Antiretrovirali di recente o prossimo utilizzo clinico
Attualmente sono 16 i farmaci anti-retrovirali approvati per il trattamento della infezione da HIV.
L’utilizzo in combinazione di questi farmaci ha determinato un significativo decremento della morbosità e
mortalità HIV-relata nei paesi sviluppati.
Tuttavia i regimi attualmente impiegati continuano a presentare problemi in tema di:
-aderenza
-tollerabilità
-tossicità a lungo termine
-resistenza e cross resistenza
Necessità di farmaci antiretrovirali che siano:
-convenienti (semplificazione della terapia)
-ben tollerati
-meno tossici
-attivi verso i ceppi virali resistenti
NUOVI INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
Tenofovir
Nome commerciale :Viread , Ditta : Gilead Sciences
Analogo dalla adenina nucleoside monofosfato ( nucleotide)
Capostipite degli analoghi nucleotidici
Enzimi cellulari convertono Tenofovir a Tenofovir difosfato→ metabolita attivo ( 2 reazioni di fosforilazione)
La conversione a tenofovir di fosfato avviene sia in cellule in attiva replica (linfociti T e macrofagi) sia in
cellule “ resting”
Lunga emivita intracellulare > 10 ore nei macrofagi e linfociti attivati del sangue periferico, 50 ore nelle
cellule a riposo.
Attivo su HIV e HBV ( ceppi resistenti a 3TC)
Somministrazione once daily a stomaco pieno ( pasto grasso)
Bassa tossicità mitocondriale
Favorevole profilo di resistenze
Emtricitabina (FTC)
Nome commerciale : Coviracil , ditta Gilead Sciences
Studi di Fase III in corso, Approvazione in USA prevista entro il 2003.
-Il farmaco è un analogo del nucleoside Citosina.
-Chiamato talvolta farmaco “ me-too “ a causa della somiglianza all’Epivir. Entrambi i farmaci sono associati
con la mutazione M184V che suggerisce resistenza ai due farmaci.
-E’ incorporato 10 volte più efficacemente della Lamivudina durante il processo di trascrizione inversa
-Somministrazione once- daily (200 mg)
E’ stata usata come parte di un regime once-daily con DDI e EFV ottenendo nel 93% dei casi la
soppressione dell’HIV-RNA < 50 copie/ml a 24 settimane e mantenendola per 96 settimane.
(Molina JM et al., 8th European Conference on Clinical Aspects and T reatment of HIV infection. Atene
2001, Abst P221)
La sostituzione di Lamivudina con Emtricitabina in pazienti stabili, consente di mantenere la soppressione
virale in maniera durevole
(Van der Horst C, et al. ICAAC 2001, Abstr I-1932)
Più recentemente in un vasto trial Fase3 presentato all’ICAAC 2002 (abst. LB-1) il farmaco si è rivelato
statisticamente superiore in efficacia e sicurezza del D4T quando i due farmaci erano somministrati in
associazione con DDI ed Efavirenz.
Amdoxovir ( DAPD, diaminopurine dioxolane)
Analogo del nucleoside Guanosina
E’ deaminato in vivo da adenosina deaminasi a dioxolane guanine (DXG)che è fosforilato all’interno della
cellula a DXG 5’trifosfato, composto attivo verso HIV e HBV
In vitro il composto è attivo contro virus resistenti ad alcuni analoghi nucleosidici ( AZT, 3TC)
compresi quelli con l’inserzione 69 ( resistenza multipla agli analoghi nucleosidici)
Le mutazioni K65R , L74V, Q151 riducono la sensibilità a amdoxovir
Potente attività antiretrovirale in pazienti naive e experienced :
HIV-RNA < 1.5Log in naive e 1.1 Log in experienced in 14 giorni
( Eron JJ, ICAAC 2000 Abstr 690)
Studi di tossicità sull’animale dimostrano:
nefropatia ostruttiva ( cristallizzazione del farmaco nei tubuli renali)
iperglicemia
cataratta
La presenza di questi effetti collaterali ha rallentato la prosecuzione degli studi clinici, che sono comunque in
corso.
DPC 083
Quinazolidone , NNRTI derivato dall’Efavirenz
In vitro, attività aumentata nei confronti di ceppi virali con mutazioni della trascrittasi in posizione K103N,
K101E G190S
La resistenza a DPC083 richiede più di una sostituzione
(a differenza degli altri NNRTI)
Emivita > 90 ore > once daily (o anche meno frequente)
Studi Clinici di fase II dimostrano buona attività antiretrovirale in pz. naive e NNRTI experienced
In uno studio clinico, pz naive ricevettero AZT/3TC in combinazione con DPC 083 50, 100, 200 mg once
daily o efavirenz
Risposte virologiche simili a 16 settimane per tutti i regimi, con il 60-70% dei pazienti con HIV-RNA < 50
copie/ml.
In uno studio pz. NNRTI experienced ricevettero 2 analoghi nucleosidici in combinazione con DPC 083 a
100 o 200 mg once daily.
A 16 settimane 40-50% dei pz aveva HIV-RNA < 400 copie/ml suggerendo l’attività del composto verso
varianti virali con resistenza ai NNRTI attualmente disponibili
TMC 125
Nuovo NNRTI in fase di studio con potente attività in vitro nei confronti di virus resistenti agli NNRTI
attualmente disponibili, in particolare quelli con mutazioni in posizione 103, 106, 181.
Richiede almeno 2 sostituzioni nel gene della trascrittasi per sviluppare resistenza.
In uno studio pilota è stato aggiunto alla terapia di pazienti NNRTI experienced con un decremento di circa 1
Log nell’arco di 7 giorni (Gazzard B, et al. CROI 2002 abstr 4)
Studi di più lunga durata sono in corso
NUOVI INIBITORI DELLA PROTEASI
Atazanavir ( BMS-232-632)
Nome commerciale : Reyataz, Ditta Bristol-Myers-Squibb
Approvazione FDA prevista per Giugno 2003 ( Expanded Access Program in corso)
Azapaptide inibitore selettivo della aspartil proteasi di HIV
Attività in vitro verso ceppi wild-type e ceppi resistenti ai PI
Sensibilità conservata verso 71/74 (96%) isolati resistenti a 1-3 PI
Ceppi resistenti a nelfinavir, saquinavir, amprenavir rimangono sensibili all’atazanavir, mentre ceppi
resistenti a ritonavir e indinavir mostrano una riduzione della sensibilità da 6 a 9 volte
Somministrazione once daily ( 2 capsule qd) con pasto leggero
Ben tollerato. Non altera il metabolismo lipidico
Multiple sostituzioni aminoacidiche sono necessarie per determinare significativa perdita di sensibilità al
farmaco
Studi di fase 3:
Soggetti naive trattati con stavudina/lamivudina + atazanavir
( 400 o 600 mg qd) o nelfinavir 1250 mg bid. A 24 settimane il 60-70% dei pz. aveva HIV-RNA
< 400copie/ml. ( Sanne I, et al. ICAAC 2001, abst.42)
Soggetti experienced ricevettero 2 analoghi nucleosidici + atazanavir ( 600 mg) /saquinavir (1200 mg) qd o
Ritonavir (400mg)/ saquinavir (400mg) bid.
Complessivamente a 48 settimane ci fu una riduzione di – 1.2- 1.7 Log10 dell’HIV-RNA
Tipranavir ( PNU-140690)
Nome commerciale non definito, Ditta Boehringer Ingelheim
Studi di Fase III iniziati di recente
Primo IP non peptidico con potente attività anti-HIV in vitro
Buona efficacia nei confronti di ceppi resistenti agli alti IP
Bassa biodisponibilità orale → boosting con Ritonavir
Livelli plasmatici che aumentano notevolmente se co-somministrato con il ritonavir
(500 mgTipranavir/200Ritonavir) bid
Bassa cross-resistenza con i ceppi virali resistenti agli IP correnti (peptidomimetici).
Di 105 campioni clinici con resistenza > 10 volte a 3,4 IP peptidomimetici e una media di 6 mutazioni per
campione, il 90% era suscettibile al tipranavir, 8 % > resistenza da 4-10 volte, 2% incremento > 10 volte di
resistenza al Tipranavir. (Larder BA, et al. AIDS 2000 ;14 :1943-48 )
In particolare isolati HIV con mutazioni L101, K20M, M361, L63P, A71V, V82T, L90M rimangono sensibili al
Tipranavir
In uno studio su pz. con fallimento virologico al 2° regime con IP furono randomizzati a ricevere Tipranavir
(500 o 1000 mg)/Ritonavir (100 mg) bid . A 48 settimane nel gruppo a basso dosaggio la modificazione
media dell’HIV-RNA fu – 2.4 Log 10
( < 5 mutazioni) –2.2 Log10 ( >5 mutazioni)
Effetti collaterali a carico dell’app. gastroenterico ( diarrea, nausea, crampi addominali) sono frequenti
Utile in regimi di combinazione per i pazienti che hanno fallito con regimi contenenti IP.
Fosamprenavir
Pro-farmco idrosolubile dell’Amprenavir, Ditta GlaxoSmithKline
In corso di valutazione dall’FDA
Profilo di resistenze, attività anti-HIV, effetti collaterali : uguali a quelli di Amprenavir.
Migliore profilo farmacocinetico, livelli ematici più elevati e quindi riduzione del numero di compresse
Compresse più piccole
Studio NEAT condotto su 251 pazienti esplorava l’attività di Fosamprenavir senza ritonavir vs Nelfinavir in
combinazione in combinazione con ABC e 3TC. A 48 settimane il 58% dei pazienti che assumeva
fosamprenavir aveva < 50 copie/ml vs il 42% del braccio Nelfinavir
Studio CONTEXT confrontava regimi contenenti Fosamprenavir qd o bid “ boosted” con ritonavir vs
Lopinavir/ritonavir in 300 pazienti multi-experienced.
Lo studio ha dimostrato che fosamprenavir è una valida alternativa ai regimi di confronto anche in pz. con
500.000 copie/ml e CD4 <50cellule/mmc e può essere somministrato once daily.
Modesti effetti collaterali gastrointestinali
Profilo lipidico non modificato
RO033-4649
Dati preliminari sono disponibili per questo nuovo PI ( studi di fase I), caratterizzato da un profilo di
resistenze in vitro estremamente promettente e un profilo farmacocinetico molto favorevole.
( Cammack N, et al CROI 2003, Abst 7)
INIBITORI DELL’INGRESSO (entry Inhibitors)
L’ingresso di HIV nella cellula si compone di 3 fasi:
Legame al recettore CD4
Legame al recettori per le chemochine (CCR5 o CXCR4)
Fusione della membrana
Gli inibitori dell’ingresso possono agire su ciascun passaggio:
1) inibitori dell’attacco al CD4, 2) inibitori dell’attacco al recettore per le chemochine, 3) inibitori della fusione.
PRO 542
Inibitore del legame al recettore CD4, il composto si lega alla GP120 di HIV.
Studi di Fase I
Somministrazione endovenosa
Concentrazioni sieriche > 500μg/ml furono ottenute dopo somministrazione di una singola dose di 10 mg/kg
e le concentrazioni sieriche rimasero sopra la IC90 per circa 1 settimana
Emivita sierica 3-4 giorni, assenza di virus infettante nel plasma nei campioni prelevati 72 ore dopo il
trattamento.
Non si osserva produzione di anticorpi anti-PRO542
Schering C ( SCH 351125, SCH-C)
Inibitore del recettore per le chemochine (CCR5)
Somministrazione orale, bid
In uno studio pilota, soggetti HIV ricevettero SCH-C 25 mg ogni 12 ore e la mediana di decremento dell’ HIVRNA dal baseline fu –0.7log10 al 10° giorno
(Reyes G, et al CROI 2001Abstr1)
Attività sinergica con il T-20
Enfuvirtide (T-20)
Nome commerciale : Fuzeon, Ditta Hoffmann La Roche
Peptide sintetico omologo di una regione conservata di 36 aminoacidi della gp 41
Potente inibitore dell’ingresso di HIV nelle cellule T, si lega alla regione della gp 41 che media le
modificazioni conformazionali critiche per il processo di apposizione, fusione, ingresso.
Somministrazione parenterale bid
Il primo studio mostrava un abbattimento medio dell’HIV-RNA di
2 Log10 in 14 giorni.
(Kilby JM et al, Nat Med 1998)
Studio di fase II in pz. pesantemente pre-trattati l’aggiunta di T-20 ( 50 mg bid) dimostrò significativa attività
virologica nella maggior parte dei pz.
Due studi di fase III (TORO 1 e TORO 2) hanno dimostrato che l’aggiunta di T-20 a regimi terapeutici in
fallimento determinava un decremento medio di HIV-RNA >0.8 Log10 copie/ml e incremento medio di 37
cellule/ml, mentre pochi pazienti raggiungevano la soppressione virologica completa.
Reazioni nel sito di inoculo si osservano nella maggior parte dei pazienti
(98%): dolore, fastidio, eritema, infiltrazioni, noduli, cisti, prurito, ecchimosi
Reazioni severe nel 10% dei pazienti
Nonostante l’elevata potenza terapeutica, ceppi resistenti al T-20 possono emergere, almeno 2
mutazioni della gp 41 sono state già descritte.
Questi mutanti resistenti al T-20 conservano la sensibilità agli altri inibitori della fusione
T-1249
Inibitore della fusione di II generazione T-20 like
10 volte più attivo del T-20 in vitro
Attivo sui ceppi resistenti al T-20
Possibilità di somministrazione once daily
Buona attività antivirale ( trias fase I)
Minori effetti collaterali nel sito di iniezione
Inibitori dell’integrasi
HIV come gli altri retrovirus, non può replicare senza integrarsi nel genoma della cellula ospite
L’integrazione è catalizzata dall’ enzima integrasi e consiste di tre passaggi:
Assemblaggio del complesso del DNA virale
Processazione del complesso del DNA virale
Trasferimento e legame del DNA virale e cellulare
S-1360
Primo inibitore dell’integrasi testato clinicamente ( studi fase I/II).
Mostra potente attività antiretrovirale in vitro e in modelli animali
Somministrazione orale
V-165
Nuovo composto, piranodipiridamina, inibisce la formazione del complesso DNA-integrasi
Attivo nei confronti di ceppi isolati resistenti alla 1° generazione di inibitori dell’integrasi
INIBITORI della MATURAZIONE
PA-457
Blocca il clivaggio della proteina 1 dalla proteina p24 del capside con conseguente accumulo di p25 e
riduzione dei livelli di p24, rendendo le particelle non infettive
Studi sull’animale ( ratti) mostrerebbero che è attivo, biodisponibile per via orale, non tossico.
TENOFOVIR
Nome commerciale :Viread , Ditta : Gilead Sciences
Analogo dalla adenina nucleoside monofosfato ( nucleotide)
Capostipite degli analoghi nucleotidici
Enzimi cellulari convertono Tenofovir a Tenofovir difosfato→ metabolita attivo ( 2 reazioni di fosforilazione)
La conversione a tenofovir di fosfato avviene sia in cellule in attiva replica (linfociti T e macrofagi) sia in
cellule “ resting”
Lunga emivita intracellulare > 10 ore nei macrofagi e linfociti attivati del sangue periferico, 50 ore nelle
cellule a riposo.
Attivo su HIV e HBV ( ceppi resistenti a 3TC)
Somministrazione once daily a stomaco pieno ( pasto grasso)
Bassa tossicità mitocondriale
Favorevole profilo di resistenze
Attivo su ceppi resistenti a : AZT (67, 70, 219), DDI ( L74V), ceppi con Q151M ( multiresistenza agli NRTI),
sottotipi non B
Aumentata attività in vitro contro ceppi HIV con resistenza al 3TC
(M184V)
K65R, insersione T69 : riduzione di sensibilità al Tenofovir
Mozenavir (DMP450)
Nuovo inibitore non peptidomimetico della proteasi di HIV1
Studi fase I/II (2001)
50 soggetti naive randomizzati a ricevere mozenavir vs indinavir +3TC+ D4T
Uguale potenza antivirale ( 67-77% dei soggetti < 50 copie/ml ) a 48 settimane
Minori effetti sul colesterolo
Possibile somministrazione BID (1 compressa)
Effetti collaterali: diarrea ( 50% pz.), nausea,rash, cefalea.
Profilo di resistenze uguale a quello dell’Indinavir → poco utile nei soggetti experienced
TMC114
Ditta Tibotec
Nuovo promettente IP,
sruttura chimica particolare, grande flessibilità della molecola, capacità di adattamento ai ceppi mutati.
Notevole potenza ed efficacia nei confronti di virus resistenti agli IP correnti.
Esperienze in vitro mostrano che ceppi virali resistenti da 9 a 250 volte rispetto ai singoli IP conservano la
sensibilità (< 4 volte) al TMC114
Due mutazioni (RT41 e K70E) conferiscono resistenza al farmaco
La resistenza si sviluppa lentamente
Le mutazioni riducono la capacità replicativi del virus.
Studi fase IIa condotti su pazienti con resistenze agli IP correnti
Studi fase IIb ( dose-finding) inizieranno 2° metà 2003.
Somministrazione con boosting di Ritonavir bid.
