NUMERO 2/2015
IN VIGILO…..
…. farmacovigilanza e tanto altro
S.C. Farmacia in collaborazione con: Servizio Risk Managment - Servizio trasfusionale
A.O. Circolo e Fondazione Macchi Varese
Farmacovigilanza
Sommario:
Pag.1 - Nuovi farmaci per HCV e interazione con amiodarone
Pag.2 - Analisi dell’appropriatezza prescrittiva degli inibitori di pompa
protonica
Pag.5 - Nuove evidenze sugli anticoagu
lanti orali
Pag.8 - Rischio di gravi infezioni con trattamenti biologici per la psoriasi
Pag.10 - Caso clinico: Adalimumab e insorgenza di melanoma
Pag.11 - Come segnalare una ADR?
Nuovi farmaci per HCV e
interazione con amiodarone
L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), con comunicato stampa
pubblicato in data 24/04 u.s., ha raccomandato di evitare la somministrazione di alcuni medicinali per l’epatite C con amiodarone in
quanto tale associazione può determinare una diminuzione della
frequenza cardiaca e problemi cardiovascolari correlati.
Sono stati infatti segnalati casi di bradicardia grave e arresto cardiaco in pazienti in trattamento con Harvoni® (sofosbuvir+ledipasvir)
o con la terapia di associazione Sovaldi® (sofovbuvir) e Daklinza®
(daclatasvir) che assumevano anche amiodarone.
In totale sono stati registrati, fino ad aprile 2015, 8 casi di bradicardia grave, di questi un caso ha avuto esito in arresto cardiaco fatale
e due hanno richiesto l’intervento di impianto di pacemaker. La bradicardia generalmente è insorta entro 24 ore dall’inizio del trattamento per l’epatite C mentre in 2 casi tra i 2 e i 12 giorni.
La riassunzione del farmaco antivirale ha comportato il verificarsi
della bradicardia sintomatica in 2 casi. Ricorrenza di sintomi è stata
osservata anche quando i farmaci anti-HCV sono stati risomministrati dopo 8 giorni dopo l’interruzione di amiodarone ma non 8 settimane dopo.
Cosa fare?
• Prescrivere amiodarone in pazienti in trattamento con Harvo-
ni® o Sovaldi® + Daklinza® unicamente quando altre terapie
antiaritmiche sono controindicate o non sono tollerate. Monitorate attentamente il paziente durante il periodo di trattamento dell’HCV.
• Dal momento che amiodarone ha una lunga emivita, occorre
monitorare il paziente anche se ha iniziato il trattamento per
l’epatite C durante i primi mesi successivi al termine della terapia con l’antiaritmico.
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Farmacovigilanza
Analisi dell’appropriatezza prescrittiva degli inibitori di
pompa protonica1
Introduzione:
Gli Inibitori di Pompa Protonica (Proton Pump Inhibitors, PPI) sono farmaci in grado di inibire in modo efficace la
secrezione acida gastrica e sono fondamentali per il trattamento di diverse patologie gastrointestinali acidocorrelate e per la prevenzione del danno gastrointestinale indotto da farmaci e da eventi stressogeni.
Quest’ultima indicazione è tuttavia molto dibattuta: se esistono infatti evidenze relative alla prevenzione del danno
gastrointestinale indotto da stress nei pazienti ricoverati in terapia intensiva e sui fattori di rischi ad esso correlati,
lo stesso non vale per i pazienti non critici rispetto ai quali non è disponibile letteratura scientifica. Tuttavia, diversi
studi riportano che la somministrazione dei PPI per tale indicazione avviene in almeno il 25% dei pazienti ricoverati al di fuori della terapia intensiva.
I PPI sono inoltre considerati farmaci sicuri e ben tollerati ed il contenzioso medico legale relativo a comportamenti
omissivi è in continuo aumento; da tali premesse potrebbe derivare una crescente ed ingiustificata prescrizione di
questi farmaci. Tali considerazioni hanno rappresentato il presupposto per l’indagine di seguito descritta la quale è
stata condotta allo scopo di valutare le abitudini prescrittive relativamente ai PPI in 8 unità operative (4 mediche e
4 chirurgiche) del presidio ospedaliero di Varese.
Materiali e metodi:
L’indagine è stata condotta in due fasi successive: la survey e l’analisi delle cartelle cliniche.
La survey è stata eseguita attraverso la somministrazione di un questionario anonimo al personale medico strutturato operante presso le unità operative oggetto dell’analisi.
Il questionario, composto da 15 domande a risposta multipla, è stato realizzato allo scopo di raccogliere informazioni relative al background del clinico, alla famigliarità con le indicazioni terapeutiche dei PPI (Note AIFA 1 e 48)
e le linee guida internazionali e, infine, alla percezione del clinico relativamente alle proprie abitudini prescrittive.
Successivamente sono state consultate le cartelle cliniche dei pazienti ricoverati presso i reparti scelti nel periodo compreso tra il 01/02/2014 e il 28/02/2014 al fine di valutare i comportamenti prescrittivi nella pratica clinica.
Risultati:
Il 36% dei pazienti è stato ricoverato già con una prescrizione di PPI: il 45% di queste è risultato essere inappropriato sulla base delle indicazioni riportate nelle Note prescrittive 1 e 48.
Considerando i soli pazienti che al momento del ricovero non
assumevano alcun trattamento per il controllo della secrezione
acida gastrica, al 76% è stato prescritto un PPI nel corso della
degenza (Fig.1). Di quest’ultima porzione di prescrizioni, il 49%
è risultato essere inappropriato.
Il 72% dell’inappropriatezza è stato ricondotto dall’utilizzo dei
PPI per la prevenzione del danno gastrointestinale nel caso di
assunzione di farmaci per i quali, se utilizzati in monoterapia,
non esistono evidenze scientifiche che ne giustifichino la prescrizione (es. anticoagulanti orali, eparine a basso peso molecolare o cortisonici a basse dosi) oppure per la prevenzione del
danno indotto da farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
o acido acetilsalicilico a basse dosi in assenza di fattori di rischio così come indicato nella Nota 1.
Il restante 28% delle prescrizioni non appropriate è stato invece Fig.1– distribuzione delle prescrizioni ospedaliere
associato all’utilizzo dei PPI per la prevenzione dell’ulcera da
stress.
Infine, dall’analisi della lettera di dimissione, è emerso che il 51% delle prescrizioni inappropriate effettuate nel
corso del ricovero sono state poi confermate come terapia domiciliare.
Segue
1
Why do physicians keep on prescribing proton pump inhibitors to patients in wards without appropriate indications?
S.Segato, M. Parravicini, C. Cortellezzi, M. Montanari, Anna Malesci, L. Potenza,G.L. Avanzi
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Infine, dalla Survey è emersa una scarsa conoscenza delle indicazioni terapeutiche autorizzate per i PPI: il 28%
dei clinici intervistati ha risposto erroneamente al quesito relativo alla Nota 1 ed il 22% la Nota 48.
Il 62% dei medici ha dichiarato di temere ripercussioni legali in caso di omissione del trattamento e il 71% sottovaluta gli effetti collaterali a lungo termine dei PPI.
Conclusioni:
Come dimostrato in precedenti studi, esiste un elevato tasso di inappropriatezza prescrittiva dei PPI in ambiente
ospedaliero quando utilizzati nella prevenzione del danno gastrointestinale indotto da farmaco o da stress.
Nonostante l’assenza di evidenze in letteratura e di linee guida, la problematica della prescrizione di tali farmaci
per la profilassi dell’ulcera da stress al di fuori delle unità di terapia intensiva è una pratica comunemente adottata.
Le motivazioni che, in genere, giustificano l’iperprescrizione dei PPI sono:
• la convinzione che i PPI sono farmaci sicuri e la scarsa conoscenza dei loro effetti collaterali, soprattutto
quelli associati all’utilizzo a lungo termine e/o ad alte dosi,
• la preoccupazione di ripercussioni legali in un contesto di medicina difensiva.
• la scarsa conoscenza delle indicazioni terapeutiche autorizzate e delle linee guida per la profilassi dell’ulcera
da stress (American Society of Health-System Pharmacists (ASHP)).
Concludendo, se con il termine appropriatezza prescrittiva si definisce la misura della qualità della scelta terapeutica del clinico in termini di adeguatezza sia alle esigenze del paziente sia al contesto sanitario e alle risorse disponibili, la valutazione della stessa non deve essere considerata rilevante solo per l’innovatività e per le terapie
ad alto costo ma anche nel caso di trattamenti ad uso consolidato e a basso impatto economico come nel caso
dei PPI. Infatti, anche l’utilizzo corretto di tali terapie può determinare un significativo risparmio economico e un’ottimizzazione delle risorse.
Segue
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Si riporta di seguito il testo delle Note AIFA 1 e 48 in cui sono definiti i criteri per la prescrizione a carico del
Sistema Sanitario Nazionale (SSN) dei PPI.
Le Note prescrittive AIFA rappresentano uno strumento normativo volto a definire gli ambiti di rimborsabilità di
alcuni medicinali e rappresentano un mezzo per assicurare l’appropriatezza d’impiego dei farmaci.
Tali indicazioni sono redatte dalla Commissione Tecnico Scientifica (CTS) dell’AIFA sulla base delle evidenze di
efficacia e vengono periodicamente aggiornate rispetto alle nuove evidenze disponibili nella letteratura scientifica.
Le Note prescrittive, così come indicato da AIFA, non hanno fini fiscali e non sono una restrizione alla libertà del
medico di prescrivere secondo scienza e coscienza, ma richiamano solo l'attenzione alle indicazioni terapeutiche scientificamente riconosciute e di cui il SSN ne autorizza il rimborso.
Le Note AIFA sono consultabili nel sito dell’Agenzia Italiana del Farmaco al seguente indirizzo:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/note-aifa
NOTA 1
Farmaci:
Esomeprazolo
Lansoprazolo
Omeprazolo
Pantoprazolo
La prescrizione a carico del SSN è limitata alla prevenzione delle complicanze gravi del
tratto gastrointestinale superiore nei pazienti in trattamento cronico con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) oppure in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi
purché sussista una delle seguenti condizioni di rischio:
• storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera peptica non guarita con terapia eradicante,
Misoprostolo
• concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici,
• età avanzata.
NOTA 48
La prescrizione a carico del SSN è limitata ai seguenti periodi di trattamento ed alle seguenti condizioni:
Farmaci:
Cimetidina
Famotidina
Roxatidina
Nizatidina
Ranitidina
Esomeprazolo
Lansoprazolo
Omeprazolo
Pantoprazolo
Rabeprazolo
- durata di trattamento 4 settimane (occasionalmente 6 settimane):
• ulcera duodenale o gastrica positive per Helicobacter pylori;
• per la prima o le prime due settimane in associazione con farmaci eradicanti
•
•
l’infezione;
ulcera duodenale o gastrica Helicobacter pylori-negativa (primo episodio);
malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite (primo episodio).
- durata di trattamento prolungata (da rivalutare dopo un anno):
• sindrome di Zollinger-Ellison
• ulcera duodenale o gastrica Helicobacter pylori-negativa recidivante;
• malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite, recidivante.
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Farmacovigilanza
Nuove evidenze sugli anticoagulanti orali
Dalla data della loro immissione in commercio ad oggi il profilo di sicurezza dei nuovi anticoagulanti orali desta
ancora preoccupazione tra i clinici ed è oggetto di numerose indagini.
Recentemente uno studio retrospettivo, pubblicato sul British Medical Journal, ha indagato il rischio di sanguinamento gastrointestinale in una coorte di 46.163 pazienti statunitensi con età superiore ai 18 anni che avevano ricevuto una prescrizione di warfarin (39.607, 85,8%), dabigatran (4.907, 10,6%) o rivaroxaban (1.649, 3,6%).
Come endpoint primario è stato valutato il tempo al primo evento di sanguinamento nel corso del follow-up.
Senza tenere conto della correzione statistica in cui pesavano disomogeneità tra i gruppi confrontati in termini di
età media (dabigatran vs rivaroxaban vs warfarin: 62 vs 57,6 vs 57,4 anni) e di genere (rispettivamente 69% vs 49% vs 53% maschi), è emerso un tasso di sanguinamento gastrointestinale più elevato con l’uso di rivaroxaban (9,01 vs 3,41 vs 7,02 casi per 100 anni persona).
Dopo l’aggiustamento per i potenziali fattori di confondimento, l’analisi non ha rilevato differenze significative tra
dabigatran e warfarin (hazard ratio 1,21, limiti di confidenza al 95% da 0,96 a 1,53) o tra rivaroxaban e warfarin
(hazard ratio 0,98, limiti di confidenza al 95% da 0,36 a 2,69). Ciò è stato confermato anche per il sottogruppo di
pazienti con età superiore ai 65 anni di età.
Warfarin
I FARMACI
Anticoagulante ampiamente utilizzato e conosciuto. Esso inibisce la sintesi di fattori della coagulazione
dipendenti dalla Vitamina K e proprio per questo motivo interagisce con gli alimenti ricchi di questa vitamina ma anche con molti farmaci.
L’indice terapeutiche di questo medicinale è molto stretto, per tale ragione i pazienti in trattamento devono essere attentamente monitorati tramite esami ematologici (INR) necessari per l’individuazione del
dosaggio più idoneo e seguire una dieta adeguata.
Dagibatran e Rivaroxaban
Tali anticoagulanti agiscono come inibitori del fattore Xa della coagulazione. L’inibizione del fattore Xa
determina il blocco contemporaneo sia della via intrinseca che della via estrinseca della cascata della
coagulazione ed inibisce la formazione della trombina.
Tali molecole non inibiscono direttamente la trombina (fattore II attivato) e non hanno alcun effetto sulle
piastrine.
I nuovi anticoagulanti orali, in cui includiamo anche Apixaban, sono autorizzati negli adulti per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare
(FANV), per la prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell’anca o del ginocchio e per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP.
SEGNALAZIONI
Nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF), fino
a giugno 2015, sono state inserite 1.859 segnalazioni
di sospetta ADR in cui uno dei nuovi anticoagulanti
orale è stato segnalato come farmaco sospetto.
Le segnalazioni sono così suddivise per farmaco sospetto:
• 1.213 per dabigatran (Pradaxa®),
• 432 per rivaroxaban (Xarelto®),
• 17 per apixaban (Eliquis®).
Nel 33% (612) dei casi la reazione avversa è stata definita grave dal segnalatore.
751 segnalazioni descrivono un evento emorragico
(38%) e di queste 403 (56%) sono state definite gravi
(tab.1)
Farmaco
ADR
totali
ADR
gravi
Dabigatran
1.213
352
Rivaroxaban
432
185
Apixaban
217
75
Tab.1 - ADR inserite nella RNF divise per farmaco
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1
Chang HY, Zhou M, et al. Risk of gastrointestinal bleeding associated with oral anticoagulants: population based retrospective cohort study. BMJ 2015 350.
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SEGNALAZIONI
Le segnalazioni gravi in cui si è verificato un evento emorragico sono così distribuite per farmaco sospetto:
• 393 per dabigatran,
• 224 per rivaroxaban,
• 98 per apixaban.
La nostra azienda ospedaliera in totale ha inserito nella RNF 9 ADR in cui uno dei nuovi anticoagulanti
orali è stato individuato come farmaco sospetto; di queste 6 descrivono un evento emorragico.
In 5 casi la ADR è stata associata all’assunzione di dabigatran, in 2 casi di rivaroxaban e in 2 casi di
apixaban. In 6 casi la ADR è stata definita grave dal segnalatore.
Effettuata la medesima analisi per il medicinale warfarin è emerso che la nostra azienda ospedaliere
ha segnalato 3 sospette ADR in cui l’anticoagulante è stato ritenuto il farmaco sospetto.
Queste sono state tutte definite gravi dal segnalatore e in 2 casi si è trattato di un episodio di sanguinamento: 1 caso di ematoma del muscolo retto-addominale e uno di emorragia cerebrale.
Farmaco
ADR
Sessoetà
Durata trattamento
Gravità
Esito
Dabigatran
Ematoma al
fegato
M - 73 anni
1/08/2013 - 08/10/2013
Grave
Non ancora guarito
Dabigatran
Anemia e
ulcera duodenale
M - 68 anni
22/01/2014 - 14/02/2014
Grave
Risoluzione con postumi
Dabigatran
Epigastralgia
F - 74 anni
11/02/2014 - 13/03/2014
Non grave
Risoluzione completa
Dabigatran
Ematuria
M - 83 anni
15/01/2014 - 22/02/2014
Non grave
Miglioramento
Dabigatran
Coagulpatia
F - 82 anni
11/12/22013 - 28/02/2014
Grave
Risoluzione completa
Rivaroxaban
Vomito biliare
M - 70 anni
21/07/2012 - 21/08/2012
Grave
Risoluzione completa
Rivaroxaban
Emorragia
maculare
M - 73 anni
24/12/2013 - 23/01/14
Grave
Miglioramento
Apixaban
Cefalea
F - 83 anni
03/02/2014 - 6/2/2014
Non grave
Risoluzione completa
Apixaban
Sangue nelle
feci
F - 89 anni
10/10/2014 - 15/11/2014
Grave
Miglioramento
Tab.2 - ADR segnalate dall’A.O. di Circolo e Fondazione
Concludendo…
L’incertezza che emerge dai risultati dello studio descritto non consente di raggiungere delle conclusioni definitive ma suggerisce comunque cautela nella valutazione del rapporto rischio/beneficio per tali medicinali.
Gli autori, infatti, riferiscono che, nonostante i dati che emergono dell’analisi statistica dopo l’aggiustamento riflettono i tassi di sanguinamento gastrointestinale riscontrati nella popolazione adulta statunitense, non è ancora
possibile escludere, sulla base dei dati attualmente disponibili, il rischio di aumento del rischio emorragico per i
nuovi anticoagulanti orali.
Segue
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I nuovi anticoagulanti orali attualmente autorizzati da AIFA sono:
• Rivaroxaban (Xarelto®) compresse da 10mg, 15mg e 20mg
• Dabigatran (Pradaxa®) capsule rigide da 75mg, 110mg e 150mg
• Apixaban (Eliquis®) compresse da 2.5mg e 10mg
Tali medicinali sono classificati ai fini della rimborsabilità in fascia A PHT, ovvero rimborsati dal SSN nell’ambito
delle indicazioni autorizzate.
La loro prescrizione può esser effettuata dal medico di medicina generale sulla base di diagnosi e prescrizione
di Piano terapeutico effettuati da parte del medico specialista.
Si riporta di seguito una tabella riassuntiva delle indicazioni terapeutiche autorizzate e le rispettive modalità di
prescrizione del piano terapeutico.
Indicazione terapeutica
Farmaco
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti
affetti da fibrillazione atriale non
valvolare (FANV) con uno o più
fattori di rischio, quali precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), età ≥7 5anni, ipertensione, diabete mellito, insufficienza cardiaca sintomatica
(Classe NYHA ≥ II).
Apixaban
2,5mg e 5mg
Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti ad intervento chirurgico di sostituzione
elettiva dell'anca o del ginocchio
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP
negli adulti
Dabigatran
110mg e 150mg
Rivaroxaban
15mg e 20mg
Specialisti autorizzati alla
prescrizione
PT
AIFA
Medici specialisti afferenti a
UU.OO. di strutture sanitarie
pubbliche e private accreditate e
dei Centri di trombosi ed emostasi.
Discipline:
• Cardiologia,
• Medicina interna,
• Neurologia,
• Geriatria,
• Ematologia.
SI
SI
Medici specialisti
fisiatri.
SI
SI
SI
SI
Apixaban
2,5mg
Dabigatran
75mg e 110mg
ortopedici e
Rivaroxaban
10mg
Apixaban
2,5mg e 5mg
Dabigatran
110mg e 150mg
Rivaroxaban
15mg e 20mg
Medici specialisti afferenti a
UU.OO. di strutture sanitarie
pubbliche e private accredita e
dei Centri di trombosi ed emostasi. Discipline:
• Cardiologia,
• Medicina interna,
• Neurologia,
• Geriatria,
• Ematologia,
• Ortopedia,
• Angiologia,
• Pneumologia,
• Cardiologia riabilitativa
• Neurologia riabilitativa
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Farmacovigilanza
Rischio di gravi infezioni con trattamenti biologici per la
psoriasi1
Lo studio PSOLAR (Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry) ha raccolto i dati in 93 centri nel mondo (41
in Nord America, 37 in Europa e nel Medio Oriente, 15 in America Latina) ed ha permesso di individuare i trattamenti farmacologici per la psoriasi che favoriscono le infezioni gravi.
Sono stati registrati 11.466 pazienti (22.311 anni-paziente) e sono stati sottoposti a controlli semestrali classificandoli in diversi sottogruppi in base alla terapia. Tra i farmaci biologici è stato possibile creare specifici sottogruppi di
adeguata numerosità per infliximab, adalimumab, ustekinumab ed etanercept; è stata ammessa in ciascun sottogruppo la possibile associazione con metotrexate (MTX) o ciclosporina. Tali sottogruppi sono stati confrontati con
un sottogruppo trattato senza farmaci biologici e senza MTX e con un sottogruppo senza farmaci biologici ma con
MTX. Sono state registrate 323 infezioni gravi (incidenza cumulativa 1,45 eventi per 100 anni-paziente) nell’88,9%
dei casi tali da determinare o prolungare un ricovero ospedaliero. I dati con significatività statistica riguardavano
l'aumento del rischio di infezioni gravi con quasi tutti i farmaci biologici: etanercept (1,47 eventi per 100 annipersona, limiti di confidenza al 95% da 1,10 a 1,91), adalimumab (1,97 eventi per 100 anni-persona, limiti di confidenza al 95% da 1,61 a 2,39) e infliximab (2,49 eventi per 100 anni-persona, limiti di confidenza al 95% da 1,88 a
3,23). Non c’è stato invece registrato un aumento di rischio con il MTX o con gli altri trattamenti.
Le forme di infezioni più frequenti sono state le polmoniti (0,27 eventi per 100 anni-persona) e le celluliti (0,24 eventi per 100 anni-persona). Ulteriori analisi hanno confermato che il rischio di infezione grave è più alto nei pazienti in trattamento con infliximab ed adalimumab ma è anche correlato ad altri fattori quali: l’età avanzata, il diabete mellito, il fumo e la storia pregressa di infezioni rilevanti.
Metotrexate
Antagonista dell'acido folico appartenente alla classe degli agenti citotossici conosciuti come antimetaboliti. Agisce mediante inibizione competitiva dell'enzima diidrofolato reduttasi e quindi inibisce la sintesi
del DNA. Tuttavia, non è ancora stato chiarito se l'efficacia del metotrexato nella cura di psoriasi, artrite
psoriasica e poliartrite cronica, sia dovuta ad un effetto antinfiammatorio o immunosoppressore e in che
misura un aumento della concentrazione di adenosina extracellulare indotto dal farmaco nei siti di infiammazione contribuisca ad ottenere questi effetti.
Infliximab (Remicade® e Inflectra®)
I FARMACI
Anticorpo monoclonale chimerico che si lega con alta affinità sia alla forma solubile che a quella transmembrana del Tumor necrosis factor (TNF). Il TNF è una citochina che ha un importante ruolo nella
regolazione dei processi infiammatori e rappresenta il fattore pro-infiammatorio principalmente coinvolto
nella patogenesi di diverse malattie croniche immuno-mediate come la psoriasi. In tali patologie l’espressione del TNF aumenta nei tessuti coinvolti come conseguenza delle risposte immunitarie di tipo
sia innato che adattativo. Infliximab esplica la sua azione bloccando i siti di legame del TNF impedendogli così il contatto con suo recettore (TNFR).
Adalimumab (Humira®)
Anticorpo monoclonale umano che si lega al TNF neutralizzando la sua funzione biologica in quanto
previene il legame di quest’ultimo con i recettori di membrana cellulare.
Etanercept (Enbrel®)
Proteina di fusione ottenuta dall’unione del recettore umano p75 per il fattore TNF con la frazione Fc
dell’immunoglobulina umana IgG1. La proteina funziona da recettore solubile per il TNF prevenendo il
suo legale con i recettori cellulari superficiali e quindi inibendo l'attività biologica del TNF.
Ustekinumab (Stelara®)
Anticorpo monoclonale umano che si lega con elevata specificità ad alcune interleuchine coinvolte nel
processo infiammatorio migliorando la sintomatologia delle patologie immuno-mediate.
Segue
1
Kalb RE, Fiorentino DF, et al. Risk of serious infection with biologic and systemic treatment of psoriasis. Results from the
Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR). JAMA Dermatol 2015
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SEGNALAZIONI
Nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) sono state registrate 289 segnalazioni di sospetta
reazione avversa (ADR) in cui si è verificata un’infezione grave associata ad uno dei farmaci oggetto
dell’indagine utilizzati per il trattamento di diverse patologie infiammatorie croniche.
Tali segnalazioni possono essere così suddivise per farmaco sospetto:
• Adalimumab: 77 (26,6%)
• Etanercept: 78 (27%)
• Infliximab: 127 (44%)
• Ustekinumab: 7 (2,4%).
La nostra azienda ospedaliera ha segnalato un unico caso di infezione grave associato alla somministrazione di farmaco biologico risalente al gennaio 2013. Nello specifico si è trattato di un caso di tubercolosi in un paziente di 43 anni in terapia dal 2008 con il medicinale adalimumab in associazione a
leflunomide per il trattamento dell’artrite reumatoide.
Si riporta in tabella 1 la distribuzione delle segnalazioni per patologia trattata e per farmaco.
Indicazione terapeutica
N. ADR
Indicazione terapeutica
N. ADR
Artrite reumatoide
113
Spondilite anchilosante
16
Adalimumab
36
Adalimumab
6
Etanercept
42
Etanercept
1
Infliximab
35
Infliximab
9
Artrite psoriasica
41
Artrite enteropatica
1
Adalimumab
13
Etanercept
1
Infliximab
17
Sindrome di Behcet
5
Psoriasi
41
Adalimumab
1
Adalimumab
8
Etanercept
1
Etanercept
12
Infliximab
3
Infliximab
15
Artrite idiopatica giovanile
5
Ustekinumab
6
Etanercept
4
Morbo di Crohn
24
Infliximab
1
Adalimumab
7
Nessuna indicazione riportata
29
Infliximab
17
Adalimumab
5
Colite ulcerosa
14
Etanercept
6
Adalimumab
1
Infliximab
17
Infliximab
13
Ustekinumab
1
Totale complessivo
289
Tab.1 - distribuzione ADR per patologia trattata e farmaco
COSA
FARE?
• Monitorate attentamente i pazienti in terapia con farmaci “biologici”
• Scegliere le terapie più idonee sulla base dei fattori di rischio per infezioni gravi identificate nello studio citato.
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Caso clinico
Adalimumab e insorgenza di melanoma
La nostra segnalazione:
La paziente è una donna di 36 anni affetta da Morbo di Crohn in carico alla nostra unità operativa di gastroenterologia.
La paziente è in terapia dal 2012 con medicinali biologici ed immunosoppressori: infatti, dal maggio 2012 è stata
trattata con infliximab 10mg/Kg ogni 8 settimane e azatioprina 50mg/die, tale terapia è stata sospesa per mancata
risposta nel settembre 2012. Successivamente la paziente ha iniziato una terapia con adalimumab 40mg sottocute
ogni due settimane e mesalazina 3,2g/die per via orale, che assumeva anche al momento della diagnosi di melanoma in situ.
La signora nota già nel 2012 un nuovo nevo in regione mammaria destra; tale situazione non lasciava intravedere
l’iniziale sviluppo di un melanoma la cui diagnosi è stata confermata istologicamente solo nell’ottobre 2014 a seguito di asportazione della lesione cutanea.
I farmaci:
Infliximab e adalimumab sono entrambi anticorpi monoclonali in grado di inibire il Tumor necrosis factor (TNF),
ovvero una citochina che svolge un importante ruolo nella regolazione dei processi immuno-infiammatori. Essa è
coinvolta nella patogenesi di diverse malattie infiammatorie croniche immuno-mediate come l’artrite reumatoide, la
spondilite anchilosante, il morbo di Crohn, la colite ulcerosa, la psoriasi e l’artrite psoriasica, tutte caratterizzate
dall’alterazione dell’equilibrio tra citochine con attività anti-infiammatoria e pro-infiammatoria, in favore di quest’ultime. Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di adalimumab e infliximab riporta tra gli effetti collaterali non comuni il melanoma cutaneo. Il probabile meccanismo fisiopatologico alla base di tale reazione avversa potrebbe essere ricondotto al farmacodinamica di tali medicinali: essi, infatti, inibiscono l’azione del TNF, citochina
coinvolta non solo nei processi infiammatori ma anche nella sorveglianza immunologica contro i tumori.
Nei trial clinici l’incidenza di neoplasie maligne nei pazienti trattati con un inibitori del TNF è risultata in genere
maggiore rispetto ai gruppi di controllo.
Da un recente studio finlandese1, pubblicato su JAMA Dermatology, sono invece emersi dati discordanti relativamente al rischio di insorgenza di neoplasie associato all’uso di farmaci biologici, fornendo qualche rassicurazione
sulla sicurezza dei trattamento biologici. Nello specifico, lo scopo della ricerca è stato quello di valutare l’incidenza
di infezioni gravi responsabili di ricovero o di insorgenza di tumori nei pazienti affetti da artrite reumatoide in terapia con un farmaco anti-TNF (infliximab, etanercept, adalimumab) o rituximab.
Lo studio ha considerato 10.994 pazienti in trattamento e di questi 92 hanno sviluppato tumori maligni e 341 infezioni gravi. I tassi delle neoplasie sono stati più alti tra gli utilizzatori dei farmaci antireumatici convenzionali modificanti la malattia e rituximab e più bassi tra i pazienti trattati con infliximab.
La Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF):
Nella RNF sono presenti 230 segnalazioni di sospetta ADR in cui si è verificato un evento neoplastico associato
all’assunzione di adalimumab o infliximab: in 22 casi è descritta nella scheda di segnalazione l’insorgenza di melanoma maligno (16 adalimumab, 6 infliximab).
La nostra azienda ospedaliera ha inserito 5 ADR, compreso il caso sopra descritto, in cui è stata associata l’insorgenza di una neoplasia all’assunzione di adalimumab o infliximab.
Si riporta di seguito una breve descrizione:
• Carcinoma polmonare in un paziente di 76 anni in terapia con adalimumab per artrite reumatoide;
• Melanoma a diffusione superficiale IV stadio in una paziente di 80 anni in trattamento con infliximab per artrite
reumatoide;
• Carcinoma della vescica in un paziente di 46 anni in terapia con infliximab per artrite psoriasica ;
• Carcinoma spinocellulare segnalato in un paziente di 43 anni in terapia con infliximab per colite ulcerosa.
Conclusioni:
Gli anti-TNF hanno rappresentato un avanzamento nella terapia delle patologie infiammatorie croniche immunomediate. Sono farmaci che presentano un profilo rischio-beneficio a favore del loro utilizzo se utilizzati in pazienti
non rispondenti alla terapia tradizionale. Essi non sono però esenti da effetti collaterali anche gravi, come la possibile insorgenza di tumori o la maggiore suscettibilità a infezioni. In virtù del loro profilo di sicurezza e delle evidenze di letteratura disponibili, i pazienti vanno quindi attentamente selezionati e monitorati nella risposta clinica e nel
profilo di sicurezza.
1
Altonen KJ, Joensuu JT, Virkki L et al. - Rate of serious infections and malignancies among patients with rheumatoid arthritis receiving either tumor necrosis factor inhibitor or rituximab therapy - J Rheumatol 2015 Mar;42(3):372-8
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IN VIGILO...
COME SEGNALARE UNA ADR?
Reazione Avversa
Download della scheda dall’area farmacia
della rete aziendale
Segnalatore
Scheda di segnalazione
Invio della scheda compilata in Farmacia tramite FAX (0332-393631) o mail
([email protected])
Il farmacista contatta il segnalatore telefonicamente o attraverso mail aziendale per le informazioni mancanti.
Farmacia
Valutazione della corretta compilazione
NO
SI
Dopo l’inserimento in RNF, si invierà una notifica
al segnalatore attraverso posta elettronica
(all’indirizzo e-mail aziendale o altro se specificatamente richiesto).
NB: La segnalazione di sospetta reazione avversa a farmaco non va inserita all’interno della cartella clinica, ma in essa vanno registrate le reazioni rilevate e i provvedimenti adottati.
Inserimento in RNF
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IN VIGILO...
S.C. Farmacia:
Dr.ssa Anna Malesci
Dr.ssa Raffaella Cavi
Dr.ssa Liliana Ciannarella
Dr Dario Galli
Dr Giorgio Perriccioli
Dr.ssa Laura Sereni
Dr.ssa Valeria Valentini
Dr.ssa Laura Potenza
Dr.ssa Maria Scattareggia
Hanno collaborato:
Servizio Risk Managment :
Dr Enrico Malinverno
Servizio Trasfusionale:
Dr Davide Rossi
Dr.ssa Claudia Rinaldini
Contatti:
Referenti Farmacovigilanza:
Dr.ssa Anna Malesci
Dr.ssa Liliana Ciannarella
Dr.ssa Laura Potenza
Dr.ssa Maria Scattareggia
E-mail:
[email protected]
Telefono:
3566, 3055, 2521
