti nel circolo periferico) in: •RISPOSTA IMMUNE ACUTA •RISPOSTA IMMUNE CRONICA •PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA Effetti sistemici della infiammazione acuta risposta di fase acuta • Febbre (temperatura > 37.8oC or >100 F) • Leucocitosi • Neutrofilia e shift a sinistra dei neutrofili suggeriscono infezione batterica • Linfocitosi suggerisce infezione virale • Eosinofilia suggerisce allergia o parassitosi • Produzione di proteine di fase acuta nel fegato • fibrinogeno, proteina C-reattiva, SAA causano aumento della VES Granulocitosi con “left shift” della popolazione dei neutrofili sono buoni indicatori di severa infezione batterica Il rilascio di leucociti è provocato da un effetto diretto di IL-1 e IL-6 sul compartimento di riserva midollare L’esagerazione di questo fenomeno può risultare in una “Reazione leucemoide” con rilascio di precursori molto immaturi e conta cellulare >25-30 x 106/l FASE ACUTA: vasta e complessa serie di risposte fisiologiche aspecifiche, che iniziano immediatamente dopo che l’organismo è stato colpito da un trauma, un’infezione o qualunque causa che produca danno. Anche se la risposta inizia ed è più evidente a livello locale, la risposta acuta deve essere considerata un processo dinamico che altera l’omeostasi e coinvolge quasi tutti gli organi, mediante meccanismi di automantenimento e di amplificazione la risposta infiammatoria si può accentuare, producendo uno stato patologico generalizzato. I mediatori, prodotti da cellule, agiscono su specifici recettori posti su cellule distanti dal luogo di secrezione reazione sistemica caratterizzata da: febbre • anoressia e cachessia • leucocitosi • • • • • aumento della velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES) attivazione della cascata del complemento e della coagulazione proliferazione dei linfociti aumento dell’increzione di ormoni (ACTH e glicocorticoidi) • cospicua variazione della concentrazione di alcune proteine plasmatiche RISPOSTA ACUTA SISTEMICA EFFETTI ORGANI E TESSUTI COINVOLTI IPOTALAMO febbre, fattori liberanti ormoni ipofisari IPOFISI liberazione di tropine (ACTH, GH, ADH) ALTRE GHIANDOLE ENDOCRINE insulina, glucagone, T3, T4, aldosterone,catecolamine MIDOLLO OSSEO SISTEMA IMMUNITARIO leucocitosi proliferazione linfocitaria SANGUE aumento delle immunoglobuline e della VES FEGATO proteine della fase acuta Alle proteine plasmatiche che aumentano la loro concentrazione all’instaurarsi del processo infiammatorio viene dato il nome di PROTEINE DELLA FASE ACUTA Il fegato umano in condizioni fisiologiche sintetizza oltre 20 gr di proteine al giorno, riversate nel plasma e utilizzate come fattori di crescita, proteine di trasporto, proteine che intervengono nei processi di difesa dell’organismo. Durante l’infiammazione acuta si verifica un cambiamento del profilo biosintetico del fegato, che risponde con un’aumentata sintesi delle proteine della fase acuta e contemporaneamente riduce la sintesi e la concentrazione nel plasma di altre proteine, dette perciò PROTEINE “NEGATIVE” DELLA FASE ACUTA Molte proteine della fase acuta provvedono a funzioni essenziali dell’organismo. Durante infiammazione • proteggere, infiammatori neutralizzando direttamente gli agenti • ridurre l’estensione del danno • promuovere la riparazione e la rigenerazione dei tessuti • ristabilire l’omeostasi concentrazioni plasmatiche dei complemento e loro attivazione fattori del fattori della coagulazione inibitori delle proteasi (a1-antitripsina, a1antichimotripsina) proteine leganti i metalli In genere la risposta della fase acuta dura solo pochi giorni, ma se la causa e l’infiammazione persistono, si ha il mantenimento e la progressione del danno tissutale Opsonine e fattori chemiotattici per neutrofili e macrofagi distruzione microrganismi patogeni: riparazione del danno e guarigione Previene o blocca l’emorragia , intrappola i microrganismi nel focolaio infiammatorio, inizia a promuovere la guarigione delle ferite Neutralizzano l’attività delle proteasi liberate dai neutrofili e macrofagi, limitando la fase demolitiva dell’infiammazione Prevengono perdita di ferro, che viene trasportato al fegato e non è più disponibile per la crescita dei batteri Malattie cardiovascolari e deposito di proteine (amiloide) PRINCIPALI PROTEINE DELLA FASE ACUTA (+) nell’uomo • proteina C reattiva (PCR) • proteina siero amiloide A (SAA) PRINCIPALI PROTEINE DELLA FASE ACUTA (—) nell’uomo • fibrinogeno (Fib) • albumina • aptoglobina (Ap) • prealbumina (Prealb) •a1-Glicoproteina Acida (a1-GPA) • transferrina (Tf) • a1-antitripsina (a1-AT) • proteina legante il retinolo (RBP) • a1-antichimotripsina (a1 Achy) • proteina legante i • ceruloplasmina (Cp) • apolipoproteina A1 (Apo A1) Vengono considerate proteine della fase acuta quelle il cui innalzamento della concentrazione plasmatica 25%. (Alb) corticosteroidi (CBP) LE PROTEINE “MAGGIORI” DELLA FASE ACUTA La Proteina C Reattiva (PCR) Il componente sierico P dell’amiloide (SAP) La proteina Sierica dell’amiloide A (SAA) La presenza di proteine di fase acuta causa l’aumento della Velocità di Eritro-Sedimentazione VES = velocità con cui gli eritrociti sedimentano in sangue non coagulato in un’ora Normalmente gli eritrociti galleggiano e sedimentano lentamente Gli eritrociti sono caricati negativamente e si respingono l’un l’altro (non c’è aggregazione) In presenza di proteine di fase acuta (fibrinogeno) gli eritrociti si aggregano a causa della perdita della loro carica negativa e sedimentano più velocemente La VES è un test molto comune per evidenziare processi occulti e monitorare condizioni infiammatorie Da un punto di vista fisico i globuli rossi vengono spinti a sedimentare dalla forza di gravità, proporzionale alla massa e al volume cellulare, contrastata dalla forza di galleggiamento; la massa perciò aumenta quando le cellule si aggregano. L'aggregazione è di norma ostacolata dalla carica negativa della superficie, che fa sì che gli eritrociti si respingano tra loro: è possibile però che tale negatività si neutralizzi quando sono presenti nel plasma proteine a carica positiva che favoriscono perciò l'impilamento delle emazie. Si spiega in tal modo l'aumento della VES nelle situazioni fisiologiche o patologiche che implicano un aumento di fibrinogeno e globuline plasmatiche 1-3mm in 1 ora per l’uomo 4-7mm per la donna I bambini tendono ad avere valori più alti del normale, anche superiori a 20.
