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Difetti genetici multipli dell’asse GH-IGF-1 in un paziente affetto da nanismo con deficit e resistenza al GH
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M. Crippa , I. Bestetti , M. Perotti , M. Bozzola , S. Pagani , S. Menabò , L. Baldazzi , C. Picinelli , S. Galletti , G.
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Grassi , L. Larizza , A. Pincelli , P. Finelli
1
Laboratorio di Citogenetica Medica e Genetica Molecolare, Istituto Auxologico Italiano, Milano
2
Clinica Medica, Ospedale San Gerardo, Università Milano-Bicocca, Milano
3
Dipartimento di Pediatria, Università di Pavia, IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia
4
UO Pediatria, A.O Universitaria di Bologna, Bologna
5
Dipartimento di Scienze della salute, Università degli Studi di Milano, Milano
6
Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale, Università degli Studi di Milano, Milano
Riportiamo il caso di un paziente di 66 anni con nanismo ipofisario grave, associato ad ipotiroidismo centrale, deficit di
prolattina e PAIS (sindrome da resistenza parziale agli androgeni). Il paziente, che all’esame obiettivo presenta un’altezza
di 83 cm, riferisce dimensioni alla nascita appropriate per l’età gestazionale e blocco della crescita staturale a 8 mesi di
vita, in assenza di familiarità per malattie endocrine. Le analisi strumentali hanno rilevato un quadro di normalità ipotalamo-ipofisaria, mentre i test biochimici effettuati hanno evidenziato la presenza di difetti multipli dell’asse GH-IGF-1. Infatti
il paziente è risultato sia non responsivo ai test di stimolo sia resistente al GH, con valori di IGF-1 al di sotto dell’intervallo
di normalità dopo stimolazione con GH. Il paziente è stato quindi inviato presso il nostro laboratorio per eseguire innanzitutto l’analisi citogenetica convenzionale, che ha identificato un cariotipo 46,XY normale, ed in seguito l’analisi array-CGH
ad alta risoluzione. Tale analisi ha permesso di escludere la presenza di CNV rare causative del fenotipo del paziente.
Poichè il peculiare quadro endocrinologico del paziente era fortemente suggestivo di più difetti genetici, si è proceduto col
sequenziamento diretto dei seguenti geni dell’asse GH-IGF-1: POU1F1, che agisce nel segmento superiore dell’asse e
GHR, STAT5B, IGF-1 e JAK2, relativi alla metà inferiore dell’asse, potenzialmente responsabili della resistenza all’ormone
della crescita. L’analisi di sequenza del gene POU1F1, ha evidenziato la presenza di una mutazione in eterozigosi, riportata in letteratura come variazione patogenetica responsabile del Deficit Combinato degli Ormoni Ipofisari (CPHD1; OMIM
613038). Tale risultato correla col severo deficit di GH e di TSH del paziente, dimostrando la presenza di un primo difetto
genetico nell’asse GH-IGF-1, ma è insufficiente a spiegare la marcata resistenza all’ormone della crescita. Poiché l’analisi
mutazionale di GHR è risultata negativa è in corso il sequenziamento dei geni STAT5B, IGF-1 e JAK2.
Il paziente descritto rappresenta il secondo caso ad oggi riportato i cui segni clinici suggeriscono la concomitanza di almeno
due eventi mutazionali coinvolgente l’asse GH-IGF-1.
