introduzione

SARCOMA DI EWING
INTRODUZIONE
Il sarcoma di Ewing è un tumore raro che origina nell’osso da cellule indifferenziate della cresta
neurale, ma può svilupparsi anche nei tessuti molli. Compare preferenzialmente in pazienti in età
pediatrica e in giovani adulti, ha un’incidenza massima intorno alla pubertà, prevale nel sesso
maschile e presenta una elevata sensibilità ai trattamenti integrati chemioterapico e radioterapico e
chirurgico per cui è indispensabile un approccio multidisciplinare qualificato.
SINTOMATOLOGIA
Dolore osseo e tumefazione, limitazione funzionale eventualmente associati a rialzo febbrile
possono essere suggestivi di sarcoma di Ewing e richiedere un approfondimento diagnostico.
DIAGNOSI
La valutazione iniziale di un paziente con un sospetto Sarcoma di Ewing include un’accurata
anamnesi ed un attento esame obiettivo.
Non vi sono indagini ematochimiche specifiche per la diagnosi e nel caso di sospetto clinico la
prima indagine da eseguire è una radiografia della sede dei sintomi. Il successivo accertamento
radiografico è rappresentato dalla Risonanza Magetica (RM) che deve essere eseguita in centri
esperti ed esplora l’intero segmento osseo insieme alle adiacenti articolazioni.
L’uso della tomografia computerizzata (TC) non è sostitutivo della RM, ma può fornire
informazioni aggiuntive in casi particolari.
La stadi azione sistemica prevede l’esecuzione di TC torace spirale, la scintigrafia scheletrica, la
biopsia osteomidollare e l’aspirato midollare. Esami come la PET e la RM di tutto il corpo sono,
oggi, oggetto di studio.
BIOPSIA
La stadi azione locale del tumore deve precedere l’esecuzione della biopsia. La biopsia deve
confermare il sospetto diagnostico e obbligatoriamente precedere qualsiasi trattamento. Il tragitto
bioptico dovrà essere asportato in sede di chirurgia definitiva.
La biopsia deve essere eseguita presso un centro di riferimento da un chirurgo o da un radiologo
esperto e deve sempre tenere conto della procedura chirurgica definitiva. Il tipo di biopsia, se con
ago TC o eco guidata, o biopsia incisionale, verrà deciso in relazione alla sede e alle caratteristiche
della lesione. La diagnosi istologica richiede una competenza specifica da parte del patologo.
Tutti i sarcomi di Ewing sono tumori ad alto grado.
La biopsia deve fornire materiale sufficiente per l’esecuzione delle tradizionali colorazioni
istologiche, per le indagini di immunoistochimica e per indagini di biologia molecolare.
E’ inoltre raccomandabile che materiale sia congelato e conservato in specifiche banche dei tessuti
per studi futuri.
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STADIAZIONE
Innanzitutto, è opportuno tenere presente questa terminologia:
Tumore localizzato: la neoplasia è limitata all’osso interessato ed ai tessuti vicini, e non si è
diffuso in altre parti del corpo. La sopravvivenza di questi pazienti è di circa il 70%.
Tumore metastatico: in circa il 20% dei bambini che sviluppano sarcoma di Ewing, la diagnosi è
effettuata ad uno stadio avanzato di malattia, cioè quando il tumore si è diffuso ad altre parti del
corpo. Le cellule che si propagano dal tumore primitivo nel resto dell’organismo si chiamano
metastasi. Le sedi più interessate da metastasi da sarcoma di Ewing sono i polmoni o altre ossa. La
sopravvivenza per i pazienti con malattia metastatica alla diagnosi è circa il 30%.
Tumore recidivante: il tumore ritorna dopo la fine del trattamento. Può recidivare nella stessa sede
da cui ha preso origine o in un’altra parte del corpo. I polmoni e le ossa sono le sedi più frequenti di
recidiva di malattia.
Lo scopo della stadiazione è quello d'ipotizzare una prognosi per il paziente e dare una guida al
trattamento. Essa si basa sulla sede e l'estensione della neoplasia.
TRATTAMENTO
La rarità di queste neoplasie e la complessità della terapia rendono indispensabile il trattamento
presso centri altamente specializzati, con competenze multispecialistiche. E’ prevista, dunque, la
cooperazione tra specialisti oncologi dell’adulto e pediatrici, chirurghi ortopedici, esperti in
oncologia ossea, chirurghi generali e toracici, anatomo-patologi esperti in sarcomi, radioterapisti,
esperti in riabilitazione, psicologi, personale infermieristico dedicato ed altri specialisti in grado di
garantire trattamento e riabilitazione ottimali, al fine di migliorare la sopravvivenza e la qualità di
vita dei pazienti.
Le neoplasie maligne sono suddivise, in base ai criteri istologici, in lesioni a basso e ad alto grado di
malignità. , è raccomandato
La combinazione di terapia sistemica (chemioterapia) e locale (chirurgia e/o radioterapia) è lo
standard di trattamento del sarcoma di Ewing
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CHIRURGIA
La chirurgia rappresenta, ovunque possibile, la prima scelta nel trattamento locale del sarcoma di
Ewing. (III,A) Scopo della chirurgia è quello di rimuovere, dopo la prima fase di chemioterapia, il
tumore con margini ampi e preservare al contempo il migliore recupero funzionale.
La determinazione dei margini chirurgici deve essere frutto della stretta collaborazione fra chirurgo
e patologo.
Vi è una stretta relazione fra qualità dei margini chirurgici e rischio di recidiva locale.
Un intervento intralesionale deve sempre essere evitato anche in caso di lesioni del rachide con
iniziale compromissione nervosa.
Nei casi chirurgici, la percentuale di pazienti candidata ad interventi conservativi è attualmente
superiore al 90%
Il giudizio di non resecabilità deve essere confermato da un chirurgo dotato di una specifica
esperienza nel trattamento di sarcomi ossei.
Le aree con margini a rischio evidenziatesi in corso di procedura chirurgica devono essere
sottoposte a trattamento radioterapico postooperatorio.
Le tecniche ricostruttive dovranno tenere in considerazione la possibile necessità di un trattamento
radioterapico postoperatorio.
In pazienti trattati localmente con la sola radioterapia, in casi selezionati, la chirurgia potrà essere
considerata a completamento del trattamento chemioterapico.
RADIOTERAPIA
Il sarcoma di Ewing è un tumore sensibile alla radioterapia. La radioterapia offre una buona
percentuale di controllo locale ed è indicata ove la chirurgia non venga giudicata fattibile o
oncologicamente inadeguata.
Qualora, inaspettatamente, i margini chirurgici fossero interessati da malattia, deve essere
somministrato un trattamento radioterapico postoperatorio.
Recentemente sono divenute disponibili tecniche di radioterapia ad intensità modulata che per
alcune sedi di malattia consentono una maggiore selettività di trattamento con risparmio dei tessuti
circostanti. Allo stato non vi sono evidenze di un vantaggio prognostico da parte di queste tecniche
rispetto a quelle tradizionali. Analoga considerazione vale per la terapia con adroni.
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CHEMIOTERAPIA
Il sarcoma di Ewing è un tumore che presenta un’elevata sensibilità alla chemioterapia. In relazione
a ciò, è raccomandato un trattamento chemioterapico primario.
Dopo la chemioterapia primaria, il trattamento locale sarà preceduto da ristdiazione della sede di
malattia utilizzando le stesse tecniche di imaging della stadi azione iniziale.
La risposta istologica alla chemioterapia primaria (valutata sulla mappa del pezzo chirurgico) è
strettamente correlata alla probabilità di sopravvivenza.
Gli agenti chemioterapici correntemente utilizzati in prima linea nel trattamento del sarcoma di
Ewing sono: adriamicina,ciclofosfamide, ifosfamide, etoposide, vincristina, dactinomicina.
Gli studi clinici attualmente in attività utilizzano da tre a sei cicli (somministrati ogni 2-3 settimane)
prima del trattamento locale e da sei a 10 cicli post trattamento locale, per una durata complessiva
di 6-12 mesi.
I protocolli più efficaci hanno previsto l’uso da 4 a sei farmaci diversamente combinati fra loro.
Non esistono chiare evidenze circa la migliore combinazione possibile.
Nell’effettuazione del trattamento è necessario considerare che l’intensità di dose correla
positivamente con la sopravvivenza.
Non vi è un consenso internazionale circa l’uso di terapie con alte dosi e supporto con cellule
staminali emopoietiche. Vi è comunque un’evidenza che viene da studi non randomizzati, di una
loro efficacia in pazienti con sarcoma di Ewing ad alto rischio (pazienti poco responsivi alla
chemioterapia primaria, pazienti metastatici all’esordio).
La chemioterapia primaria consente la valutazione della sensibilità del tumore ai farmaci utilizzati
mediante lo studio istologico del pezzo chirurgico.
Il trattamento chemioterapico deve sempre essere raccomandato a prescindere dall’età di insorgenza
della malattia, tenendo conto delle condizioni generali dei paziente.
Il trattamento chemioterapico dei pazienti con sarcoma di Ewing extrascheletrico segue gli stessi
criteri delle forme dell’osso.
In relazione al rischio d’infertilità successivo al trattamento chemioterapico e radioterapico, si
raccomanda che agli adolescenti venga offerta la possibilità di preservazione degli ovociti e di
conservazione dello sperma.
In relazione al rischio di cardiotossicità da adriamicina, i pazienti debbono essere strettamente
monitorati con ecocardiogrammi seriati.
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SARCOMA DI EWING CON METASTASI SINCRONE
A parità di trattamento chemioterapico, i pazienti con metastasi all’esordio presentano una
probabilità di sopravvivenza inferiore rispetto ai pazienti con malattia localizzata.
Per migliorare la prognosi la strategia di trattamento dei pazienti con metastasi all’esordio prevede
un trattamento di chemioterapia più intensificato rispetto a quello dei pazienti con malattia
localizzata, associato a
radioterapia possibilmente su tutte le sedi di malattia e chirurgia ove necessario.
L’intensificazione con terapia ad alte dosi (busulfano e melfalan) e supporto con cellule staminali
ematopoietiche nei pazienti metastatici all’esordio e responsivi alla terapia a dosi convenzionali, ha
riportato risultati interessanti in diversi studi. Nell’esperienza italiana i vantaggi maggiori sono stati
ottenuti nei pazienti con metastasi solo polmonari e/o con una singola metastasi scheletrica, e
responsivi [III, B]. In pazienti con metastasi polmonari è indicato anche l’uso di radioterapia
polmonare conferisce un vantaggio in termini di sopravvivenza [III, B].
Il ruolo della chirurgia sulla malattia metastatica all’esordio è meno definito e deve essere valutato
collegialmente.
SARCOMA DI EWING IN RECIDIVA
In caso di recidiva di malattia, sede di ricaduta ed intervallo libero sono i principali fattori
prognostici.
Non vi è uno standard di trattamento chemioterapico alla recidiva.
In pazienti con intervallo libero > 36 mesi e che ricadono a livello polmonare si raccomanda anche
il trattamento chirurgico, ove fattibile e la radioterapia polmonare.
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EFFETTI TOSSICI DA CHEMIOTERAPIA
I farmaci antitumorali attualmente in uso non agiscono selettivamente sulle cellule tumorali, ma su
tutte le cellule proliferanti,determinando così effetti tossici, che si manifestano durante e/o nei
giorni immediatamente successivi alla loro somministrazione (tossicità precoce), o a distanza di
mesi o anni (tossicità tardiva).
La chemioterapia attacca, dunque, le cellule che si dividono rapidamente, includendo cellule di
tessuti normali quali cute ed annessi cutanei (capelli), mucose (del cavo orale, ad esempio, dando
mucositi), midollo osseo ed organi emuntori (fegato e rene).
Ogni farmaco presenta effetti tossici specifici, che dipendono dalla dose, dalla via di eliminazione,
dalle caratteristiche farmacologiche.
 Tossicità midollare: si ha una diminuzione delle cellule del sangue con anemia, piastrinopenia
(che comporta un aumentato rischio di emorragie), neutropenia ( cioè diminuzione delle cellule
deputate alla difesa dalle infezioni, il cui rischio dunque aumenta). La durata ed entità della tossicità
dipende dal farmaco somministrato. Durante questa fase vanno evitati traumi, ambienti affollati ed
il contatto con persone che possono trasmettere infezioni. In caso di febbre, il bambino va
indirizzato tempestivamente ad un Centro competente. In caso di eccessiva anemia o piastrinopenia
il paziente, naturalmente, verrà supportato con trasfusioni. Alcuni cicli di terapia prevedono la
stimolazione del midollo osseo con un fattore di crescita (G-CSF) a partire da 48 ore dopo il
termine della chemioterapia, per ridurre la durata della neutropenia; l’efficacia di ciò, tuttavia, non è
dimostrata.
 Alopecia: si tratta di uno degli effetti collaterali più evidenti di alcuni farmaci chemioterapici e
della radioterapia, se effettuata sul cranio. Pur trattandosi di un problema temporaneo e reversibile,
la calvizie dura alcuni mesi, ovvero per tutto il periodo del trattamento. Una volta terminata la
somministrazione dei farmaci, i capelli ricrescono come prima. La perdita dei capelli può,
comunque, essere psicologicamente difficile da sopportare per i bambini e, soprattutto, per gli
adolescenti, dato che costituisce un segno evidente di uno stato di malessere. Inoltre la caduta dei
capelli è inizialmente disomogenea e a chiazze, e la mattina il bambino troverà ciocche sparse sul
cuscino; non essendo ciò molto piacevole, è meglio tagliare i capelli completamente prima che ne
cominci la caduta, sia per un aspetto igienico sia dal punto di vista estetico.
I bambini sotto i 7 - 8 anni in genere soffrono questo problema meno dei loro genitori, che talvolta
si sentono quasi "imbarazzati" a mostrare in pubblico il figlio calvo (atteggiamento non corretto),
mentre quest'ultimo e gli altri bambini possono non dare molto peso alla cosa, se non all'inizio. I
bambini possono magari tagliare i capelli alla loro bambola o scegliere bambolotti senza capelli.
La calvizie può risultare più demoralizzante per le bambine, soprattutto se avevano una chioma
fluente; esse si possono coprire la testa con un foulard o con un cappello. La soluzione parrucca ha
alcuni aspetti negativi e va quindi considerata bene. Se i genitori accettano la calvizie del figlio, la
accetterà anche il bambino; è importante rassicurare il piccolo paziente che si tratta di un fenomeno
temporaneo, connesso alle terapie, e non di una menomazione, anche se a volte l'atteggiamento
della gente, che può dimostrare una curiosità morbosa o una compassione non richiesta, non aiuta.
E' importante, comunque, avvertire in anticipo il piccolo paziente che perderà i capelli, in modo da
dargli il tempo di abituarsi all'idea. La decisione di indossare un cappello, un foulard o una parrucca
deve essere sua: se preferisce mostrarsi senza capelli, è una decisione che va rispettata: spesso i
ragazzi sono meno inibiti degli adulti!
 Vomito: si presenta durante la somministrazione del farmaco e talora persiste per 24-48 ore dopo.
Oggi si riesce a controllare abbastanza bene questo effetto collaterale mediante la somministrazione
di uno o più farmaci antiemetici (ondansetron, corticosteroidi, H1-antagonisti) a partire da 30
minuti prima e fino al termine della somministrazione dei farmaci antiblastici.
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 Mucosite: l’esfoliazione delle mucose, soprattutto del cavo orale, è frequente, anche se la sua
gravità varia da farmaco a farmaco. Occorre provvedere ad un adeguato supporto nutrizionale e a
terapia antidolorifica, se necessaria. Le ulcerazioni della bocca e delle gengive, così come le micosi,
possono essere prevenute facendo regolarmente gli sciacqui disinfettanti che verranno prescritti. E’
importante che convinciate vostro figlio a pulirsi regolarmente la bocca con queste soluzioni, per
cercare di limitare lo sviluppo delle stomatiti (infiammazioni della mucosa del cavo orale), che
incidono sulla possibilità del bambino di ingerire cibo.
FOLLOW UP
Scopo del FU è quello di identificare tempestivamente la ripresa locale e/o sistemica della malattia,
valutare lo stato e il risultato funzionale delle procedure terapeutiche adottate e valutare gli effetti
tardivi del trattamento. Ulteriori specialisti debbono essere coinvolti in relazione a specifiche
necessità.
Il FU del paziente con sarcoma di Ewing deve sempre prevedere la visita oncologica e quella
chirurgica. La visita radioterapica è raccomandata nei pazienti che ricevono radioterapia.
La chemioterapia e la radioterapia sono gravati da effetti tardivi interessanti il cuore, i reni,
l’apparato respiratorio, l’apparato riproduttivo, il sistema endocrino ed il metabolismo. E’ inoltre
noto il rischio di secondo tumore, sia neoplasie solide che ematologiche. Controlli in tal senso
debbono essere parte integrante del FU dei pazienti con sarcoma di Ewing.
Si consiglia una frequenza dei controlli trimestrale nel primo anno dallo stop terapia, quadrimestrale
nel secondo e terzo anno.
Successivamente la frequenza può essere semestrale e la TC torace può essere sostituita/alternata da
Rx. Protocolli di studio possono richiedere tempistiche e modalità differenti.
I pazienti debbono essere informati della possibilità di ricadute tardive (oltre i 10 anni) e di effetti
tardivi dei trattamenti.
La possibilità di continuare i controlli di FU anche dopo il 10° anno deve essere offerta al paziente.
La decisione di interrompere i controlli di FU oltre il 10° anno deve essere una decisione condivisa.
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DIREZIONI FUTURE
La ricerca clinica di nuovi approcci farmacologici per il trattamento del Sarcoma di Ewing si è
mossa in diverse direzioni: ricerca di nuovi farmaci, intensificazione del trattamento,
immunoterapia.
La ricerca di nuovi agenti attivi risente particolarmente della rarità della patologia e del limitato
interesse delle case farmaceutiche, in generale, verso le malattie rare.
Si può prevedere che, in un futuro più o meno prossimo, si potrà disporre di farmaci in grado di
superare la resistenza ai farmaci. Alcuni di questi nuovi farmaci sono al momento in fase di studio
preclinico per verificarne l’efficacia e le possibili interazioni con i farmaci convenzionalmente
utilizzati nei protocolli chemioterapici.
Oltre a questo, è prevedibile che la sempre più ampia diffusione di tecniche di laboratorio avanzate
consentirà, nei prossimi anni, un significativo avanzamento nel processo di caratterizzazione
genetica dei tumori solidi e l’identificazione di meccanismi genetici responsabili o quantomeno
coinvolti nello sviluppo del Sarcoma, assieme ad una corretta valutazione del loro effettivo valore
prognostico, potrà inoltre costituire la base per la pianificazione di trattamenti mirati ad interagire
con specifici bersagli molecolari, di importanza chiave per la crescita e la progressione di queste
cellule tumorali.
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