S. DI BRUGADA E S. DEL QT LUNGO

La sindrome del QT lungo e La Sindrome di Brugada
La sindrome di Brugada (SBr) e la sindrome del QT lungo (SQTL) si presentano come disturbi congeniti
o acquisiti con pattern elettrocardiografici diagnostici (sopraslivellamento del tratto ST e allungamento
dell’intervallo QT, rispettivamente) e con un elevato rischio di aritmie maligne. La clinica delle due
forme di ciascuna di queste patologie (congenita o acquisita) si presenta in maniera differente. Un
documento di consenso del 2013 di Heart Rhythm Society, European Heart Rhythm Association e Asia
Pacific Heart Rhythm Society ha sancito che va posta diagnosi di SQTL congenita (SQTLc) “in
presenza di un intervallo QT [corretto] >500 ms e in assenza di una causa secondaria di prolungamento
del QT”. Per contro, va posta diagnosi di SBr “nei pazienti con sopraslivellamento del tratto ST con una
morfologia di tipo 1, sia spontanea che indotta da un test provocativo con un farmaco antiaritmico di
Classe I” (2). Entrambe possono causare tachiaritmie ventricolari polimorfe.
nel 1991, dopo anni di ricerche meticolose in 3 famiglie di grandi dimensioni con SQTL residenti nello
Utah, Keating et al. (24) hanno pubblicato un lavoro in cui ipotizzavano una correlazione fra la SQTL e
una regione del cromosoma 11, fino ad arrivare poi all’individuazione del gene Harvey-ras 1. In realtà,
si trattava del gene sbagliato (25), in quanto emerse poi che il gene Harvey-ras 1 era semplicemente
vicino al gene colpevole, KCNQ1, che determina la variante LQT1 il quale codifica la componente
principale del canale per il potassio IKs. Ciononostante, questo formidabile lavoro spostò l’attenzione
degli scienziati verso i geni che codificano per i canali ionici di membrana dei cardiomiociti. Quattro anni
dopo, due lavori, pubblicati a poche pagine di distanza fra loro sul medesimo numero di Cell,
documentarono che mutazioni di HERG (26) che determina la variante LQT2, e SCN5A che
determina la variante più rara LQT3 (27) (che codificano per un canale del potassio e del sodio,
rispettivamente) costituivano le cause di una seconda e una terza forma di SQTLc. Ciò chiarì
definitivamente che i pazienti con SQTL presentano un prolungamento aritmogeno del loro potenziale
d’azione (e quindi del loro intervallo QT) a causa di correnti ripolarizzanti alterate, dovute a mutazioni
dei geni che codificano per specifici canali del sodio localizzati sulla membrana dei miocardiociti.
Le manifestazioni cliniche della Sindrome del QT lungo sono appunto legate alla comparsa di
episodi di tachicardia ventricolare detta a “Torsione di Punta”. La durata degli episodi determina i
sintomi che variano dalle sincopi (cioè perdite di coscienza transitorie) all’arresto cardiaco alla
morte improvvisa quando le Torsioni di Punta degenerano in fibrillazione ventricolare. I fattori
scatenanti principali sono lo stress emotivo o fisico (particolarmente pericoloso è il nuoto),Vi è una
stretta correlazione tra i fattori che scatenano le aritmie ed il tipo di mutazione di cui il paziente è
portatore. L’analisi genetica è diventata essenziale per ’identificazione del gene che provoca la
malattia permette di individuare condizioni di vita più o meno pericolose, di effettuare un
trattamento gene-specifico. Nella sindrome del QT lungo non tutti i β-bloccanti hanno pari efficacia
ed e’ importante somministrare soltanto il propranololo ed il nadololo. Nel momento storico in cui
è diventato clinicamente disponibile l’ICD, la comunità medica sapeva che la stragrande
maggiorana dei pazienti con la SQTLc stava bene in terapia con i beta-bloccanti. Accadde così
che l’impianto dell’ICD ebbe indicazione solo per i pazienti con SQTL e aritmie recidivanti in corso
di beta-bloccanti.
S. DI BRUGADA Nel 1992, Pedro e Josep Brugada (48) hanno descritto “una sindrome clinica ed
elettrocardiografica ben distinta, caratterizzata da blocco di branca destro, sopraslivellamento del tratto
ST persistente e morte cardiaca improvvisa” (Figura 1). Pattern elettrocardiografici simili erano stati
riportato decenni prima, ma erano stati considerati benigni. Nel 1989, Martini et al. (50) avevano
descritto ECG con caratteristiche simili a quelle del pattern Brugada in pazienti con “FV idiopatica” e
avevano concluso che si trattava di pazienti verosimilmente affetti da una qualche forma di
cardiomiopatia del ventricolo destro.
FIGURA 1
Nel 1998, Chen et al. (52) hanno identificato 3 mutazioni del gene SCN5A, che codifica la subunità
alfa del canale per il sodio cardiaco, identificando le mutazioni del canale per il sodio come eziologia
della malattia.
Miyazaki et al. (56) furono molto acuti nel notare che un paziente con SBr presentava un incremento
del sopraslivellamento del tratto ST quando assumeva la disopiramide (un antagonista del canale per il
sodio) per la fibrillazione atriale. Dopo aver parlato della sua osservazione con Antzelevitch (T.
Miyazaki, comunicazione personale, maggio 2015), Miyazaki testò 3 pazienti con SBr e
sopraslivellamento ST intermittente con la disopiramide e la procainamide (altro antagonista del canale
per il sodio). Per anni sono stati pubblicati lavori in cui si documentavano episodi di morte improvvisa in
soggetti che facevano uso di cocaina, ma non era chiaro il meccanismo alla base di tali decessi (59,60)
vista la miriade di effetti di questa sostanza, fra cui effetti vasoattivi, oltre che effetto di antagonismo del
canale per il sodio.
Il test al “test alla Flecainide o all’Ajmalina”, in presenza della malattia fanno emergere il profilo
elettrocardiografico diagnostico. Determinante per questa sindrome è una diagnosi tempestiva. La
terapia dipende dal livello di rischio del paziente. Può variare da un semplice follow up clinico
semestrale nei casi con un livello di rischio ritenuto lieve, all’impianto di defibrillatori impiantabili
in pazienti che sono ritenuti avere un rischio aritmico più elevato o che hanno già avuto
manifestazioni aritmiche della malattia. La Sindrome di Brugada non ha una progressione clinica
definita, quindi un paziente può anche mantenersi nella fascia di basso rischio aritmico per tutta la
vita. Al momento attuale, tuttavia, l’ICD costituisce “l’unica terapia accettabile” per la SBr (58). Con il passare
degli anni, si sono accumulati dati che hanno documentato che i tassi di morte improvvisa nei pazienti con SBr
sono in realtà di gran lunga inferiori rispetto a quelli inizialmente rilevati nel sottogruppo dei pazienti asintomatici
al momento della diagnosi considerati originariamente (71), e l’approccio terapeutico definito negli anni per la
SBr è stato messo in discussione. Ciononostante, tali pazienti vengono, ora come allora, indirizzati all’esecuzione
del SEF, e quindi a un successivo probabile impianto di ICD (72).
Farmaci controindicati nella S. di Brugada
Antiaritmici
Ajmalina, Disopiramide e Procainamide Flecainide (ALMARYTM), Propafenone
(RYTMONORM)
Antidepressivi Venalafaxina (EFEXOR), Litio (CARBOLITHIUM) Fluoxetina (PROZAC,
FLUOXEREN, DIESAN, CLORIFOX, CLEXICOR, FLUOXIN, XEREDIEN, ZAFLUOX, AZUR,
DEPREXEN, FLOTINA) Amitriptilina (LOROXYL, ADEPRIL, TRIPTIZOL, DIAPATOL,
LIMBITRYL, SEDANS), Nortriptilina (NORITREN, DOMINANS); Desipramina (NORTIMIL),
Clomipramina (ANAFRANIL), Imipramina (TOFRANIL) Maprotilina (LUDIOMIL) Perfenaziona
(TRILAFON, MUTABON), Ciamemazina Antistaminici (TRAVELGUM, XAMAMINA,
VALOTAN, LOMARIN, MOTOZINA) Analgesici (controindicazione relativa) Oppiodi:
Propoxifene-Propofol (DIPRIVAN) Alcool, Cocaina Attività sportiva agonistica e ad elevato
impatto cardiovascolare Ipo- e Iperkaliemia, ipercalcemia.
Farmaci controindicati nella S. da QT LUNGO Aloperidolo Amantadina Albuterolo
Amiodarone* Azitromicina Chinidina*
Arsenico triossido Cloralio idrato Cocaina
Chinidina* Dolasetron Dobutamina
Clorpromazina Felbamato Dopamina
Claritromicina Flecainide Droperidolo
Disopiramide* Foscarnet Efedrina
Domperidone Granisetron Epinefrina
Droperidolo Indapamide Fenilefrina
Eritromicina* Isradipina Fenilpropanolamina
Ibutilide* Levofloxacina Midodrina
Metadone* Litio Pseudoefedrina
Pentamidina* Moexipril + idroclorotiazide Ritodrina
Pimozide* Moxifloxacina Sibutramina
Procainamide Nicarpidina Terbutalina
Sotalolo* Ocreotide
Tioridazina Ondansetron
Quetiapina
Risperidone
Salmeterolo
Tacrolimus
Tamoxifene
Telitromicina
Tizanidina
Venlafaxina Voriconazolo
Controindicata Attività sportiva agonistica e ad elevato impatto cardiovascolare
Bibliografia di riferimento
1. Lane RW. Give Me Liberty. Caldwell, IA: Caxton Printers, 1954:48.
2. Priori SG, Wilde AA, Horie M, et al. HRS/EHRA/ APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of
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dott. Leonardo Di Ascenzo, MD, PhD 2015 Ofer Havakuk, Sami Viskin
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