SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole PATOLOGIA IN PILLOLE Nr. 55 Storia clinica Un uomo di 92 anni presenta fatica cronica e secchezza degli occhi e della bocca da anni, divenute insopportabili da alcuni mesi. Il paziente lamenta ingravescenti difficoltà nella deambulazione e nella masticazione. Riferisce dolori intermittenti soprattutto alle articolazioni dell’arto inferiore sinistro e difficoltà nel parlare e nel deglutire il cibo. Trova giovamento nel parlare e riesce a deglutire meglio con il ricorso frequente a sorsate di acqua. All’esame obiettivo il paziente si presenta in scarse condizioni generali e non-collaborativo. Il respiro è superficiale e la frequenza respiratoria è aumentata. A livello cardio-vascolare non si notano alterazioni e non presenta rialzo termico. Gli esami di laboratorio mostrano una proteina C reattiva lievemente aumentata. La cresta alveolare (superiore e inferiore) è molto assottigliata. La lingua è diffusamente eritematosa con lobulazioni macroscopicamente evidenti. Clinicamente si sospetta una Sindrome di Sjögren (SS). Tra i vari accertamenti cui è sottoposto per confermare la diagnosi, c’è anche una biop- sia delle ghiandole salivari minori labiali. Questa procedura, minimamente invasiva e preceduta da anestesia locale, consiste in una piccola incisione di 2-3 millimetri sulla parte mucosa del labbro inferiore per estrarre qualche frammento di ghiandola salivare, che si trova immediatamente sotto il rivestimento mucoso. All’esame istologico si osserva un frammento di ghiandola salivare, formato da diversi lobuli separati da un fine tessuto connettivo (Figura 1A). La grande maggioranza degli acini è composta di cellule mucose, mentre le cellule sierose sono meno numerose e sono situate alla periferia degli acini, formando delle semilune. Proseguendo verso la parte centrale dell’acino, si possono osservare anche i dotti intercalari prima e i dotti striati poi. L’architettura generale della ghiandola è focalmente perturbata dalla presenza di qualche aggregato di cellule infiammatorie, soprattutto linfociti e plasmacellule (Figura 1B). All’esame immunoistochimico con l’anticorpo CD20, si vede come la grande maggioranza dei linfociti sia di tipo B (CD20+) (Figura 1C). 1A 1B 1C Indica la diagnosi corretta: a Infiltrazione linfocitaria della ghiandola salivare compatibile con un linfoma di basso grado (maltoma), CD20+ b Sialoadenite cronica, compatibile con la sindrome di Sjögren c Sialoadenite cronica aspecifica d Sarcoidosi e Ghiandola normale M. Bongiovanni 75 DICEMBRE 2010 TRIBUNA MEDICA TICINESE 445 SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole Diagnosi Sialoadenite cronica, (Focus Score = 2) compatibile con la sindrome di Sjögren. Commento La Sindrome di Sjögren fu definita e caratterizzata grazie soprattutto al lavoro dall’oftalmologo svedese Henrik Sjögren nel 1933 e in suo onore ne porta il nome. Si tratta di una sindrome autoimmune cronica caratterizzata da xerostomia, keratocongiuntivite secca e infiltrazione linfocitaria delle ghiandole esocrine. In questa sindrome, il sistema immunitario attacca le proprie ghiandole esocrine. Secondo l’organo interessato si hanno così secchezza della mucosa orale e nasale, della mucosa congiuntivale, degli epiteli polmonari, intestinali, pancreatici e renali. Questa sindrome interessa particolarmente le donne (10:1) di mezza età, in menopausa (40-50 anni). La prevalenza di circa 4 milioni di persone colpite ogni anno negli stati Uniti, ne fa il secondo più comune disordine reumatico autoimmune. È un’affezione che progredisce lentamente, ma nonostante ciò è estremamente debilitante e socialmente alienante, in quanto provoca fatica, dolore alle articolazioni, decadenza dei denti e malattie parodontali. Di solito la diagnosi avviene dopo lunghi percorsi (dopo 5-10 anni dall’insorgenza dei sintomi), che debilitano e demoralizzano i pazienti. Infatti, nelle fasi iniziali della malattia, e non come nel nostro caso, i sintomi sono vaghi, generici e sovrapponibili con quelli di altre malattie autoimmuni o reumatiche e le cause attribuite a volte anche a medicamenti. Si pensa addirittura che metà delle persone affette da SS siano sotto diagnosticate. Inoltre non esistono alcun singolo test clinico o esame strumentale che ne permettano la diagnosi con una certa accuratezza. L’eziologia della SS è sicuramente 446 TRIBUNA MEDICA TICINESE multifattoriale, anche se la concatenazione degli eventi e delle cause è ancora dibattuta. Di solito si pensa che ci sia fattore esogeno che funge da iniziatore (virus?); in seguito interviene una distruzione delle cellule epiteliali delle ghiandole salivari, una migrazione di linfociti T e un’infiltrazione linfocitaria della ghiandole esocrine. Il punto finale nello sviluppo della malattia è rappresentato da una stimolazione cronica del sistema immunitario, in particolar modo dei linfociti B. L’iper-reattività dei linfociti B si manifesta con ipergammaglobulinemia e con la formazione di autoanticorpi, che possono essere organo-specifici o non-organo specifici. Tra gli anticorpi organo specifici ci sono anticorpi diretti contro antigeni cellulari delle ghiandole salivari, della tiroide, della mucosa gastrica, del pancreas, della prostata. Tra gli anticorpi non-organo specifici ci sono il fattore reumatoide, gli anticorpi anti-nucleo (ANA) e anticorpi contro i piccoli complessi RNA-proteine Ro(SS-A) e La(SS-B). La presenza della SS in più membri della stessa famiglia e l’aumentato rischio di sviluppare la malattia in pazienti che hanno una storia famigliare positiva, sembrano anche chiamare in causa una predisposizione genetica e l’associazione con certi geni del complesso maggiore di istocompatibilità. Un ruolo virale non è escluso e implica l’intervento del virus di EpsteinBarr, il virus dell’epatite C e il virus della leucemia a cellule T. Inoltre la maggiore incidenza di questa malattia in donne in menopausa chiama in causa anche fattori ormonali. Gli estrogeni sono, infatti, anche dei stimolatori del sistema immunitario e la loro diminuzione nel sangue durante la menopausa suggerisce un loro coinvolgimento. Come si arriva alla diagnosi clinica e qual è il ruolo dell’esame istologico nella diagnosi? La diagnosi è posta 75 DICEMBRE 2010 valutando una serie di parametri, come indicato dal gruppo di consenso Americano ed Europeo (AmericanEuropean Consensus Group, AECG) che li ha rivisti e rivalutati nel 2002 (Tabella 1). Due di questi parametri sono soggettivi (sintomi oculari e sintomi orali) e quattro sono obiettivi (segni di coinvolgimento oculare, istologia positiva, coinvolgimento delle ghiandole salivari e autoanticorpi sierici). In base ai criteri stabiliti da questo gruppo di lavoro si riconosce una SS primaria, non associata ad altre malattie autoimmuni, e una SS secondaria, che invece lo è (di solito la SS secondaria è associata all’artrite reumatoide, al lupus eritematoide o alla sclerodermia). Si definisce SS primaria quella malattia non associata ad alcun’altra malattia del tessuto connettivo, in cui sono presenti 4 dei 6 parametri proposti dall’AECG con almeno presenti i parametri IV e VI (istologia positiva e positività degli autoanticorpi sierici) o con la presenza di 3 dei 4 parametri obiettivi. Naturalmente bisogna escludere ogni altra possibilità che possa causare sintomi simili (sarcoidosi, epatite C, AIDS, precedente irradiazione del capo-collo, amiloidosi, precedente diagnosi di linfoma). Si definisce invece SS secondaria quella malattia in cui ci sono i sintomi dei parametri soggettivi I o II più qualsiasi due dei parametri III, IV, V in pazienti con un’altra malattia del tessuto connettivo. Il ruolo della biopsia è molto importante poiché l’interessamento delle ghiandole salivari, che si manifesta a livello istopatologico con un’infiltrazione linfocitaria del parenchima ghiandolare, è considerato uno dei parametri più caratteristici della malattia. Il patologo deve dare uno “score” alla biopsia: il “focus score”. Un “focus score” uguale a 1 si raggiunge con la presenza di un aggregato di più di cinquanta linfociti per 4 SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole I. Ocular symptoms: a positive response to at least one of the following questions: 1. Have you had daily, persistent, troublesome dry eyes for more than 3 months? 2. Do you have a recurrent sensation of sand or gravel in the eyes? 3. Do you use tear substitutes more than 3 times a day? II. Oral symptoms: a positive response to at least one of the following questions: 1. Have you had a daily feeling of dry mouth for more than 3 months? 2. Have you had recurrently or persistently swollen salivary glands as an adult? 3. Do you frequently drink liquids to aid in swallowing dry food? 2A III. Ocular signs-that is, objective evidence of ocular involvement defined as a positive resul for at least one of the following two tests: 1. Schirmer’s I test, performed without anaesthesia (≤5 mm in 5 minutes) 2. Rose bengal score or other ocular dye score (≥4 according to van Bijsterveld’s scoring system) IV. Histopathology: In minor salivary glands (obtained through normal-appearing mucosa) focal lymphocytic sialoadenitis, evaluated by an expert histopathologist, with a focus score ≥1, defined as a number of lymphocytic foci (which are adjacent to normal-appearing mucous 2B acini and contain more than 50 lymphocytes) per 4 mm2 of glandular tissue V. Salivary gland involvement: objective evidence of salivary gland involvement defined by a positive result for at least one of the following diagnostic tests: 1. Unstimulated whole salivary flow (≤1.5 ml in 15 minutes) 2. Parotid sialography showing the presence of diffuse sialectasias (punctate, cavitary or destructive pattern), without evidence of obstruction in the major ducts 3. Salivary scintigraphy showing delayed uptake, reduced concentration and/or delayed excretion of tracer 2C VI. Autoantibodies: presence in the serum of the following autoantibodies: 1. Antibodies to Ro(SSA) or La(SSB) antigens, or both Tab. 1: Criteri internazionali per la classificazione della sindrome di Sjögren secondo Vitali et al. mm2 di tessuto salivare. Una biopsia che presenta un focus score uguale o maggiore di 1 (ossia uno o più aggregati di più di cinquanta linfociti in una superficie di 4 mm2) presenta una sialoadenite cronica che è considerata essere compatibile con una SS (Figura 2A). Con il perdurare della malattia, la ghiandola va incontro ad atrofia e il parenchima a un’involuzione fibro-adiposa (Figura 2B). In una certa percentuale di casi valutata intorno al 6%, l’iper-stimolazione dei linfociti B continua nel tempo, fino ad arrivare alla presenza di un intenso infiltrato infiammatorio che deve fare porre la diagnosi differenziale con un linfoma di basso grado associato alle mucosa (o maltoma) (Figura 2C). Infatti i pazienti affetti da SS presentano un rischio di 40 volte più elevato rispetto alla popolazione generale di sviluppare un linfoma, di solito un linfoma di grado basso o di grado intermedio. 75 DICEMBRE 2010 Figura 2: (A) in questa biopsia della ghiandola salivare labiale del nostro paziente di 2x2mm (4mm2), la stessa che in Figura 1A, si osservano due aggregati di linfociti (all’interno dei cerchi rossi) ciascuno comprendente più di 50 linfociti. In questo caso il “focus score” è uguale a 2. (B) Involuzione fibro-adiposa di un acino ghiandolare in una ghiandola salivare minore. (C) Massiva infiltrazione di linfociti B nell’interstizio con distruzione parziale del parenchima ghiandolare (lesioni linfo-epiteliali) in un caso di linfoma della zona marginale extranodale. La terapia è rivolta alla cura dei problemi dentari, all’informazione del paziente sulla necessità di mantenere lubrificate le mucose, ricorrendo, se necessario, all’uso di lacrime o saliva TRIBUNA MEDICA TICINESE 447 SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole artificiali. L’uso di corticosteroidi è molto discusso e i risultati sono contrastanti e i danni provocati da un uso prolungato di tali sostanze sembrano essere più importanti dei benefici. In qualche caso si notano anche miglioramenti spontanei senza terapia. M. Bongiovanni Istituto cantonale di patologia, Locarno Bibliografia Vitali C et al. Classification criteria for Sjogren’s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis, 2002, 61:554-558 Morbini P et al. 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