i conclusioni scientifiche e motivi del rinnovo della sospensione

ALLEGATO
CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DEL RINNOVO DELLA
SOSPENSIONE
I
CONCLUSIONI SCIENTIFICHE
RIASSUNTO GENERALE DELLA NUOVA VALUTAZIONE SCIENTIFICA
DEL TASMAR
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio ha stimato che i pazienti
trattati con Tasmar fino a febbraio 1999 sono stati circa 90.000 - 100.000. Tuttavia sono
state rilevate delle differenze di ridotta entità tra questi dati e quelli presentati nella prima
relazione della società sui casi epatobiliari, in data 6 novembre 1998, in cui il numero
stimato di pazienti esposti al trattamento era di 107.000 unità. Il relatore, tenendo conto
dei pazienti trattati prima dell'autorizzazione all'interno della Comunità europea e di
quelli trattati nel periodo successivo alla sospensione della stessa fino a maggio 1999,
stimava un numero totale non superiore a 120.000.
Casi negativi con esito letale: i casi associati ad un esito letale sono stati in totale 51.
Dall'esame dei resoconti sulla morte dei pazienti si configura una situazione prevedibile
per questa fascia della popolazione cagionevole e anziana (età media compresa tra i 60 e
i 69 anni). Il numero maggiore di casi di morte risulta riconducibile a patologie
cerebrovascolari e cardiache e a complicazioni insorte in seguito a cadute ed infortuni. Di
seguito vengono discusse le morti dovute ad epatite ed a sindrome maligna da
neurolettici.
Epatite: da quando la commercializzazione del Tasmar è stata in un primo tempo
autorizzata, sono stati segnalati, tramite appositi programmi di segnalazione spontanea,
108 casi in tutto di disfunzione epatica, di cui 14 considerati gravi e 3 casi di morte del
paziente. Dal momento della sospensione dell'autorizzazione all'immissione in
commercio nei paesi della Comunità europea, avvenuta nel dicembre 1998, non sono
stati segnalati a livello internazionale casi di effetti collaterali a carico del fegato con
esiti letali. Tuttavia i dati erano di difficile interpretazione, dal momento che, nei dati
presentati dal titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio, non era possibile
identificare il numeratore (numero di casi) ed il denominatore (popolazione esposta)
relativi al monitoraggio effettuato in varie parti del mondo e negli studi di sorveglianza
dopo la sospensione nei paesi della Comunità europea. Inoltre non erano disponibili
informazioni sull'effettivo monitoraggio epatico eseguito in tali casi.
È stata presentata la prima analisi provvisoria del programma di sorveglianza sulla
sicurezza del Tasmar (TPSSP), condotto in Svizzera, relativa al periodo che va dal 6
dicembre 1998 al 31 marzo 1999. Sono stati presi complessivamente in esame 417
pazienti, nel 7,1% dei quali è stato registrato, ad un certo punto del periodo di
osservazione, un aumento delle transaminasi epatiche [>1,25 x limite superiore di
normalità (ULN)]. Nel programma di monitoraggio epatico su volontari condotto negli
USA, nel 2,7% dei 1.100 pazienti ammessi si è registrato un valore di ALT/AST > 1x
ULN.
Complessivamente, dalla data del rilascio internazionale del prodotto nel febbraio 1997,
l'incidenza dell'epatite asintomatica, emersa da studi clinici condotti su 1769 pazienti
II
dopo la concessione dell'autorizzazione, è stimata intorno al 2%. Dai dati corrispondenti
tratti da tutte le segnalazioni spontanee, la stima dell'incidenza è pari allo 0,5%. Vi sono
apparentemente 18 casi di epatite sintomatica sul totale dei pazienti in terapia,
corrispondenti a un'incidenza di circa 15 casi ogni 100.000 pazienti trattati.
Sindrome maligna da neurolettici/rabdomiolisi: l'incidenza di tale sindrome maligna da
neurolettici e della rabdomiolisi è stata stimata ad un valore pari a circa 6 casi ogni
100.000 pazienti trattati, tre dei quali deceduti in seguito a sindrome maligna da
neurolettici – rabdomiolisi. Tuttavia, come per il caso dell'epatite, sono stati sollevati
dubbi sull'accuratezza di tale stima. Inoltre risulta difficile stabilire un rapporto di
causalità tra il trattamento con tolcapone e l'insorgenza della sindrome maligna da
neurolettici. I pazienti affetti dal morbo di Parkinson possono sviluppare di rado uno
stato analogo a quello dovuto a sindrome maligna da neurolettici in seguito ad
aggiustamento della terapia a base di L-dopa. Probabilmente questa patologia può
verificarsi anche in assenza di tale aggiustamento ed è nota come crisi extrapiramidale o
ipertermica del morbo di Parkinson. Inoltre, nei pazienti soggetti a cadute può svilupparsi
una rabdomiolisi traumatica che, se associata alla rigidità di fondo che accompagna il
morbo di Parkinson, può definire un quadro clinico associabile erroneamente a sindrome
maligna da neurolettici.
Il CPMP ha avuto difficoltà a stabilire se l'incidenza della sindrome maligna da
neurolettici e della rabdomiolisi nei pazienti trattati con tolcapone sia superiore a quella
prevista, poiché la letteratura pubblicata sugli stati simili a sindrome maligna da
neurolettici nel morbo di Parkinson è largamente aneddottica.
Nuovi dati sull'efficacia: Sono stati presentati i risultati emersi da 12 studi clinici
condotti dopo la concessione dell'autorizzazione (fase IIIb) dal titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio. In due degli studi sono stati esaminati
gli effetti del tolcapone su pazienti affetti da morbo di Parkinson senza fluttuazioni della
sintomatologia, mentre le altre 10 prove hanno preso in esame pazienti affetti da morbo
di Parkinson con fluttuazioni della sintomatologia. Sebbene le prove siano state condotte
secondo standard ragionevoli, la maggior parte di essi erano di tipo aperto. Il CPMP ha
considerato che i risultati sull'efficacia emersi da tali studi avvalorano quelli emersi dai
precedenti studi clinici e non modificano il profilo dell'efficacia tracciato dal dossier
originario.
MOTIVI DEL RINNOVO DELLA SOSPENSIONE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Dalla data della sospensione dell'autorizzazione all'immissione in commercio, nelle
banche dati degli effetti collaterali negativi associati al farmaco del titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio sono stati inseriti 6 mesi di nuovi dati
relativi alla sicurezza. I nuovi dati emergono da un ridotto numero di pazienti in terapia
sottoposti ad un accurato monitoraggio, circa un decimo di quello disponibile alla fine
del 1998, allorchè venne sospesa l'autorizzazione all'immissione in commercio. Al
Tasmar è associata una maggiore incidenza di patologie epatiche. Durante le prove
cliniche, gli esami epatici hanno rivelato risultati anomali nel 2% dei pazienti trattati con
il Tasmar. Tali risultati sono stati confermati dall'esperienza relativa al periodo
III
successivo all'immissione in commercio, in cui sono stati riscontrati innalzamenti dei
livelli degli enzimi epatici.
Come già precedentemente affermato, i nuovi dati sull'efficacia presentati dal titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio non migliorano né allargano il profilo di
efficacia.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio, durante un chiarimento orale
prima del CPMP del 20 ottobre 1999, ha fornito aggiornamenti sull'andamento del
programma di monitoraggio epatico su volontari da lui patrocinato negli USA e del
programma di sorveglianza in Svizzera. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in
commercio ha proposto modifiche all'SPC per limitare le indicazioni e agevolare un
impiego più sicuro del prodotto.
Il CPMP, avendo preso visione dei dati presentati dal titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio, ha stabilito che attualmente non sussistono nuove prove
sufficienti per pronunciarsi in favore del ripristino o della revoca dell'autorizzazione
all'immissione in commercio. Il CPMP, pertanto, si è espresso per un rinnovo della
sospensione dell'autorizzazione all'immissione in commercio per un ulteriore anno.
Il CPMP ha espresso dubbi sulla possibilità che alla fine dell'ulteriore anno di
sospensione siano disponibili dati sufficienti ad una valutazione. In tale contesto, il
CPMP è stato concorde circa la possibilità di considerare la decisione di abolire la
sospensione dell'autorizzazione all'immissione in commercio del Tasmar per una gamma
ristretta di indicazioni in pazienti affetti da morbo di Parkinson idiopatico reattivo alla
levodopa, associato a manifestazioni discinetiche che non possono essere tenute sotto
controllo in modo soddisfacente con qualsiasi altro farmaco disponibile, qualora si
verifichi quanto segue:
1. si sia in grado di fornire prove sui vantaggi terapeutici in pazienti trattati con il
tolcapone dopo aver abbandonato una terapia con altri inibitori di COMT.
2. si sia in grado di giungere ad una migliore consapevolezza e comprensione dei
problemi di sicurezza, epatite e sindrome maligna da neurolettici, per quanto riguarda
la loro incidenza, il loro meccanismo ed i mezzi per prevenirne l'insorgenza.
3. il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio analizzi e delinei la
possibilità di istituire un sistema di coinvolgimento del paziente (consenso informato)
nei paesi membri della Comunità europea.
IV