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L’ipertransaminasemia
nelle malattie endocrinologiche
Arianna Alterio, Donatella Comparcola, Francesca Ferretti, Maria Rita Sartorelli
UOC Malattie Epato-Metaboliche, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS di Roma
Introduzione
Liver involvement is
frequent in patients with
endocrinopathy and
often asymptomatic; the
underlying pathogenesis
of liver disfunction remains
uncertain. The hepatic
histological pattern is
variable from steatosis
to non alcholic fatty liver
disease; these changes
are caused by metabolic
disorders which are
commonly related to
overweight described in
these patients.
Key Words
Hypertransaminasemia,
nonalcoholic fatty liver disease,
obesity, metabolic syndrome,
turner syndrome, tyroid hormones
Nonostante il rialzo delle transaminasi sia da attribuirsi spesso a cause primitivamente epatiche esistono condizioni in cui l’ipertransaminasemia è espressione del danno epatico secondario a condizioni morbose di altra natura; numerose malattie endocrinologiche primitive o secondarie possono avere un
coinvolgimento epatico con presentazione clinica ampiamente variabile dal
semplice dato laboratoristico della ipertransaminasemia fino a quadri di insufficienza epatica; allo stesso modo le alterazioni istologiche a carico del parenchima epatico hanno uno spettro che varia dalla semplice steatosi sino a quadri
morfologici di estesa fibrosi potendo evolvere infine sino alla cirrosi.
Ipertransaminasemia e sindrome di Turner
Il coinvolgimento epatico è frequente nelle pazienti adolescenti e adulte con sindrome di Turner (ST) con una prevalenza variabile dal 20% all’80% (1,2). Esso si manifesta con ipertransaminasemia isolata o associata ad incremento degli indici di
colestasi (gammaglutamiltranspeptidasi-GGT, fosfatasi alcalina-ALP) (1). L’eziopatogenesi dell’epatopatia non è nota; potenzialmente tutte le cause note di ipertransaminasemia (infezioni, farmaci, autoimmuni, metabolico-genetiche, etc) dovrebbero
essere escluse ma per nessuna di esse è stata osservata una aumentata incidenza nei
pazienti con ST (1). L’epatotossicità indotta dalla terapia sostitutiva con estrogeni è
stata a lungo considerata quale causa eziologica principale dell’epatopatia in queste
pazienti; tuttavia, una chiara correlazione non è mai stata stabilita e/o dimostrata
(1); dalle poche evidenze disponibili, anche dopo sospensione della terapia estrogenica, non si assiste a normalizzazione degli indici di citolisi e pertanto ciò non giustificherebbe la sospensione della terapia sostitutiva nelle pazienti con alterazioni degli
enzimi epatici (1). Secondo le più recenti evidenze disponibili (1,3) l’eccesso ponderale è oggi considerato la causa più frequente di ipertransaminasemia in queste pazienti (1); il quadro istologico epatico più frequente, in questi casi, è quello della nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) e rappresenterebbe l’espressione epatica della
sindrome metabolica da cui spesso le pazienti risultano affette. Le alterazioni istologiche epatiche descritte variano dalla steatosi epatica, alla steatoepatite fino ad un
quadro di vera e propria cirrosi. È inoltre ben documentato che alterazioni anatomiche del circolo epatico (ipoplasia della vena porta, aplasia etc.) espressione spesso di
un disordine vascolare generalizzato siano correlate a quadri istologici ed ecografici
di iperplasia nodulare rigenerativa e a quadri di fibrosi concentrica dei dotti, pure
descritti in queste pazienti (1,3). Non sono disponibili, ad oggi, studi di follow-up a
lungo termine su pazienti con epatopatia e ST; in uno studio di coorte con follow-up
mediano di 9 anni (3) non si osservava una progressione dell’epatopatia nell’80% dei
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Ipertransaminasemia
casi e complicanze maggiori (ascite, ipertensione portale con emorragia digestiva) erano descritte solo nelle pazienti con importante coinvolgimento istologico.
Circa il trattamento con acido ursodesossicolico (UDCA) non sono disponibili
evidenze in letteratura (3); tuttavia tale farmaco si è dimostrato efficace nel normalizzare le transaminasi nelle sole pazienti senza importanti alterazioni istologiche (3). L’approccio clinico alle pazienti con sindrome di Turner dovrebbe pertanto prevedere: determinazione degli indici di citolisi e colestasi ed un’ecografia
epato-splenica con studio color doppler annuale; se l’ipertransaminasemia è cronica (>6 mesi) e vi sono associati incremento degli indici di colestasi o alterazioni
ecografiche significative, è mandatoria l’esecuzione di agobiopsia epatica al fine
di definire la natura eziologica dell’epatopatia (1,3).
Ipertransaminasemia e craniofaringioma
(disfunzione ipotalamica)
L’obesità, e la conseguente ipertransaminasemia, sono descritte nel 50-80%
dei pazienti sottoposti a neurochirurgia per ablazione di craniofaringioma e
rappresentano la manifestazione della sindrome metabolica di cui essi diventano affetti (4). Tale condizione rappresenta infatti uno dei problemi di più
difficile gestione del post-intervento (4); il danno a carico dell’ipotalamo ventromediale determinerebbe un’iperattività del sistema nervoso parasimpatico, con effetto finale di iperinsulinismo; inoltre l’alterazione dei meccanismi
di controllo della sazietà e della fame è responsabile dell’iperfagia che si osserva comunemente in questi pazienti (4). Le comuni strategie terapeutiche
per i pazienti con ipertransaminasemia obesità-correlata, rappresentate dalla
dietoterapia e dall’aumento dell’attività fisica, sono scarsamente efficaci; anche la terapia con octreotide si è rivelata inefficace nel ridurre il quadro di
iperinsulinismo; pertanto, la chirurgia bariatrica ed il bendaggio gastrico,
sono opzioni terapeutiche da considerare nei pazienti che evolvono verso
una sindrome metabolica grave (4).
Ipertransaminasemia e panipopituitarismo
I pazienti con ipopituitarismo possono sviluppare un fenotipo simile a quello della sindrome metabolica con obesità e diabete (5). La disfunzione ormonale si
accompagna ad un incremento ponderale con iperglicemia, dislipidemia e quadro istologico della NAFLD; tale evenienza si instaura rapidamente e si manifesta come malattia epatica severa: più della metà dei pazienti presenta cirrosi ed
una minoranza va incontro a trapianto o a morte per complicanze metaboliche
obesità correlate (5). I cambiamenti metabolici che si accompagnano all’ipopituitarismo sono rappresentati da obesità centrale, iperlipidemia ed insulino-resistenza; essi sono riconducibili essenzialmente al deficit di GH e alla alterata secrezione di insulina, cortisolo e gonadotropine. Pazienti adulti con deficit
ipotalamico e deficit di GH presentano infatti un incremento della adiposità
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centrale, dislipidemia, peggioramento della qualità di vita e aumento della mortalità (6); diversi studi suggeriscono che il deficit di GH negli adulti sia associato
ad una elevata prevalenza di NAFLD, progressione verso la NASH (Non Alcholic Steato-Hepatitis) sino ad evoluzione in quadri di cirrosi (5,6).
Ipertransaminasemia ed Iposurrenalismo
Anormalità degli enzimi epatici non sono comunemente descritte nei pazienti
con Malattia di Addison; sino ad oggi sono descritti in letteratura solo 12
casi (7). Il coinvolgimento epatico si manifesta con ipertransaminasemia di
entità da lieve a moderata associata o meno ad incremento degli indici di
colestasi; tale quadro laboratoristico tende alla regressione tipicamente dopo
poche settimane di trattamento steroideo (7). Il meccanismo patogenetico
sottostante la disfunzione epatica non è noto; alcuni autori (7) suggeriscono
che l’ipoperfusione cronica o le eccessive e continue variazioni ponderali di tali
pazienti potrebbero essere responsabili delle alterazioni degli enzimi epatici.
Nello stesso lavoro di Özaslan, Rizvi et al (7) invece ipotizzano che tali alterazioni
potrebbero essere secondarie ad una reazione immuno-mediata simile a quella
che si osserva nei pazienti con adrenalite autoimmune; in tale scenario Milioni
et al (7) suggeriscono che la causa del rialzo degli enzimi epatici sia legata al
fenomeno di apoptosi e di necrosi epatocitaria indotti dalle citokine rilasciate
localmente dai linfociti. I quadri istopatologici epatici dei pazienti con malattia
di Addison confermano infatti la presenza di infiltrati infiammatori portali e
periportali (7). D’altro canto, considerato che il cortisolo inibisce la secrezione
di citochine proinfiammatorie, è verosimile che in questi pazienti il deficit di
cortisolo potrebbe determinare il rilascio di citochine pro infiammatorie con
successiva risposta epatica immunomediata. Sebbene tutte queste ipotesi
eziologiche non siano state ancora completamente accertate, è verosimile che
condizioni di iposurrenalismo dovrebbero entrare a far parte della diagnostica
differenziale delle ipertransaminasemie persistenti di entità lieve-moderata (7).
Ipertransaminasemia e Tireopatie
Non poco comune è l’interessamento epatico nel contesto di malattie della
tiroide primitive e/o acquisite (8,9,10). Una delle più comuni manifestazioni
laboratoristiche dell’ipotiroidismo congenito è infatti quello della colestasi
neonatale quando associato naturalmente ad altri segni e/o sintomi (8).
L’ipertransaminasemia, in assenza di alterazione degli indici di colestasi
è invece di più frequente osservazione nella pratica clinica nel contesto di
tiroiditi acute e/o croniche (infettive, autoimmuni, etc.) (9). Elevati livelli di
ormone tireotropo (TSH) in associazione a normali o lievemente aumentati
livelli di tetraiodotironina (FT4) e/o triiodotironina libera (FT3) sono osservati
inoltre in soggetti obesi con sindrome metabolica ed ipertransaminasemia
sebbene l’esatto meccanismo sottostante tale associazione non è stato ancora
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Ipertransaminasemia
Ipopituitarismo e deficit di GH
Tireopatie
Iposurrenalismo
Figura 1 Il fegato ed il suo cross-talk metabolico con la tiroide, l'ipofisi e le ghiandole surrenali.
chiaramente stabilito (9). È verosimile che l’incremento dei livelli di TSH e FT4
siano da correlarsi ad una ridotta sensibilità periferica all’insulina; viceversa
il progressivo accumulo di adiposità centrale è probabilmente correlato al
parallelo incremento dei livelli di triiodotironina (FT3) indipendentemente
dalla quantità di grasso corporeo totale (9). Ben documentata è invece
l’associazione fra tiroidite ed epatopatia autoimmune (10); tali condizioni
possono manifestarsi in maniera isolata sebbene rappresentino più spesso
la manifestazione di disordini autoimmuni a carattere sistemico. Anche
se frequentemente geneticamente determinati, spesso sono secondari
ad eziologie di altra natura (10). Il coinvolgimento epatico con la sola
ipertransaminasemia, può rappresentare la prima manifestazione di un
quadro autoimmunitario come accade in alcune forme di Poliendocrinopatia
Autoimmune Tipo 1 (APECED) (10); è riportato che circa il 78% dei pazienti
con APECED non abbiano manifestazioni endocrine (5% epatiti) all’esordio,
prima dello sviluppo della prima endocrinopatia (10).
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Corresponding author
Alterio Arianna
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Key Points
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L’ipertransaminasemia non è
•
solo sinonimo di malattia epatica
primitiva ma espressione di coinvolgimento epatico in numerose
malattie endocrinologiche.
•La stato di obesità è la causa
più frequente di ipertransaminasemia nelle pazienti con
Sindrome di Turner.
Pazienti con ipopituitarismo
•
e disfunzioni ipotalamiche
(secondarie a craniofaringioma) sviluppano un fenotipo
simile a quello della sindrome
metabolica con obesità e diabete.
•La malattia di Addison dovrebbe rientrare nella diagnostica
differenziale delle ipertransaminasemie persistenti di entità
lieve-moderata.
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