UNIVERSITÀ
UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI BARI
Facoltà
Facoltà di Farmacia
Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Vitamine Liposolubili
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1
VITAMINA A - STORIA
• Dall’antichità è nota l’azione terapeutica delle carote in alcune alterazioni
epiteliali
• 1831. Viene isolato il β carotene dalle carote
• 1904. Viene descritta la xeroftalmia come malattia epidemica (Giappone)
conseguente ad insufficiente alimentazione
• 1906. Willstatter determina la formula grezza del β carotene
• 1909. Stepp dimostra che in alcuni lipidi di origine animale (burro, olio di
pesce) è contenuto un fattore di crescita per gli animali (vitamina A)
• 1909. Hopkins mostra che con esso si può curare la xeroftalmia precoce
• 1919. Stenbock scopre la proprietà provitaminiche A di alcuni carotenoidi e
in particolare del β carotene
• 1920. Dimostrazione della struttura del β carotene
• 1922. Mc Collum distingue nell’olio di fegato di merluzzo l’effetto vitaminico
A da quello D
• 1931. Isolamento e dimostrazione della struttura della vitamina A1
(Axeroftolo) (Karrer)
• 1937. Sintesi dell’axeroftolo (Kuhn)
•
Isolamento della vitamina A2
2
VITAMINE A
CH2 OH
λ
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!
CH2 OH
λ
!$%
Saggio biologico: su ratti in accrescimento a dieta carenzata per confronto con un
campione di β carotene o di axeroftolo
Unità internazionale: 0,6 γ di β carotene = circa 0,3 γ di axeroftolo
Stabilità: sensibile alla luce, al calore, alla ossidazione.
3
CH2OH
Diterpene (C20)
CH3
H2C
CH2
Isoprene
C
C
C
C
C
Unità isoprenica
CH2OH
O3
Cn
U.Isopren.
U.Isopren.
Monoterpeni
C10
2
Sesquiterpeni
C15
3
Diterpeni
C20
4
Triterpeni
C30
6
Tetraterpeni
C40
8
O
COOH
Acido geronico
O
+
β-ionone
PROVITAMINE A
&
α
β
γ
"
"
"
Fonti di caroteni: carote, foglie verdi (alfalfa), fegato, corpo luteo, surreni, lieviti
Criptoxantina: nel mais con la zeaxantina
Echinenone: nei ricci di mare
Mixoxantina: alghe
4
Biosintesi del β-carotene
2
H3C
O
O
SCoA
Acetil-CoA
H3C
HO
C-acilazione
H3C
OH
O
O
SCoA
Condensazione aldolica
H3C
OH
P O
O
OH
H
OH
CH2COSCoA
CH2COSCoA
Riduzione
P O
O
O
P O P OH
OH OH
O
P
Isopentenil
pirofosfato (C5)
O P
O
P
H3C
O P
Acido mevalonico
P =
CH3COSCoA
3,3-Dimetilallil
pirofosfato
O P
Geranil pirofosfato (C10)
O P
Geranilgeranil pirofosfato (C20)
O P
Geranilgeranil pirofosfato (C20)
Geranilgeranil
pirofosfato
Fitoene (C40)
-8H
Licopene
β-Carotene
5
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O
O
α-
β)
β-
VITAMINA A - Stereoisomeria geometrica
9
14
15
13
12
10
8
7
6
5
4
3
CH2 OH
2
1
CH2 OH
11
Tutta trans:
trans: stabile
4 cis: instabile
2 cis: stabile
CH2 OH
(l’
(l’aldeide 11 cis retinale è implicata nel
meccanismo della visione)
6 cis: stabile
CH2 OH
8 cis: non può esistere
6
VITAMINA A - Stereoisomeri geometrici
(ottenuti per irradiazione U.V.)
9
14
15
13
12
10
8
7
6
5
4
3
CH2 OCOCH3
2
1
!
11
CH2 OCOCH3
#
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"
CH2 OCOCH3
%
&
"
CH2 OCOCH3
VITAMINA A - Sindromi da carenza
,
Metaplasia dell’
dell’epitelio (ipercheratosi: epitelio stratificato e
squamoso); la forma grave colpisce irreversibilmente la
cornea (xeroftalmia); come conseguenza si ha diminuita
resistenza alle infezioni
Emeralopia (cecità crepuscolare)
Arresto dell’
dell’accrescimento (animali giovani)
Lesioni degli organi genitali (sterilità, colpocheratosi)
7
VITAMINA A - Ipervitaminosi
Inizialmente irritabilità
irritabilità, inappetenza, prurito,
Cefalea, stanchezza, nausea, irregolarità
irregolarità
mestruale
Forme gravi:
gravi: dolore osseo, ingrossamento di
fegato e milza; durante la gravidanza può
determinare anomalie congenite nel feto
,
4
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8
Funzione della vitamina A nel meccanismo
della visione
OH
CICLO VISIVO
Retinolo
NAD
NADH + H+
O
RetineneRetinene-isomerasi
O
H
H
1111-ciscis-Retinale
OPSINA
TuttoTutto-transtrans-Retinale
RODOPSINA
(Porpora visiva)
LUCE
Impulso nervoso
9
Isomerizzazione fotochimica
0
11-cis-retinale
)
Ea 25 kcal/mol
L’assorbimento di una radiazione elettromagnetica di giusta frequenza
(regione UV) promuove la molecola allo stato eccitato:
2 hν
Antilegame
1
ππ∗
C C
π∗
Legame
π
C C
π
Stato
Orbitali
Stato
molecolari fondam. eccitato
LCAO
Nello
Nello stato
stato
eccitato
eccitato ilil legame
legame
C-C
C-C ha
ha maggior
maggior
carattere
carattere di
di
legame
legame semplice;
semplice;
minore
minore barriera
barriera
energetica
energetica alla
alla
libera
libera rotazione
rotazione
intorno
intorno al
al doppio
doppio
legame.
legame.
DERIVATI DELLA VITAMINA A
CH2 OH
COOH
'
COOC 2H5
COOH
CH3 O
%
'
.
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*
(
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+
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*
*
+
,
*
*
,
10
ADAPALENE (Differin)
O
OH
CH3 O
Si lega agli stessi recettori dell’
dell’acido retinoico;
retinoico attiva i geni della
differenziazione cellulare
Uso topico (gel)
Modula la cheratinizzazione, diminuisce l’infiammazione e i comedoni
,
11
VITAMINA D - STORIA
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VITAMINE D
(antirachitiche)
olio di fegato di pesci)
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PROVITAMINE D
HO
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13
TRASFORMAZIONE DI PROVITAMINE D IN VITAMINE
R
12
11
1
2
10
HO 3
5
4
17
16
13
9
8
15
14
6
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OH 11
3
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4
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HO
8
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15
14
7
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13
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R
R
12
R
(
7
6
19
2!
(
*
HO
H2
∆
R=
Ergocalciferolo (vit D2)
R=
11
8
4
3
HO
0
14
16
15
7
6
Colecalciferolo (vit D3)
R
17
13 D
C
9
22,23-diidroergocalciferolo (vit D4)
R=
R
12
-
B
5
A
19
10
1
HO
2
/
-
*
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HO
∆
HO
HO
0
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14
METABOLISMO DELLA VITAMINA D3
OH
OH
OH
fegato
HO
e ++,
ren Ca
D3
(liv
rene
Pi)
HO
ali
orm
n
i
ell
HO
2525-OHOH-D3
(att. > D3)
OH
( pa
rat
or
25, 2626- (OH)2-D3
mo ren
ne e
,b
ass
i liv
elli
OH
OH
Pi
)
OH
OH
Intestino, rene
HO
HO
(24R) 24, 25 - (OH)2-D3
(att. = 2525-OH, durata <<)
HO
OH
(24R) 1, 24, 25 - (OH)3-D3
(att. < D3, durata <)
OH
1, 25 - (OH)2-D3
(att. >> D3)
METABOLITI DELLA VITAMINA D
(di sintesi)
OH
HO
OH
HO
#
α)
/
HO
#
)
/
OH
")
")
/
)
3
OH
α) ")
")
)
'
Vengono usati nel rachitismo e nella osteomalacia D-resistente, nella
osteodistrofia da insufficienza renale, o a seguito di emodialisi,
emodialisi,
nell’
nell’ipoparatiroidismo o pseudoipoparatiroidismo e nell’
nell’osteoporosi
postpost- menopausale.
menopausale.
15
FARMACO ANTIAPSORISIACO
OH
HO
*
OH
!
Isomero del calcitriolo
Uso topico
Anticheratosico
Viene utilizzato anche nella pitiriasi
16
VITAMINE E - STORIA
1920. Matil osserva che ratti tenuti per qualche
generazione a dieta monotona perdono la facoltà di
riprodursi
1922. Evans postula l’esistenza di una vitamina (vitamina
E) la cui carenza produce sterilità
1936. Evans isola da materiali vegetali due sostanze ad
attività vitaminica E (α e β tocoferolo)
1938. Dimostrazione della struttura dei tocoferoli
1938. Karrer sintetizza i tocoferoli
VITAMINE E
Vitamine della fecondità, vitamine antisterilità
R
HO
R'
6
5
4
3
2
7
8
R"
α
β
γ
δ
O
1
*
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CH3
3'
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CH3
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CH3
13 '
CH3
12 '
CH3
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)
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"
"
Stereoisomeria: 3 centri di asimmetria (4 racemi); la catena laterale ha la stessa
configurazione del fitolo (R,R)
Fonti: foglie verdi (alfalfa, lattuga, ecc.), olio di germi di grano
Saggio biologico: su ratti carenzati (Evans) fino a conduzione a termine della gravidanza
Unità internazionale: 1mg di α-tocoferolo acetato
Stabilità: i tocoferoli sono termostabili, ma sensibili alla ossidazione
17
VITAMINA E
Sindromi da carenza
Non esistono nell’uomo e sono difficili da provocare in animali.
• In ratti femmine: fecondazione e annidamento normali, indi arresto
della gravidanza e riassorbimento del feto (reversibile)
• In ratti maschi: degenerazione dell’epitelio germinativo con sterilità
permanente
• In polli: difetti nello sviluppo embrionale
• In conigli: distrofia muscolare
Funzione biologica
Sconosciuto il meccanismo; forse connessa con le proprietà antiossidanti
Usi terapeutici
Aborto abituale (?)
In associazione con la vitamina A in oculistica, geriatria, ecc.
ETEROVITAMINE E (sintetiche)
Cromanoli
HO
R
O
)α)
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CH3
α
.
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6
+
67
CH3
HO
CH3
O
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CH3
CH3
CH3
CH3
"
18
ETEROVITAMINE E (sintetiche)
Chinoni
O
R
O
CH3
Tocoferolchinoni
Privi di attività
attività vitaminica E, presentano attività
attività vitaminica K.
Presentano attività
attività ipotensiva lenta e graduale ed attività
attività omeostatica sul
tessuto connettivo (cura del reumatismo).
UBICHINONI - COENZIMI Qn
O
CH3 O
CH3
& $ 4 8
CH3 O
CH2
CH
O
C
CH2
CH3
H
n
Sostanze di natura chinonica, importanti come coenzimi redox,
presenti in tutte le cellule
ACIDO LIPOICO (acido tiottico)
COOH
S
S
Altro coenzima redox liposolubile
19
VITAMINA F
(vitamina del trofismo cutaneo)
Acidi grassi polinsaturi, essenziali, precursori delle prostaglandine
COOH
COOH
COOH
-
Usati topicamente per la cura degli eczemi e per via interna come
ipocolesterolemizzanti e antiateromatosi.
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VITAMINE K
Vitamine antiemorragiche, vitamine della coagulazione
O
7
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)
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)1)
)
)
)α
-
-
O
Attività relativa: 100
Stereoisomeria: 2 centri di asimmetria, 1 di isomeria geometrica (configurazione
come nel fitolo: R,R - trans)
Fonti: vegetali: alfalfa, spinaci, ecc.
O
7
)
)1)
)
)
-
O
Attività relativa: 60
Stereoisomeria: 5 casi di isomeria geometrica (configurazione tutto trans)
Fonti: farina di pesce putrefatta, microrganismi intestinali
21
?
Saggio biologico
Su pulcini tenuti a dieta priva di vitamina K, misurando il tempo di
coagulazione del sangue.
Stabilità
Stabilità
Termostabile, sensibile alle basi e alla luce (-> fotodimeri inattivi).
Sindromi da carenza
Nel pulcino a dieta carenzata: emorragie diffuse
Nell’uomo:
1) per insufficiente assorbimento da ostruzione biliare
2) per iperdosaggio di anticoagulanti cumarinici o indandionici (antivitamine)
3) nel neonato, per scarsa sintesi intestinale
Funzione biologica
Fattore necessario per la sintesi della protrombina nel fegato; la carenza
provoca ipoprotrombinemia e quindi aumento del tempo di coagulazione
Usi terapeutici
Nelle sindromi suddette, anche nella sindrome emorragica del neonato
Tossicità
Tossicità
Si verifica solo nel neonato (kernittero)
ETEROVITAMINE K - Relazioni struttura / attività
,
7
) 1)
9
9
:
*
4
O
O
CH3
O
CH3
O
O
CH3
CH3
CH3
SO3 Na
OH
NOCH2COO - NH4+
O
O
Menadion-sodio
bisolfito
(idrosolubile)
Vit. K3 (Menadione,2metilnaftochinone,
menaftone) (300)
OCOCH3
CH3
OCOCH3
Menadioloacetato
(acetamenadione)
(100)
OH
Menadossima
(derivato vit. K4)
(idrosolubile)
OC2H5
CH3
OC2H5
Etilmenadiolo
(100)
CH3
OC2H5
Dietilmenadiolo
(20)
O
O
Ftiocolo
(0,2)
OSO 3Na
CH3
OSO 3Na
Menadiol disolfato
sodico
(idrosolubile)
Diidromenadione
(25)
OPO 3Na
CH3
OPO 3Na
Menadiol difosfato
sodico
(idrosolubile)(200)
22
ETEROVITAMINE K - Relazioni struttura / attività
OH
OH
CH3
NH2
CH3
CH3
NH2 . HCl
CH3
OH
Vit. K5 (2-metil-4-ammino-1naftolo cloridrato)
(100) (idrosolubile)
2-metil-1-naftilammina
(20)
3-metil-1-naftolo
(160)
2-metil-1-naftolo
(100)
O
CH3
OH
CH3
CH3
O
2-metil-1-tetralone
(160)
O
3-metil-1-tetralone
(100)
O
3-metil-4-idrossicumarina
!
O
OH
Cl
O
R
R
O
O
2-cloro-naftochinone
Trombociti
(Piastrine)
TX
O
O
Indandionici
Cumarinici
LA COAGULAZIONE DEL SANGUE
PGI
Danno tissutale
FIBRINOGENO
(Fattore I)
Aggregati
piastrinici
Tromboplastina
(Fattore IX)
(Trombochinasi)
Trombochinasi)
Eparina
(Antitrombina III)
Trombina
TROMBO
TROMBO
Fibrina
Plasmina
Plasminogeno
Antiplasmine
(Antifibrinolitici)
Antifibrinolitici)
Urochinasi
Streptochinasi
(Attivatori)
Attivatori)
(Fibrinolisina)
Fibrinolisina)
TROMBO
TROMBO
LISATO
LISATO
Ca ++
(Fattore IV)
Vit. K
(Fattore VII)
Protrombina
(Fattore II)
Antivit.
Antivit. K
23
Antagonisti della vitamina K (Anticoagulanti orali)
Impediscono ai fattori del complesso protrombinico (II,VII,IX,X) di subire la
carbossilazione post ribosomiale dei residui GLU e quindi di chelare il calcio.
COO-
COO-
(CO2) Vit. K
CH2
Forma inattiva
(GLU)
CH COO-
Proteina carbossilasi
CH2
Forma attiva
(GLA)
CH2
La vitamina K dalla forma idrochinonica (KH
(KH2) viene ossidata a epossido (KO
(KO),
attivando i fattori del complesso protrombinico e viene poi rigenerata. Questi processi
necessitano di gruppi SH che risultano sensibili all’
all’azione degli anticoagulanti orali.
O
OH
GLA
GLU
CH3
CH3
O
R
CO2 + O2
OH
KH2
R
O
KO
Anticoagulanti orali
O
NAD
Vitamina K 2,32,3chinone reduttasi
Vitamina K 2,32,3epossido reduttasi
CH3
NADH + H+
R
K
O
Anticoagulanti orali (antagonisti della vitamina K)
CUMARINICI
OH
CH
O
'
'
'
R
OH
BIS
5, / !
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OO
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O
0
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24
Anticoagulanti orali (antagonisti della vitamina K)
CUMARINICI
O
CH3
CH3
H
O
OH
OCH3
O
ciclocumarolo
Ph
Ph
O
O
O
H
>
O
H
C H
O
.
-
O
CH2
R
O
O
67
HO
R
Hanno diverso tempo di latenza e diversa durata di azione. Il tempo di coagulazione non
può essere ridotto a livello terapeutico finché la protrombina ed altri fattori della
coagulazione presenti in circolo non vengono inattivati attraverso processi metabolici.
Effetti indesiderati:
indesiderati nausea, vomito, diarrea, ittero, emorragia, agranulocitosi, danni epatici
e renali.
Interazioni con altri farmaci:
farmaci clofibrati, antinfiammatori antranilici e butazonici, vengono
Overdose))
liberati dalle proteine plasmatiche (Overdose
Anticoagulanti orali (antagonisti della vitamina K)
INDANDIONICI
O
R
O
'
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9
'
0 &5 ) ); 0 51,
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25
