AMINOGLICOSIDI E OTOTOSSICITA’ Vertigini, tinnito, acufeni e diminuzione dell’udito sono sintomi correlabili ad un trattamento antibiotico a base di amino glicosidi: infatti, uno degli effetti avversi più gravi di cui si deve tenere conto al momento della prescrizione di tali farmaci è l’ototossicità indotta da un accumulo del farmaco nelle cellule dell’orecchio interno, favorito da trattamenti prolungati e ad alte dosi, che determina effetti tanto gravi da rappresentare il limite di impiego di questa classe antibiotica comunemente utilizzata per merito della potente e rapida azione battericida. Inoltre, la contemporanea somministrazione di altri farmaci ototossici, quali i diuretici drastici, o la presenza di condizioni patologiche (es. insufficienza renale), in grado di favorire o potenziare tale effetto, impone un attento monitoraggio sia durante sia nelle settimane successive alla terapia al fine di minimizzare il rischio di danni permanenti. Le strutture dell’orecchio interno comprendono coclea e vestibolo, cellule sensoriali ciliate, endolinfa e piccole ossa. Nell’organo di Corti della coclea, le cellule sensoriali ciliate esterne sono responsabili della conduzione delle onde sonore che vengono captate dall’ambiente esterno e convertite in segnali elettrici che devono essere inviati al cervello attraverso l’VIII paio di nervi cranici. Ciascuna delle strutture dell’apparato uditivo può essere colpita da danno cellulare indotto da aminosidi; alcuni sintomi si manifestano in maniera precoce e sono parzialmente reversibili alla sospensione del trattamento per meccanismi di compensazione centrale, questi sono danni vestibolari che si presentano con vertigini, nausea, atassia. I sintomi a manifestazione tardiva sono irreversibili e coinvolgono la coclea le cui cellule danneggiate non sono in grado di rigenerarsi ed i cui sintomi consistono in ipoacusia, tinnito e acufeni (1). Gli aminosidi penetrano nelle cellule della coclea attraverso due modalità: una richiede trasporto attivo ossigeno dipendente e coinvolge i canali mecanotrasducer (MET), l’altra consiste in endocitosi mediata da recettore. All’interno della cellula gli aminosidi legano il ferro, metallo di transizione con il quale formano complessi in grado di generare specie reattive dell’ossigeno mediante reazioni di ossidoriduzione. Queste specie molecolari sono altamente reattive nei confronti dei lipidi della membrana cellulare e sono capaci di arrivare al nucleo della cellula per indurre l’attivazione di geni responsabili dei processi di morte cellulare, da qui i danni cellulari irreversibili (2). Alcuni studi rivelano i meccanismi molecolari alla base del danno indotto e le strutture interne all’orecchio particolarmente colpite o suscettibili; con tali conoscenze è possibile mettere in atto delle strategie preventive mirate a limitare gli effetti avversi; ad esempio, l’ipocalcemia che incrementa la probabilità di apertura dei canali met, e favorisce l’ingresso di amino glicosidi nelle cellule dell’orecchio, può essere contrastata con l’utilizzo di sostanze che blocchino tali canali come il curaro, il chinino o l’amiloride così da ridurre l’uptake di farmaco e limitarne il conseguente accumulo nell’endolinfa che comporterebbe ototossicità. La deferoxamina, sostanza capace di chelare il ferro in maniera più selettiva degli amino glicosidi, quando somministrata in concomitanza della terapia antibiotica è in grado di competere con gli antibiotici per il legame al metallo determinando una riduzione dell’effetto ototossico per inibizione della formazione dei complessi capaci di generare radicali liberi dell’ossigeno, tutto senza interferire con l’azione farmacologica dell’antibiotico. Nei normali processi metabolici l’organismo umano dispone del glutatione, una sostanza endogena con potere detossificante per un grande numero di composti che tende ad eliminare sia attraverso vie non enzimatiche sia tramite coniugazioni enzimatiche catalizzate dalla glutatione s trasferasi. In situazioni di forte stress ossidativo e tramite l’interferenza degli amino glicosidi sull’espressione dei geni responsabili dei sistemi antiossidanti, il potere del glutatione risulta ridotto inoltre, esiste un polimorfismo genetico che coinvolge questo enzima e che potrebbe comportare una maggiore suscettibilità individuale all’ototossicità da amino glicosidi (3). Un aiuto per la protezione dai danni all’orecchio è apportata dalle sostanze antiossidanti quali le vitamine E e C, in grado di contrastare gli effetti dei radicali liberi dell’ossigeno. Di recente, l’attenzione si è concentrata sul potere antiossidante della melatonina, N- acetil-5-metoxitriptamina, sostanza endogena prodotta dalla ghiandola pineale responsabile della regolazione dei cicli circadiani sonno/veglia e presente in diverse cellule dell’organismo, comprese quelle della coclea, con una importante azione antiossidante, propria e dei suoi metaboliti, che reprime il danno da stress ossidativo anche a livello mitocondriale. Si è verificato che il tinnito e gli acufeni possono essere ridotti con la somministrazione di melatonina alla dose di 3 mg al giorno per 30 giorni, il che rappresenta una alternativa alla sulpride, sulodexide e alla dopamina. Tale effetto della melatonina potrebbe essere dovuto al miglioramento del flusso sanguigno nel circolo labirintico e alla riduzione del tono muscolare, poiché l’acufene deriva dalla contrazione tonica del muscolo tensore del timpano. Pertanto, si dovrebbe considerare l’impiego della melatonina con questa indicazione soprattutto per il profilo di sicurezza e tollerabilità che dimostra lasciando inalterata l’azione dell’antibiotico (4). BIBLIOGRAFIA 1. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2010 Oct;18(5):454-8. Cellular mechanisms of aminoglycoside ototoxicity. Warchol ME. 2. PLoS One. 2011;6(7):e22347. Epub 2011 Jul 26. Functional hair cell mechanotransducer channels are required for aminoglycoside ototoxicity. Alharazneh A, Luk L, Huth M, Monfared A, Steyger PS, Cheng AG, Ricci AJ. 3. Braz J Otorhinolaryngol. 2010 Jun;76(3):306-9. Influence of glutathione s-transferase on the ototoxicity caused by aminoglycosides. Palodetto B, Postal M, Grignoli CR, Sartorato EL, Oliveira CA. 4. J Physiol Pharmacol. 2011 Apr;62(2):151-7. Drug-mediated ototoxicity and tinnitus: alleviation with melatonin. Reiter RJ, Tan DX, Korkmaz A, Fuentes-Broto L.