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Ipoglicemizzanti orali: novità, indicazioni e modalità di assunzione
- Dott.ssa Maria Concetta Giuliano Medico di Medicina Generale - Presidente Cooperativa MMG CO.S.M.O - area metabolica SIMG-Ct
Nel trattare la terapia farmacologica nel diabete tipo 2 è opportuno premettere che si ricorre ad essa solo in
seguito al parziale o totale insuccesso terapeutico della dieta e delle modifiche dello stile di vita, effettuate per
un periodo non inferiore ad almeno tre mesi. Parametro di riferimento rimane sempre la glicemia, sia come
tale che come emoglobina glicata (HbA1c) che fornisce il livello glicemico medio delle ultime 6-10
settimane e la relazione, sia temporale che quantitativa e qualitativa, tra la somministrazione degli
ipoglicemizzanti orali rispetto all’assunzione del cibo rappresenta spesso un punto di criticità per il paziente
diabetico di tipo 2. Inoltre, controllare regolarmente la glicemia quando si è in terapia con gli ipoglicemizzanti
orali è utile sia per evitare iper ed ipoglicemie, che per adeguare il dosaggio dei farmaci al fine del
mantenimento di un buon compenso per almeno la metà o due terzi della giornata.
Valori ottimali possono essere considerati i seguenti:
glicemia prima del pasto 80-120 mg/dL (v.n.<110 mg/dL) - Controllo accettabile<140;
glicemia 2h dopo il pasto < 180 mg/dL (v.n. < 140 mg/dL);
glicemia prima di coricarsi 100-140 mg/dL (v.n. < 120 mg/dL);
HbA1c (%) Controllo ottimale <6,5% - Controllo accettabile <7,5%.
Anche il valore della glicemia post-prandiale assume importanza in quanto un suo aumento è dovuto alla
mancata secrezione precoce di insulina dopo stimolo glucidico ( fase iniziale del diabete tipo 2) ed è già
associato ad un aumentato rischio di malattie cardiovascolari come aterosclerosi, infarto e ipertensione. Per
intervenire in questa fase, gli strumenti a nostra disposizione sono diversi: da nuove categorie farmaceutiche a
nuove molecole, nell'ambito di precedenti categorie, oltre ad importanti evidenze che ampliano il ruolo
fondamentale di molecole non nuove, come la metformina. Alcune categorie di farmaci aiutano a produrre più
insulina, mentre altre aiutano a utilizzare meglio quella prodotta dall'organismo stesso (tab. 1 )
Tabella 1 – Azione dei vari ipoglicemizzanti orali
Sulfaniluree e Meglitinidi
Aumento della produzione
insulinica del pancreas
Biguanidi
Diminuita produzione di glucosio dal
fegato
Inibitori delle alfa-glucosidasi
Ridotto e lento assorbimento del
glucosio nell’intestino
Tiazolidinedioni
Aumento dell’utilizzo del
glucosio da muscoli e adipociti
La terapia con ipoglicemizzanti orali è corretta quando riduce al minimo il numero degli episodi di
ipoglicemia, tenendo conto che questi farmaci interagiscono con l'alimentazione, l'attività fisica ed i livelli di
insulina nel determinare i livelli glicemici ed esiste una variabilità individuale nella risposta ai farmaci
antidiabetici. Numerosi sono quindi i problemi che questo paziente deve affrontare e molteplici le variabili
che possono modificare la terapia ipoglicemizzante di fondo concordata con il medico curante.
Quando far assumere il farmaco?
Possiamo identificare un primo ordine di problemi nella temporalità legata all’assunzione del farmaco,
correlati alle caratteristiche farmacocinetiche ed al meccanismo d’azione della molecola utilizzata, pertanto
classificando le sostanze ipoglicemizzanti in base alla loro azione distingueremo:
Farmaci che agiscono prevalentemente sulla glicemia a digiuno
Solfaniluree: rappresentano una delle classi di farmaci orali finora più utilizzate. Il loro meccanismo
d’azione consiste nella stimolazione della secrezione di insulina da parte del pancreas (azione secretagoga,
vedi tab 1). La loro azione è mediamente prolungata (10-12 ore) e prescinde dai livelli glicemici, esponendo i
soggetti in trattamento al rischio di ipoglicemia, specie se l'alimentazione o l'attività fisica sono irregolari.
Altro effetto collaterale importante è l'aumento di peso, legato alla stimolazione cronica della secrezione
insulinica. L’unica nuova molecola è la glimepiride, che differisce dalle precedenti sostanze ancora oggi in
uso (glibenclamide e gliclazide, soprattutto) per la durata maggiore, che ne consente la monosomministrazione giornaliera, grazie a meccanismi di azione anche extrapancreatici e per una minore
incidenza di ipoglicemie. L'efficacia terapeutica delle diverse solfaniluree è quantizzabile in una riduzione
dell'HbA1c compresa tra 1,5 e 2 punti percentuali (p.p., vedi tab.2).
Modalità di assunzione:
Clorpropamide – Diabemide - da mezza (125 mg) a due (500 mg) compresse al giorno somministrata al
mattino con la prima colazione.
Glibenclamide – Daonil , Euglucon 5 , Gliben , Gliboral - da mezza compressa (2 ,5 mg) al giorno fino a 2
compresse assunte, in genere, con un'unica somministrazione durante il pranzo, una eventuale terza compressa
va assunta durante la cena, le compresse ingerite con un po' di liquido e senza masticarle.
Gliclazide - Diabrezide , Diamicron , Dramion , Gliclazide Molteni , Gliclazide Teva due compresse al
giorno in una o due somministrazioni da assumere 30 minuti prima del pasto, deglutire con acqua senza
masticare.
Glimipiride - Amaryl , Solosa All’inizio 1 mg al giorno, secondo necessità con aggiustamenti di 1 mg a
intervalli di 1-2 settimane; in genere la dose massima giornaliera è di 4 mg (in casi eccezionali possono essere
usati fino a 6 mg); assunta subito prima o durante la prima colazione, che deve essere abbondante. Se ciò non
avviene, immediatamente prima o durante il pranzo. E' molto importante non saltare il pasto dopo aver
assunto le compresse.
Glipizide – Minidiab All’inizio mezza o una cpr (2,5-5 mg) al giorno, secondo la risposta; dose massima
giornaliera 20 mg; possono essere somministrati fino a 15 mg in una dose singola prima di colazione; dosi
superiori vanno suddivise tra i pasti.
Gliquidone - Glurenor All’inizio mezza cpr (15 mg) al giorno prima di colazione, fino a due cpr (60 mg) al
giorno in 2 o 3 somministrazioni; dose singola massima 60 mg, dose massima giornaliera 180 mg
Tolbutamide – Rastinon Da 1/2 cpr a 3 cpr (0,5-1,5 g) al dì prima dei pasti
Biguanidi
Queste sostanze agiscono potenziando gli effetti dell’insulina (tab 1): a) riducendo la produzione di glucosio
epatico; b) potenziando la captazione periferica del glucosio prevalentemente da parte del muscolo; c)
riducendo l'assorbimento intestinale del glucosio stesso. Sono da preferire nel diabetico tipo2 obeso o in
sovrappeso perché:
1) forniscono un blando effetto antifame;
2) non danno rischio di ipoglicemia;
3) hanno la capacità di ridurre l'insulino-resistenza, quasi sempre presente nel paziente obeso.
La metformina (unico farmaco oggi utilizzabile anche in monoterapia, poiché l’altra molecola, la fenformina,
in Italia è utilizzata solo in associazioni precostituite), pur essendo da molti anni commercializzata in Europa e
da alcuni anni anche negli USA, è stata di recente protagonista di alcuni trial clinici che ne hanno confermato
le grandi potenzialità terapeutiche ed è attualmente leader mondiale nella categoria degli ipoglicemizzanti
orali. In termini di diminuizione della HbA1c l'efficacia della metformina è simile a quella delle solfaniluree,
cioè dell'ordine di 1,5-2 p.p . (tab.2).
Il farmaco può comportare effetti collaterali fastidiosi, di ordine gastrointestinale, la cui incidenza può essere
ridotta iniziando il trattamento con bassi dosi di farmaco che saranno, se necessario, progressivamente
incrementate e/o frazionante in 2-3 assunzioni giornaliere. Anche se molto rara ben più temibile della
ipoglicemia, perché assai spesso letale, è invece l'acidosi lattica, la cui incidenza peraltro è virtualmente
assente se vengono rispettate le controindicazioni del farmaco e cioè insufficienza epatica, renale e cardiorespiratoria. In monoterapia è il farmaco di prima scelta nei soggetti con diabete di tipo 2 in sovrappeso o
obesi e in cui sia presente una iperglicemia a digiuno di entità non eccessiva, condizioni queste che in pratica
rappresentano l’80% di tale popolazione all'esordio della malattia; essa può essere poi associata a tutte le altre
categorie di farmaci ipoglicemizzanti.
Metformina cloridrato - Glucophage, Meftormina Merck, Metbay, Metfonorm, Metforal, Metformina
Teva, Metiguanide, Myronil Modalità di assunzione: All’inizio 500 mg a colazione per 1 settimana, poi
500 mg a colazione e a cena per 1 settimana, poi 500 mg ai tre pasti principali; massimo 3 g al giorno
frazionati, sebbene spesso si limiti il dosaggio a 2 g al giorno; le compresse vanno assunte durante o
immediatamente dopo i pasti principali in modo da minimizzare gli effetti collaterali gastrointestinali ed
ingerite intere.
Farmaci che agiscono prevalentemente sulla glicemia post-prandiale
Gli inibitori delle alfa-glicosidasi
Questi farmaci agiscono deprimendo per inibizione competitiva l'attività delle alfa-glicosidasi, enzimi
digestivi situati sull'orletto a spazzola delle cellule dell'intestino tenue e deputati alla scissione dei carboidrati
complessi in carboidrati semplici (monosaccaridi), che poi vengono assorbiti (vedi tab 1). Se gli zuccheri
vengono assorbiti più lentamente si 'smussano' i picchi iperglicemici che si hanno normalmente dopo i pasti e
che nei diabetici sono particolarmente difficili da controllare. La riduzione di tale assorbimento comporta una
riduzione della glicemia post-prandiale, che è proporzionale alla quota di carboidrati presenti nella dieta.
L'unico farmaco di questa categoria disponibile in Italia è l'acarbose. Studi clinici recenti hanno evidenziato
nei pazienti DM2 trattati con questo farmaco una significativa riduzione dei livelli di trigliceridi , del peso
corporeo, della pressione arteriosa e della cardiopatia ischemica (Hanefeld M et al.). Oltre a ridurre la
glicemia postprandiale, abbassa anche l'HbA1c di 0,7 - 1 p.p (vedi tab.2). La possibilità di flatulenza
costituisce un fastidioso effetto collaterale che tende a diminuire con il tempo.
Acarbose - Glicobase , Glucobay - (Classe SSN C)
Modalità di assunzione: All’inizio 50 mg al giorno (per ridurre gli effetti collaterali), da aumentare a 50 mg 3
volte al giorno, quindi, se necessario, dopo 6-8 settimane a 100 mg 3 volte al giorno; massimo 200 mg 3 volte
al giorno. Le compresse vanno assunte intere con piccole quantità di liquido oppure masticate e ingerite con i
primi bocconi di cibo: in entrambi i casi all'inizio dei pasti. Per contrastare una eventuale ipoglicemia, i
pazienti che assumono insulina o una sulfonilurea associata ad acarbose devono portare con sé il glucosio
(non saccarosio, in quanto l’acarbose interferisce con l’assorbimento del saccarosio)
I secretagoghi non solfanilureici o Meglitinidi
A differenza delle solfaniluree questi farmaci, che rappresentano una nuova categoria terapeutica, stimolano la
secrezione insulinica in maniera rapida e di breve durata, il che li rende elettivi per il controllo della glicemia
post-prandiale. Il primo di questi farmaci, l'unico attualmente in commercio in Italia, è la repaglinide, che
agisce legandosi ad un recettore della membrana betacellulare che è diverso da quello delle solfaniluree, ma
ha una attività simile e cioè stimola la secrezione di insulina(vedi tab 1). Il farmaco è in grado di ridurre
nettamente, di 1,5 - 2 p.p., i livelli di HbA1c (vedi tab.2); Gli effetti collaterali sono simili a quelli delle
solfaniluree (ipoglicemia ed aumento di peso), ma di minore entità; controindicata nella insufficienza
epatica,la repaglinide può essere utilizzata in quella renale lieve-moderata essendo , escreta anche per via
biliare.
Repaglinide – Novonorm
Modalità di assunzione: Si assume nell’arco dei 30 minuti che precedono i pasti principali. Le compresse
devono essere deglutite con un bicchiere d'acqua .All’inizio 500 µg (1 mg se si passa da altro
ipoglicemizzante orale) adattato secondo la risposta del paziente a intervalli di 1-2 settimane; possono essere
somministrati fino a 4 mg in dose singola, massimo 16 mg al giorno.
I tiazoledinedioni o glitazoni
I glitazoni sono farmaci di recente introduzione in commercio che aumentano la sensibilità periferica
all’insulina riducendo l'insulino-resistenza del tessuto adiposo, agiscono legandosi con recettori nucleari noti
come PPAR (Peroxisome-Proliferator Activated Receptor gamma), la cui stimolazione comporta la riduzione
dei livelli circolanti di acidi grassi liberi (vedi tab 1). Migliorano inoltre il trasporto del glucosio a livello
muscolare pertanto, rispetto alla metformina, sono più efficaci sulla utilizzazione post-prandiale del glucosio
alimentare ad opera del tessuto muscolare (e in parte adiposo) e meno sulla produzione epatica,
prevalentemente notturna, di glucosio. I 2 farmaci di questa famiglia attualmente in commercio sono il
pioglitazone e il rosiglitazone. L'efficacia terapeutica è pari a una riduzione di 1-1,2 p.p. dell'HbA1c (vedi
tab.2). Vi sono anche effetti sul metabolismo lipidico, però meno univoci tra le 2 molecole, con una tendenza
alla riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo totale, HDL e dei trigliceridi. Altre proprietà di questi
farmaci, suggerite da studi preliminari e di tipo sperimentale, sono quelle anti-infiammatorie e anti-aterogene.
Effetti collaterali sono: un modesto aumento di peso (2-3 kg), probabilmente legato alla differenziazione
adipocitaria e che però sembra coinvolgere solo il tessuto adiposo sottocutaneo, a minor rischio
cardiovascolare, e talora edemi periferici. E' opportuno, inoltre, valutare periodicamente in corso di terapia la
funzionalità epatica; l'uso di queste sostanze inoltre è controindicato, per il problema della ritenzione idrica,
nello scompenso cardiaco. Devono essere somministrati in combinazione con la metformina o una
sulfonilurea; quella con metformina è preferita in particolare per i pazienti obesi. E’ stata evidenziata una
risposta al rosiglitazone, più bassa nei soggetti portatori di alcune varianti del gene che codifica per
l'adiponectina, un ormone prodotto dal tessuto adiposo che partecipa alla regolazione dell'appetito e del peso.
Queste differenze possono spiegare, almeno in parte, l'insuccesso di alcuni trattamenti e spingono verso una
personalizzazione delle terapie sulla base delle caratteristiche genetiche individuali.
Pioglitazone (Classe SSN A con Piano Terapeutico - PT) - Actos - Glustin
una compressa (15 o 30 mg) una volta al giorno. Le compresse possono essere assunte con o senza cibo
Rosiglitazone (Classe SSN A con PT) - Avandia
In combinazione con metformina o sulfaniluree, 4 mg al giorno; con metformina dopo 8 settimane la dose si
può aumentare a 8 mg al giorno in 1-2 somministrazioni (ad e s. 1 di queste compresse al mattino e 1 di queste
compresse alla sera) . Le compresse devono essere deglutite con un bicchiere d'acqua. Possono essere assunte
durante o dopo i pasti o a stomaco vuoto. E' meglio prendere le compresse tutti i giorni alla stessa ora.
IPOGLICEMIZZANTI IN ASSOCIAZIONE
Essendo il diabete mellito di tipo 2 caratterizzato da un duplice difetto patogenetico, l'insulino-resistenza
e la carente secrezione insulinica, variamente combinati anche in funzione della durata della malattia,
diventa spesso inevitabile il ricorso a più farmaci, per riportare alla norma i valori glicemici al farmaco
utilizzato in prima istanza si aggiunge una seconda e, se necessario, una terza molecola. D’altra parte,
l’impiego da subito di più farmaci in associazione ha ampia diffusione, grazie anche alla disponibilità di
combinazioni precostituite quali:
Fenformina + Clorpropamide (Classe SSN A) - Bidiabe
da 1 a 3 compresse al giorno durante i pasti principali.
Fenformina + Glibenclamide (Classe SSN A) - Gliben F , Bi Euglucon - Gliformin - Suguan
un confetto al giorno 30 minuti prima dei pasti con un po' d'acqua da aumentare successivamente la
posologia di un confetto alla volta, fino a due confetti al giorno, possono essere assunti in una sola volta
alla prima colazione. Dosi maggiori saranno suddivise tra i tre pasti.
Metformina + Clorpropamide (Classe SSN A) - Pleiamide
da 1 a 3 compresse al giorno ai pasti principali. In ogni caso non devono essere superate le 4 compresse al
giorno
Metformina + Glibenclamide (Classe SSN A) Bieuglucon M - Glibomet - Gliconorm - Glucomide Suguan M
nei pazienti non equilibrati con la sola dieta in genere si inizia con ½ compressa il di', aumentando di ½
compressa per volta, a seconda della variazione glicemica, fino ad un massimo di 4 compressa il dì; nei
pazienti resistenti ad altri ipoglicemizzanti orali ed ai pazienti non strettamente insul ino-dipendenti, in
cui si devono sostituire piccole dosi di insulina, dopo aver sospeso il trattamento precedente per almeno
24 ore si somministrano 2 compresse il di', si aumenterà di ½ compressa il di' fino al raggiungimento
dell'equilibrio metabolico. Le compresse vanno ingerite con un po' d'acqua e senza masticare entro 30
minuti dall’inizio del pasto.
Rosiglitazone + Metformina (Classe SSN A con PT) Avandamet
Di recentissima introduzione, la dose abituale di partenza e' una compressa da 2mg/1000mg due volte al
giorno. Si può aumentare progressivamente fino ad un massimo di 8 mg di rosiglitazone e 2000 mg di
metformina cloridrato al giorno. Per questa dose si prescriveranno le formulazioni contenenti 2 mg/500
mg oppure 4mg/1000mg. Le compresse devono essere deglutite con un bicchiere d'acqua, alla medesima
ora ogni giorno, con del cibo oppure immediatamente dopo aver mangiato per ridurre le possibilità di
avere disturbi di stomaco. Il medico può chiedere al paziente di sottoporsi ad esami del sangue per
verificare la funzionalità epatica. Almeno una volta all'anno (più spesso in caso di pazienti anziani o di
problemi renali) si controllerà la funzionalità renale, infine va controllato regolarmente il peso
Tabella 2
Dall’Annale Della Sanita' Pubblica – 2005 del MINISTERO DELLA SALUTE -Documento Dedicato agli Avanzamenti
della Ricerca Medica in Tema di Epidemiologia, Prevenzione, Diagnosi e Terapia della Sindrome Diabetica
Nella terapia del diabete assume un ruolo fondamentale l’autocontrollo glicemico da parte del paziente, in
quanto il monitoraggio della glicemia non solo fornisce indicazioni sulla terapia con gli ipoglicemizzanti
orali, ma mostra anche gli effetti delle proprie scelte alimentari, delle quantità assunte e degli altri
cambiamenti nella vita quotidiana. Il metodo migliore e’ quello di effettuare una curva glicemica
settimanale in modalità cosiddetta “a scacchiera”, cioè con determinazioni nelle diverse ore della giornata
e in giorni diversi della settimana. Rappresenta una testimonianza più reale dell’andamento glicemico e
delle eventuali variazioni in ipo o iperglicemia, utile in questi casi anche la segnalazione del tipo di pasto
assunto (per eventuale revisione dell’apporto quali-quantitativo) o di ogni altro evento concomitante
(attività fisica, stress, etc.). Il diario settimanale permetterà al paziente, con la guida del proprio medico
di famiglia, di apportare le modifiche necessarie anche ai fini di un corretto stile di vita.
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