SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI I sarcomi delle parti molli in età pediatrica rappresentano circa il 6-7% di tutti i tumori infantili. Il Rabdomiosarcoma (RMS) è la forma più frequente, è un tumore altamente aggressivo composto da cellule di origine mesenchimale che mostrano una differenziazione in senso muscolare. Sono neoplasie rare ed in Italia sono previsti 100-130 nuovi casi l’anno. I sarcomi dei tessuti molli possono insorgere praticamente in qualsiasi distretto corporeo, ma le sedi più frequenti sono la testa-collo, l’apparato genitourinario e gli arti. La sede costituisce un importante fattore prognostico ed influenza la strategia terapeutica. L’interessamento dei linfonodi regionali è presente alla diagnosi in un quarto dei casi e dipende molto dalla sede del primitivo, risultando più frequente nel caso di tumori che insorgono a livello degli arti. In circa il 15% dei casi, sono presenti metastasi alla diagnosi, che interessano più frequentemente polmoni, il fegato o le ossa. SINTOMI La sintomatologia dipende dalla sede’interessata e dalle dimensioni del tumore, e talvolta persiste per molti mesi prima che venga fatta la diagnosi. I sintomi più frequenti sono: Gonfiore senza dolore o evidenza di una massa a livello di una gamba o di un braccio e/o dolore profondo non provocabile ala pressione. Altri sintomi possono includere astenia, febbre, perdita di peso. Nessuno di essi, comunque, è segno certo di cancro, dato che possono essere causati da altre condizioni, meno serie. Come per altri tumori del bambino, i genitori spesso si sorprendono che loro stessi o il pediatra non se ne siano accorti prima, ma bisogna tener presente che i tumori sono un’evenienza rara nei pazienti pediatrici e, purtroppo, i sintomi sono spesso vaghi e simulano altre malattie, anche banali, assai più frequenti. In alcuni casi, la scoperta del tumore può essere del tutto casuale, ad esempio durante una visita di controllo o nel corso di indagini eseguite per il sospetto di altre malattie. 24 DIAGNOSI Non vi sono marcatori ematochimici tipici di un sarcoma, pertanto gli esami diagnostici sono essenzialmente di tipo strumentale e radiologici. Le indagini possono variare a seconda della sede di insorgenza del tumore, ma in generale devono includere: - RM e/o TAC (con contrasto): la RM è diventata l’esame di scelta per molte sedi e, in particolare, per i tumori della testa-collo, le localizzazioni genito-urinarie e quelle paravertebrali. La TAC è utile per indagare il torace e per valutare il coinvolgimento osseo. - TAC polmonare: va eseguita in tutti pazienti alla diagnosi, per valutare la presenza di metastasi. - TAC addome-pelvi: è utile per valutare la presenza di metastasi epatiche ed i linfonodi addominali, in caso di tumori che insorgono a livello paratesticolare o degli arti. - Scintigrafia ossea (con radiografia e/o RM in caso di anormalità isolate). - Aspirato midollare e biopsia. Le indagini radiologiche vanno ripetute periodicamente durante la terapia per valutare l’entità della resezione chirurgica iniziale, la risposta al trattamento chemioterapico e per pianificare la chirurgia differita e la radioterapia. In questo caso è importante utilizzare sempre la stessa metodica di imaging in modo da potere avere dei confronti corretti. Altre indagini vanno eseguite in casi particolari ed includono l’uso dell’ecografia, la puntura lombare e la TAC cerebrale L’uso della PET-TAC appare di crescente interesse, ma il suo impiego non è ancora entrato nell’uso routinario. La distinzione delle diverse forme di sarcoma è correlata con la prognosi. Per confermare la diagnosi, comunque, l’esame dirimente è la biopsia, consistente nella rimozione di uno o più frammenti del tumore, da analizzare in laboratorio. Quest’esame istologico è l’accertamento più importante per formulare la diagnosi e deve essere sempre eseguito dopo le altre indagini per una corretta stadi azione. Si può praticare un’agobiopsia o una biopsia incisionale, a cielo aperto. L’agobiopsia si pratica in anestesia locale, effettuando un piccolo buco nel tessuto e rimuovendo un campione di tessuto tumorale usando un lungo ago cavo. Risulta particolarmente utile, sotto guida TC, nelle lesioni profonde, dove una biopsia incisionale sarebbe troppo invasiva. Il vantaggio è di essere poco traumatizzante per il paziente; viene usualmente eseguita in anestesia locale, in regime ambulatoriale o di Day Surgery e l’escissione del tragitto bioptico in continuità con il tumore sottostante è più semplice rispetto ad una biopsia incisionale. Lo svantaggio è che il prelievo (carota) è di modesta quantità e quando eseguito alla “cieca” nelle sedi profonde può non essere rappresentativo. In caso di biopsia a cielo aperto, una porzione di tumore è rimossa dal chirurgo in sala operatoria in anestesia generale. Il patologo esamina al microscopio i tessuti e le cellule prelevate, per determinare se si tratta effettivamente di tumore. Si possono anche analizzare i geni delle cellule tumorali per distinguere i vari tipi di sarcomi. 25 STADIAZIONE Il sistema più a lungo usato è stato quello proposto nel 1972 dal gruppo nordamericano Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG): - Gruppo I: pazienti con tumore asportato in maniera completa; - Gruppo II: pazienti con tumore macroscopicamente asportato, ma con residui microscopici (margini di resezione infiltrati) e/o con coinvolgimento dei linfonodi regionali; - Gruppo III: pazienti con residui macroscopici dopo una resezione incompleta od una biopsia; - Gruppo IV: pazienti con metastasi alla diagnosi. Questa stadiazione è stata criticata perché basata essenzialmente sulla chirurgia (e sull’abilità del chirurgo), senza considerare le caratteristiche del tumore. La ricerca di fattori prognostici di tipo biologico non ha ancora dato risultati definitivi. Alcuni studi hanno esaminato il contenuto di DNA misurando la ploidia cellulare e l’attività proliferativa (fase S). TRATTAMENTO L’impiego coordinato di chirurgia, chemioterapia e radioterapia ha permesso di migliorare progressivamente i risultati del trattamento. Infatti, le probabilità di sopravvivenza di un paziente affetto da sarcoma localizzato sono aumentate dal 25% nei primi anni ‘70 a circa il 70% ai nostri giorni. I vari aspetti di questo approccio multidisciplinare sono stati esplorati in una serie di trial coordinati da Gruppi Cooperativi nazionali ed internazionali 26 CHIRURGIA Il tipo e il momento della chirurgia è un momento molto importante nei vari tipi di sarcoma e dipende da vari fattori fra cui la sede, le dimensioni del tumore, il coinvolgimento degli organi vicini, l’età del paziente e la risposta alla chemioterapia. Chirurgia iniziale. Si richiede al chirurgo di tentare un’asportazione del tumore solo se, sulla base delle indagini radiologiche si ritenga che la resezione possa risultare completa (margini liberi) senza rischi o danni per il paziente. Va tenuto presente che un’asportazione parziale, anche ampia, non dà vantaggi al bambino e che una resezione completa può essere tentata in un secondo tempo, quando la chemioterapia avrà ridotto le dimensioni del tumore. Per questo motivo l’approccio chirurgico iniziale dovrebbe limitarsi ad una biopsia nella maggior parte dei casi. Spesso il bambino giunge in un Centro di Oncologia Pediatrica dopo che la lesione è già stata asportata, spesso senza indagini adeguate, perché ritenuta di natura benigna ed i margini di resezione non sono quasi mai ampi, in quanto la lesione viene semplicemente enucleata. In questi casi, è possibile ricorrere ad una seconda chirurga (primary re-excision) prima di iniziare il trattamento chemioterapico. Chirurgia differita Dopo un eventuale trattamento chemioterapico iniziale, o eventualmente dopo chemioterapia e radioterapia, il chirurgo è chiamato ad asportare la massa residua. In questo caso anche resezioni marginali possono essere accettate, in quanto è possibile poi somministrare la radioterapia. Questa chirurgia va attentamente pianificata ricorrendo, se necessario, ad un team chirurgico multidisciplinare (ad esempio: chirurgo pediatra ed ortopedico). In generale, la chirurgia deve essere sempre di tipo conservativo, perché l’utilizzo della chemioterapia e della radioterapia possono portare al controllo del tumore anche quando una resezione completa non sia possibile. 27 RADIOTERAPIA Alcuni sarcomi sono tumori radiosensibili e pertanto la radioterapia ha un ruolo importante nel controllo locale della malattia. Il rischio di effetti collaterali, particolarmente evidenti nei bambini (ritardo di crescita, malformazioni scheletriche, disordini cognitivi, ecc.) spinge però i ricercatori a cercare strategie che ne limitino l’impatto) Negli ultimi anni, i progressi dell’imaging hanno portato ad una migliore pianificazione del campo di trattamento, permettendo di irradiare più precisamente l’area coinvolta dal tumore, risparmiando il più possibile gli organi circostanti (radioterapia conformazionale). CHEMIOTERAPIA La chemioterapia si è dimostrata molto efficace in alcune forme di sarcoma nel ridurre il tumore primitivo e le lesioni metastatiche, diminuendo l’aggressività di chirurgia e radioterapia. Raramente però si può curare un paziente con la sola chemioterapia. Nel corso degli anni sono stati selezionati i farmaci più attivi in base al tasso di risposta ottenuto. Inizialmente, i farmaci più validi si sono dimostrati vincristina, ciclofosfamide, adriamicina, e actinomicina D. e più recentemente, topotecan e irinotecan. Approcci più intensivi, con la somministrazione di alte dosi di chemioterapia seguita da infusione di cellule staminali, sono stati utilizzati per i pazienti con metastasi alla diagnosi con risultati non molto soddisfacenti. EFFETTI TOSSICI DA CHEMIOTERAPIA I farmaci antitumorali attualmente in uso non agiscono selettivamente sulle cellule tumorali, ma su tutte le cellule proliferanti,determinando così effetti tossici, che si manifestano durante e/o nei giorni immediatamente successivi alla loro somministrazione (tossicità precoce), o a distanza di mesi o anni (tossicità tardiva). 28 La chemioterapia attacca, dunque, le cellule che si dividono rapidamente, includendo cellule di tessuti normali quali cute ed annessi cutanei (capelli), mucose (del cavo orale, ad esempio, dando mucositi), midollo osseo ed organi emuntori (fegato e rene). Ogni farmaco presenta effetti tossici specifici, che dipendono dalla dose, dalla via di eliminazione, dalle caratteristiche farmacologiche. Tossicità midollare: si ha una diminuzione delle cellule del sangue con anemia, piastrinopenia (che comporta un aumentato rischio di emorragie), neutropenia ( cioè diminuzione delle cellule deputate alla difesa dalle infezioni, il cui rischio dunque aumenta). La durata ed entità della tossicità dipende dal farmaco somministrato. Durante questa fase vanno evitati traumi, ambienti affollati ed il contatto con persone che possono trasmettere infezioni. In caso di febbre, il bambino va indirizzato tempestivamente ad un Centro competente. In caso di eccessiva anemia o piastrinopenia il paziente, naturalmente, verrà supportato con trasfusioni. Alcuni cicli di terapia prevedono la stimolazione del midollo osseo con un fattore di crescita (G-CSF) a partire da 48 ore dopo il termine della chemioterapia, per ridurre la durata della neutropenia; l’efficacia di ciò, tuttavia, non è dimostrata. Alopecia: si tratta di uno degli effetti collaterali più evidenti di alcuni farmaci chemioterapici e della radioterapia, se effettuata sul cranio. Pur trattandosi di un problema temporaneo e reversibile, la calvizie dura alcuni mesi, ovvero per tutto il periodo del trattamento. Una volta terminata la somministrazione dei farmaci, i capelli ricrescono come prima. La perdita dei capelli può, comunque, essere psicologicamente difficile da sopportare per i bambini e, soprattutto, per gli adolescenti, dato che costituisce un segno evidente di uno stato di malessere. Inoltre la caduta dei capelli è inizialmente disomogenea e a chiazze, e la mattina il bambino troverà ciocche sparse sul cuscino; non essendo ciò molto piacevole, è meglio tagliare i capelli completamente prima che ne cominci la caduta, sia per un aspetto igienico sia dal punto di vista estetico. I bambini sotto i 7 - 8 anni in genere soffrono questo problema meno dei loro genitori, che talvolta si sentono quasi "imbarazzati" a mostrare in pubblico il figlio calvo (atteggiamento non corretto), mentre quest'ultimo e gli altri bambini possono non dare molto peso alla cosa, se non all'inizio. I bambini possono magari tagliare i capelli alla loro bambola o scegliere bambolotti senza capelli. La calvizie può risultare più demoralizzante per le bambine, soprattutto se avevano una chioma fluente; esse si possono coprire la testa con un foulard o con un cappello. La soluzione parrucca ha alcuni aspetti negativi e va quindi considerata bene. Se i genitori accettano la calvizie del figlio, la accetterà anche il bambino; è importante rassicurare il piccolo paziente che si tratta di un fenomeno temporaneo, connesso alle terapie, e non di una menomazione, anche se a volte l'atteggiamento della gente, che può dimostrare una curiosità morbosa o una compassione non richiesta, non aiuta. E' importante, comunque, avvertire in anticipo il piccolo paziente che perderà i capelli, in modo da dargli il tempo di abituarsi all'idea. La decisione di indossare un cappello, un foulard o una parrucca deve essere sua: se preferisce mostrarsi senza capelli, è una decisione che va rispettata: spesso i ragazzi sono meno inibiti degli adulti! Vomito: si presenta durante la somministrazione del farmaco e talora persiste per 24-48 ore dopo. Oggi si riesce a controllare abbastanza bene questo effetto collaterale mediante la somministrazione di uno o più farmaci antiemetici (ondansetron, corticosteroidi, H1-antagonisti) a partire da 30 minuti prima e fino al termine della somministrazione dei farmaci antiblastici. Mucosite: l’esfoliazione delle mucose, soprattutto del cavo orale, è frequente, anche se la sua gravità varia da farmaco a farmaco. Occorre provvedere ad un adeguato supporto nutrizionale e a terapia antidolorifica, se necessaria. Le ulcerazioni della bocca e delle gengive, così come le micosi, possono essere prevenute facendo regolarmente gli sciacqui disinfettanti che verranno prescritti. E’ importante che convinciate vostro figlio a pulirsi regolarmente la bocca con queste soluzioni, per cercare di limitare lo sviluppo delle stomatiti (infiammazioni della mucosa del cavo orale), che incidono sulla possibilità del bambino di ingerire cibo. 29 I principali effetti tossici “specifici” dei chemioterapici utilizzati nel trattamento dell'osteosarcoma sono: - Actinomicina D: tossicità epatica - Ifosfamide: cistite emorragica; la tossicità vescicale è prevenibile utilizzando un uroprotettore (il MESNA) e somministrando liquidi in abbondanza. - Adriamicina: cardiotossicità. FOLLOW-UP Dopo la fine della terapia, i pazienti con sarcoma dovranno essere attentamente seguiti per il rischio di una possibile recidiva e per monitorare gli eventuali effetti collaterali del trattamento. Tipicamente, le recidive avvengono nei primi 3 anni dalla diagnosi e raramente dopo i 5 anni. Poiché, complessivamente, la sopravvivenza sta migliorando considerare il "prezzo" della cura sta diventando sempre più importante. I possibili effetti collaterali dovrebbero essere previsti nel corso del trattamento e possibilmente evitati o minimizzati. In questi casi, la chirurgia ricostruttiva può essere importante e va presa in considerazione precocemente. Per pazienti irradiati è importante sapere quali organi sono stati inclusi nel campo di radioterapia, in modo da impostare un follow-up mirato. Altrettanto importante è conoscere quale tipo di chemioterapia sia stata erogata per monitorare le diverse tossicità. DIREZIONI FUTURE Per migliorare la sopravvivenza dei pazienti, è fondamentale migliorare le terapie che abbiamo a disposizione ed esplorare nuovi approcci. Una via diversa è quella, attualmente seguita dall’EpSSG, di eseguire un trattamento prolungato somministrando basse dosi di ciclofosfamide e vinorelbina nei pazienti in remissione completa dopo il trattamento standard. Approcci maggiormente sperimentali riguardano la possibilità di innescare un’ipotetica graft versus tumor dopo trapianto di midollo allogenico, similmente a quanto avviene nelle leucemie. L’esperienza si basa però su casi aneddotici e necessita di studi controllati. 30 Approcci di target therapy sembrano possibili nei confronti di fattori di crescita prodotti ad alti livelli dal Sarcoma, come l’insulin-like growth factors I and II (IGF-I/II) ed i loro recettori (IGF-IR) o con farmaci innovativi quali quelli dotati di meccanismo antiangiogenico. 31