L'importanza dei legami crociati dovuti alla lisil ossidasi
è dimostrata da studi su animali a cui:
- non è fornito con la dieta il Cu2+
o
- è somministrato l'inibitore β-aminopropionitrile.
Le conseguenze sono:
malformazioni ossee, iperestensibilità della pelle,
debolezza dei legamenti.
scaricato da www.sunhope.it
Altri legami crociati
scaricato da www.sunhope.it
Il numero dei legami crociati aumenta con l’età,
rendendo le fibrille meno elastiche e quindi più fragili.
Anche la formazione non enzimatica di ponti
trasversali tramite molecole di glucosio (glicazione)
contribuisce alla senescenza delle fibre collagene.
(AGE = Advanced Glycation End Products)
scaricato da www.sunhope.it
Al contrario delle altre proteine che hanno un
turnover di minuti, ore o giorni,
una molecola di collageno ha una vita media di anni.
Proteasi specializzate nella degradazione del
collageno, le collagenasi, sono sintetizzate e attivate
in particolari condizioni.
scaricato da www.sunhope.it
Per esempio, le collagenasi vengono sintetizzate in
gran quantità in caso di
cicatrizzazione di ferite o di fratture ossee.
I frammenti di collageno vengono poi captati dai
macrofagi e in essi completamente degradati.
scaricato da www.sunhope.it
COLLAGENOPATIE
Data l’ubiquitaria presenza del collageno e la sua
importanza per i tessuti di sostegno,
un difetto nella sua sintesi porta a patologie
più o meno gravi, che possono consistere:
- nella riduzione dei livelli di procollageno, che
tuttavia sono normali
- nella sintesi di catene di procollageno anomale.
scaricato da www.sunhope.it
In generale le mutazioni nella regione C-terminale hanno
conseguenze più gravi di quelle nella regione N-terminale.
scaricato da www.sunhope.it
Infatti, una mutazione nella zona C-terminale perturba
la formazione della corretta struttura proteica fin dall’inizio,
mentre nel caso di mutazioni nella porzione N-terminale
buona parte della superelica si può ancora costituire.
scaricato da www.sunhope.it
Osteogenesis imperfecta
Comprende un gruppo eterogeneo di disordini del tessuto
connettivo di varia gravità.
La causa dell’OI risiede in alcune mutazioni/delezioni
dei geni di a1(I) o a2(I), che
- impediscono completamente la sintesi delle catene
oppure
- portano alla formazione di catene anomale.
scaricato da www.sunhope.it
Grande è l’eterogeneità clinica dell’OI:
• lieve decremento nella massa ossea
• deformità scheletriche e fragilità ossea con fratture
spontanee anche in seguito a piccoli traumi
(malattia delle ossa fragili o di vetro)
• morte nel periodo perinatale (immediatamente
precedente e seguente la nascita)
scaricato da www.sunhope.it
Una mutazione puntiforme nel gene a1(I),
che produce un codone per Cys anziché per Gly,
può essere causa di una
forma perinatale letale di OI.
scaricato da www.sunhope.it
Altri sintomi tipici dell’OI possono essere
la sordità e il colore blu delle sclere.
L’assottigliamento delle
sclere lascia trasparire
la sottostante coroide
scaricato da www.sunhope.it
Si possono anche osservare alterazioni della dentizione
Dentinogenesis
imperfecta
scaricato da www.sunhope.it
scaricato da www.sunhope.it
scaricato da www.sunhope.it
scaricato da www.sunhope.it
scaricato da www.sunhope.it
Il termine “displasie scheletriche” indica un gruppo
geneticamente eterogeneo di disordini dello sviluppo osseo
• Collagenopatie di tipo II
• Acondroplasia
scaricato da www.sunhope.it
Collagenopatie di tipo II
Mutazioni che colpiscono il gene che codifica per
le catene α1(II) possono provocare varie patologie
caratterizzate da deformità ossee e articolari
scaricato da www.sunhope.it
L'acondroplasia (ACP) è una delle più comuni forme
di nanismo (nanismo acondroplasico).
L’ACP, che colpisce circa 1/25.000 nati vivi, è una malattia
genetica caratterizzata da un mancato sviluppo armonico
della cartilagine di accrescimento delle ossa lunghe degli arti
scaricato da www.sunhope.it
Acondroplasia
È causata da alterazioni in un gene che si trova sul
cromosoma 4 e codifica per il recettore del fattore
di crescita dei fibroblasti di tipo 3 (FGFR3),
che permette ai condrociti di rispondere allo stimolo
proliferativo del FGF3.
scaricato da www.sunhope.it
Il difetto genetico dell’acondroplasia determina un
ridotto accrescimento delle ossa lunghe,
poiché la cartilagine si trasforma precocemente in osso.
scaricato da www.sunhope.it
Segni caratteristici dell’ACP
– bassa statura con arti corti
– tronco lungo in modo sproporzionato
– facies caratteristica
– mani in una tipica configurazione a tridente.
scaricato da www.sunhope.it
scaricato da www.sunhope.it
scaricato da www.sunhope.it
Peter Dinklage
scaricato da www.sunhope.it
scaricato da www.sunhope.it
Sindrome di Ehlers Danlos (EDS)
Gruppo eterogeneo di collagenopatie, in cui
il difetto biochimico può verificarsi a vari livelli della
sintesi o della maturazione di uno dei tipi di collageno.
scaricato da www.sunhope.it
Sono stati descritti almeno 10 diversi tipi di EDS,
tutti contraddistinti da sintomi caratteristici:
- fragilità ed eccessiva stirabilità della pelle
- lassità di tendini e legamenti
- iperestensibilità delle articolazioni
- facilità alle lacerazioni ed alle contusioni
scaricato da www.sunhope.it
EDS DI TIPO IX
(sindrome della pelle floscia o cutis laxa)
Il difetto biochimico è un deficit della lisil ossidasi
scaricato da www.sunhope.it
EDS DI TIPO VII
È determinata dalla carenza di procollageno peptidasi
normale
patologico
scaricato da www.sunhope.it
scaricato da www.sunhope.it
scaricato da www.sunhope.it
Il collageno è responsabile della resistenza meccanica
del tessuti connettivi,
mentre l’elasticità tipica di alcuni tessuti
(cute, polmoni e vasi)
dipende dalle caratteristiche elastiche dell’elastina.
La sintesi dell’elastina è in parte analoga a
quella del collageno.
scaricato da www.sunhope.it
Rete di fibre
di elastina
L’elastina presenta
- regioni idrofobiche e flessibili ricche di Gly, Val e Pro
che si alternano a
- corti segmenti idrofilici ad -elica, ricchi di Ala e Lys.
scaricato da www.sunhope.it
I legami tra le molecole si instaurano tra residui di
AlLys, nell’ambito dei moduli ad -elica.
Anche per l’elastina, è essenziale il ruolo della
lisil ossidasi.
scaricato da www.sunhope.it
L’elastina può essere stirata di parecchie volte rispetto
alla sua lunghezza normale per ritornare poi alla sua
conformazione originaria quando viene meno
la forza di trazione.
scaricato da www.sunhope.it
La lisil ossidasi è associata a due glicoproteine,
la fibrillina-1 e -2, due proteine omologhe della ECM
ricche in Cys, che danno origine a numerosi ponti disolfuro,
e formano delle microfibrille in cui l’elastina viene “depositata”.
scaricato da www.sunhope.it
Le microfibrille vengono poi spostate alla periferia
delle fibre elastiche in crescita e formano una
guaina intorno ad esse.
Mutazioni del gene che codifica la F1 determinano
la sindrome di Marfan.
scaricato da www.sunhope.it
Le persone affette dalla
sindrome di Marfan hanno
in genere un aspetto
dinoccolato e longilineo
con arti e mani lunghe e
sottili (aracnodattilia).
Sono colpiti specialmente il sistema scheletrico,
gli occhi, il cuore, i vasi sanguigni, i polmoni.
scaricato da www.sunhope.it
