Maria Giuseppina Sanna - ETH E

Diss. ETHNo. 15191
Recenti
sviluppi nella fluorurazione catalitica enantioselettiva.
Applicazione
a nuove
classi di substrati
Dissertazione presentata presso il
POLTTECNICO FEDERALE DI ZUR1GO
Per il
conseguimento del titolo di
Dottore in scienze naturali
da
Maria
Giuseppina
Dottoressa in Chimica
Sanna
(Université degli
Nata il 28
Giugno
studi di
Sassari)
1972
Cittadina italiana
Accettata
proposta di
su
Prof. Dr. Antonio
Prof. Dr. Giambattista
Togni, Relatore
Consiglio,
Zurigo
2003
Correlatore
A Massimiliano
ed allamia
famiglia
Ringraziamenti
Esprimo
la mia
lavorare nel
suo
gratitudine
gruppo di
avermi assistito nel
Ringrazio
Un
legati
alia risonanza
e
di
per
il titolo di Dottore in Chimica.
il Prof. Giambattista
ringraziamento
possibilità
ricerca, per la disponibilité mostratami in questi anni
conseguire
miglioramenti apportati
per avermi dato la
Togni
al Prof. Antonio
Consiglio
per la revisione critica di questa tesi
e
per i
alia stessa.
sincero al Dr. Heinz
Riiegger per
l'aiuto nel risolvere i
probiemi
magnetica.
Ringrazio
Lukas Hintermann per avermi assistito nel
Ringrazio
i membri dal
présente
e
primo periodo
del passato del gruppo
del dottorato.
Togni: Aaron, Andy, Céline,
Claus, Cristina, Diego, Dominique Q., Dominique K.,
Francesca
M.,
Francesco,
German, Giorgio, Hami, Hasim, Ingrid, Isa, Luca, Markus, Mauro, Nik, Patrick E.,
Patrick T., Peter, Richard, Sebastian,
Ringrazio Alessandra,
Andrea
e
Goscia, Davide, Federica, Gianmarco, Gionata, Nicola,
piacevolmente condiviso questi
con
cui ho
Un
ringraziamento particolare
preziosi consigli
Infine
Stephan, Rony, Yanyun.
grazie
sui
viaggi,
e
anni
a
Zurigo.
alia "No Problem Tour" di Antonio Mezzetti, per i
per
l'aiuto, disponibilité
Massimiliano per essermi sempre vicino
e
amicizia sempre mostratami.
con
pazienza
e amore.
Parte di questa tesi é stata
pubblicata
nei
seguenti
articoli.
Togni, A.; Mezzetti, A.; Barthazy, P.; Becker, C; Devillers, L; Frantz, R.; Hintermann,
L.; Perseghini, M.; Sanna, M.; "Developing Catalytic Enantioselective Fluorination",
Chimia 2001, 55, 801-805.
Sanna, M.; Devillers, L; Frantz, R.; Hintermann, L.; Perseghini, M.; Togni, A.; articolo
in
preparazione.
Sanna, M.; Togni, A.; articolo in preparazione.
Indice
Riassunto
IV
1
Introduzione
1
1.1
Bioattività di fluoro derivati
1
1.2
Fluorurazione nucleofila stereocontrollata
3
1.2.1 Fluoro-deidrossilazione
5
1.2.2 Fluorurazione per apertura dell'anello
1.2.3 Fluorurazione di
1.3
alogenuri
epossidico
alchilici
7
Fluorurazione elettrofila
9
1.3.1
9
Reagenti
di fluorurazione elettrofila
1.3.2 Substrati
12
1.3.3 Fluorurazione elettrofila enantioselettiva
14
1.3.4 Fluorurazione asimmetrica di enolati usando
1.4
6
sorgenti
di
F+ chirali
14
1.3.5 Fluorurazione elettrofila diastereoselettiva di substrati chirali
18
1.3.6 Fluorurazione catalitica enantioselettiva
20
Derivati del
rame corne
26
1.4.1
con
Cu(II)
acidi di Lewis
27
bis-ossazoline in catalisi
1.5
Bibliografia
34
2
Fluorurazione di
2.1
Introduzione
37
2.2
Fluorurazione di 1,3-dichetoni
37
2.2.1 Sintesi
37
e
composti dicarbonilici
caratteristiche
2.2.2 Fluorurazione
non
catalitica
2.2.3 Fluorurazione catalitica
2.3
Fluorurazione di
2.3.1 Sintesi
2.4
e
ß-chetolattoni
caratteristiche
Fluorurazione di a-chetoesteri
e
p-cheto-ossazoline
37
40
41
46
46
51
I
2.4. 1 Sintesi
2.5
caratteristiche
51
2.4.2 Fluorurazione catalitica
53
Fluorurazione di
56
2.5.1 Sintesi
e
e
ß-cheto-2-ossazoline
caratteristiche
2.5.2 Fluorurazione
non
57
catalitica
61
2.5.3 Fluorurazione catalitica
62
2.6
Fluorurazione usando Cu(II)
2.7
Fluorurazione di 3-amminonitrili
68
2.8
Bibliografia
74
3
Fluorurazione di
3.1
Introduzione
3.2
a-Amminoacidi
protetti
con
benzofenone immina
79
3.3
a-Amminoacidi
protetti
con
ftalimmina
83
3.4
a-Amminoacidi
protetti
corne
come
catalizzatore
precursori di aminoacidi
64
76
76
3.4.1 Fluorurazione
con
nitro derivati
complessi
chirali di
85
Al(III)
89
3.5
Fluorurazione di a-acetil amminoacidi
3.6
Fluorurazione di altri substrati
98
3.7
Conclusioni
107
3.8
Bibliografia
108
4
Parte
110
4.1
lnformazioni
sperimentale
protetti
93
generali
110
4.1.1 Metodi analitici
110
4.2
Sintesi dei
111
4.3
Sintesi dei catalizzatori
112
4.4
Catalisi
114
4.5
Sintesi dei substrati
119
1,3-Dichetoni
119
4.5.1
leganti
II
4.5.2
4.6
4.7
ß-Chetolattoni
123
4.5.3 a-Chetoesteri
127
4.5.4
128
ß-Cheto-2-ossazoline
4.5.5 3-ammino-nitrili
134
4.5.6 Precursori di a-amminoacidi
136
4.5.7 Altri substrati
140
Prodotti fluorurati
141
4.6.1 2-Fluoro-l,3-dichetoni
141
4.6.2
a-Fluoro-ß-chetlattoni
144
4.6.3
ß-Fluoro-a-cheto esteri
146
4.6.4
a-Fluoro-ß-cheto-2-ossazoline
147
4.6.5 Benzonitrili fluorurati
149
4.6.6 Precursori di a-amminoacidi fluorurati
149
4.6.7 Altri
150
prodotti fluorurati
Bibliografia
Curriculum vitae
152
153
III
Riassunto
La
prima
fluorurazione
A.
elettrofila
enantioselettiva
sviluppata
stata
(Hintermann, L.;
Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 39, 4359) Nella reazione vengono impiegati
ß-chetoesteri a-monosostituiti racemi
substrati, il bis tetrafluoroborato di 1-
corne
clorometil-4-fluoro-l,4-diazobiciclo[2.2.2]ottano,
fluoro
è
nei nostri laboratori di ricerca da Lukas Hintermann
recentemente
Togni,
catalitica
F-TEDA-BF4,
elettrofilo, il complesso [TiCl2(iî,iî-l-Nph-TADDOLato)]
a-fluoro-ß-chetoesteri prodotti
vengono ottenuti
con
di
sorgente
corne
catalizzatore. Gli
corne
eccessi enantiomerici che superano
il 90 %.
Durante questo lavoro di dottorato si è cercato di estendere
reazione
a nuove
classi di substrati.
Sono stati sintetizzati
1,3-dichetoni
e
testati nella fluorurazione alcuni
e
ß-chetolattoni, simili
in struttura ai
composti dicarbonilici, quali
ß-chetoesteri. Tali substrati hanno la
caratteristica di esistere in soluzione nella forma enolica in
rispetto agli analoghi ß-chetoesteri
e
risultano pertanto
confronti délia fluorurazione elettrofila, tanto da
TEDA-BF4 anche in
risultano
essere
assenza
con
i
e
essere
reagire
percentuali più
maggiormente
raggiungendo
eccessi enantiomerici
ß-chetolattoni. È possibile
51%> per i
composti maggiormente
o
meno
il F-
con
questi substrati
non
al
superiori
aumentare la selettività
attivati per effetto dell'alto
enolizzazione, utilizzando reagenti di fluorurazione
quali lW-fluorobenzen sulfonammide, NFSI,
con
elevate
attivati nei
spesso velocemente
di catalizzatore. Le selettività misurate
motto modeste
27%) per i 1,3-dichetoni
délia reazione
di questa
l'applicablità
grado di
reattivi del F-TEDA-BF4
il tetrafluoroborato di
yV-fluoropiridinio,
(FPy)BF4.
La
possibilité
di fluorurare
dipende fortemente
Le
a-chetoesteri in presenza di catalizzatori
dalla presenza
funzione carbonilica. I
decompongono
gli
corrispondenti prodotti fluorurati risultano
durante i tentativi di
ß-cheto-2-ossazoline
sono
ossigeno
ed
uno
base di
posizione
essere
Ti(IV)
alla
a
instabil!
si
e
purificazione.
isoelertroniche ai
altri substrati finora utilizzati per la
atomo di
dalla natura del sostituente in
e
a
ß-chetoesteri
capacité di coordinare
e
si differenziano
l'atomo di métallo
dagli
con
un
di azoto stabilizzando la forma enamminica del composto
e
IV
attivandolo nei confronti dei
con
reagenti
di fluorurazione. Gli eccessi enantiomerici ottenuti
questa classe di composti raggiungono anche il 62%.
Sono stati sintetizzati alcuni
precursori
di a-amminoacidi che differiscono tra di loro
per il gruppo protettore della funzione amminica. Tra
acetoacetato viene fluorurato con successo in presenza di
Lewis
e
isolato
0
senza
questi
solo 1'etil 1-ftalimmido
quantité catalitiche di acido
di
decomposizione.
0
0
Ox
0
0
0
O
Gli altri substrati vengono difficilmente attivati anche in presenza di basi forti e,
la reazione avviene, il composto fluorurato ottenuto si
i
decompone rapidamente
quando
per dare
piu stabili prodotti deidrofluorurati.
Infine é stato provato anche
Cu(ll)
con
leganti
fluorurazione
anche
se
di
sistema catalitico basato
un nuovo
bis-ossazolinici.
ß-chetoesteri,
complesso di
complessi
chirali di
Questi catalizzatori promuovono la reazione di
1,3-dichetoni,
le enantioselettivité misurate
avute con il
su
sono
ß-chetolattoni
decisamente
più
e
ß-cheto-2-ossazoline
basse
rispetto
a
quelle
titanio.
V
Summary
The
catalytic
enantioselective fluorination reaction has been
group of Prof.
Togni by
Int. Ed. 2001, 39,
In this
Lukas Hintermann
4359).
4-fluoro-l,4-diazoniabicyclo[2.2.2]ottane
The
of
in the
(Hintermann, L.; Togni, A. Angew. Chem.
reaction, a-monosubstituted ß-ketoesters
source
recently developed
are
used
substrates, 1-chloromethyl-
as
ditetrafluoroborate,
F-TEDA-BF4i
electrophilic fluorine and [TiCl2(iî,iî-l-Nph-TADDOLato)]
fluorinated
a-fluoro
products,
enantioselectivities, reaching
more
The focus of my Ph.D. work
was
ß-ketoesters,
than 90%>
obtained
are
the
as
with
the
as
catalyst.
very
high
e.e.
the extention of this reaction to classes of substrates
other than ketoesters.
Several
dicarbonyl substrates,
prepared
and
tested
in the
very
similar in structure to
catalytic
enantioselective
ß-ketoesters,
fluorination
have been
reaction.
These
substrates, 1,3-diketones and ß-ketolactones, exist in solution in the enolic form in
higher percentages
ß-ketoesters analogues,
than the
TEDA-BF4
even
usually modest,
For
highly
weaker
in the absence of the
up to 27% for
they
as
are more
activated for
quickly
react with F-
can
catalyst. The observed enantioselectivities
are
1,3-diketones and 51%> for ß-ketolactones.
activated substrates, it is
fluorinating agents,
that
In many cases, these molecules
electrophilic fluorination.
the
so
possible
to increase the
enantioselectivities
JV-fluorobenzensulfonimide, NFSI,
or
by using
./V-fluoropyridinium
tetrafluoroborate, (FPy)BF4.
The
on
possibility
of
fluorinating
a-ketoesters
by using Ti(IV) catalysts strongly depends
the presence and nature of substituents in the
corresponding products
are
usually unstable
a-position
and
to
the
carbonyl
decompose during
the
group. The
purification
process.
ß-Keto-2-oxazolines
are
isoelectronic with
ß-ketoesters by their capability
and
a
nitrogen
atom
and
for
coordinating
by stabilizing
obtained for these substrates
are
ß-ketoesters but
to
are
differentiated from the
the metal center via
the enaminic form.
an
oxygen atom
Enantiomeric
excesses
up to 62%.
VI
Some a-amino acids precursors
containing different protecting
prepared. Among them, only
the
fluorinated and the
Others substrates
they
react the
0
l-phtalimide
corresponding product
are
unreactive
even
0
via
a
Finally,
I have tested
bearing
bis-oxazoline
ketoesters,
a
new
ligands.
Ox
1,3-diketones,
enantioselectivities
are
0
1
T
cases
when
0
>=0
Ö
0,1
based
catalytic system
These
successfully
dehydrofluorination pathway.
V(CH2)n
=
been
isolated.
0
n
has
in presence of strong bases. In the few
products quickly decompose
0
acetoacetate
groups, have also been
catalysts
ß-ketolactones
are
and
lower than those obtained
on
chiral
complexes of Cu(II)
efficient for the fluorination of
ß-keto-2-oxazolines.
using
titanium
However
ß-
the
complexes.
VII
1
1
Introduzione
1.1 Bioattività di fluoro derivati
La sostituzione di
la reattivité di
atomo di
sostanze
attivi di
principi
un
idrogeno
con uno
attive.
biologicamente
farmaci, antiparassitari
della tossicità della molecola stessa
In
un
puô modificare sensibilmente
particolare,
fertilizzanti, si
e
e
di fluoro
per
osserva
composti quali
riduzione
una
spesso
contemporaneo miglioramento della
sua
efficienza.2'3
Propriété
come
la reattivité, la stabilité
variate notevolmente introducendo in
fluoro
con
biologici,
un
un
legame
riconoscimento basato sul
sensori
una
posizione
conseguenze spesso irrilevanti sulle
L'atomo di fluoro infatti ha
termini
metabolica, la lipofilicité,
critica in
C-F è in
grado
steriche
propriété
ingombro sterico simile
una
a
essere
un
un
essere
atomo di
molecolari.4
quello dell'idrogeno
di "mimare"
ed
possono
molecola
per cui, in
legame C-H, ingannando
principio "chiave-serratura" che regola
biologici degli organismi viventi,
etc.
il
il funzionamento dei
nei
quindi incorporato
process!
metabolici.
Se da
una
composto
parte gli enzimi
e
non
possono
dimensioni
distinguere sulla base délie
l'analogo fluorurato, dall'altra le diverse propriété
maggiore forza di legame (C-F =116 Kcal/mol, C-H
=
100
elettroniche
Kcal/mol)
ne
e
un
la
alterano il
metabolismo.
Il
9a-fluoro-llß-idrossi-17a-metil testosterone,
1, è
uno
Steroide anabolico
attività venti volte
L'introduzione del fluoro in
corticosurrenale usato per
ritenzione
idrica nei
antiflogistica
senza
regolare
La presenza del fluoro elude la
1-
naturale.5
9a del cortisolo nel
la
quantité
Fludrocortisone,
di sodio nel corpo
dal morbo di Addison,
pazienti affetti
modificarne
prostacicline,7,8 potenti
al metiltestoterone
posizione
Fluoxymesterone, schema
usato nella cura del tumore al seno e mostra una
androgeno
superiore rispetto
noto come
ne
e
uno
Steroide
normalizzare la
ottimizza l'attività
l'efficacia.6
decomposizione
vasodilatatori
e
idrolitica del labile enoletere di alcune
inibitori di
aggregazione piastrinica,
ma
soggetti
2
a
una
facile idrolisi che
limita le
ne
applicazioni cliniche, prolungandone
fino
a
10A
volte il tempo di dimezzamento.
COONa
H3Ç
V-CH3
v..,i-F
H01"xv/
F
=
OH
Fludrocortisone
Fluoxymesterone
Schema 1-1.
Esempi
Il fluoro è isosterico
di molecole fluorurate
non
solo
dell'idrogeno
quanto le lunghezze di legame
perché
il
fluoro
in
7-fluoro-2,4-rnetilen-17,20-dimetilprostaciclina
alcune
sono
biologicamente
ma
anche del gruppo idrossilico.
paragonabili,
circostanze
attive
C-F
=
puô comportarsi
1.35
A
corne
e
C-0
=
Questo in
1.43
Â,
e
di
ponti
nucleosidi,
corne
accettore
idrogeno.910
La sostituzione del gruppo OH nella funzione carbossilica di alcuni
quello
nello schema
mostrato
decomposizione
Schema 1-2.
e
1-2, stabilizza il legame anomerico bloccandone la
ostacolandone la
Decomposizione
degradazione
del nucleoside
ossidativa nel processo in
vivo.u
3
Un aumento di
lipofilicità
distribuzione di
e una
diminuzione di
polarizzabilité
a
di dimension!
parité
e
carica, ottenuti passando dal 3-fluoroglucosio (3F-Glu) all'analogo
esafluoroglucosio (F6-Glu),
vedi schema 1-3, è
nel trasporto di F6-Glu attraverso la membrana
responsabile
di
un
notevole incremento
cellulare.12'4
OH
OH
Schema 1-3. Derivati del
Gli
esempi
glucosio
F6-Glu
fluorurati
sopra elencati mostrano
nel campo farmaceutico
e
OH
F
3F-Glu
i
corne
biologico,
composti
fluorurati siano di
rendendo l'introduzione di
trasformazione molto potente dal punto di vista délie ricerca
quindi che
In
il settore dei
questo capitolo
composti organici
verranno
in
presentati
sintesi stereocontrollata di molecole
applicata.
Non
sorprende
evoluzione.13"13
i metodi flno ad
fluororganiche,
interesse
atomo di fluoro una
un
fluorurati sia in continua
dettaglio
grande
che possono
ora
sviluppati
essere
per la
suddivisi in
sostituzioni nucleofile ed addizioni elettrofile.
1.2 Fluorurazione nucleofila stereocontrollata
Sono noti diversi
processi
per la fluorurazione
nucleofila; le più interessanti
fluoro-deidrossilazione, Papertura dell'anello epossidico
e
sono
la
la sostituzione nucleofila di
alogeni-derivati.
Il denominatore
fluoruro. Nel
comune
corso
degli
nelle diverse
anni
di fluorurazione, schema 1-4.
sono
stratégie
state
di sintesi è dato dalle
sviluppate ed investigate
sorgenti
varie classi di
di ione
reagenti
4
Olah)16
di
KF
HF(Py)„ (Reagente
KHF2
ClCHFCF2Net2 (Reagente di Yarovenko
o
FAR)
CsF
CF3CHFCF2NEt2 (Reagente di Ishikawa
o
PPDA)17
18
P-CH2NMe3F*
\F
/
N/-Pr2
19
«-Bu4NF20
SF4 (Tetrafluorosulfurano)
ra-Bu3PMeF
Et2NSF3 (DAST)
Et3N-3HF
(Me2N)3S(Me3SiF2) (TASF)
AgF
PhPF4 (Feniltetrafluorofosforano)
(CH3OCH2CH2)2NSF3 (DeoxiFluor)
Amberlite IRA 900.
*reagente supportato
su
Schema 1-4. Diversi
reagenti
II
piu'
usato nei
viene poco
corrosivo
Sali
e
come
processi
impiegato
forza del
KF, CsF
industriali per motivi di costi è l'acido fluoridrico, il
nei
laboratori
legame
e
per la fluorurazione nucleofila
di ricerca
a
della
causa
sua
quale perö
tossicité, potere
HF che lo rendono relativamente poco reattivo.
«-Bu4NF hanno lo svantaggio di
legami idrogeno-fluoruro molto stabili, comportando
essere
igroscopici
e
formano
sensibile riduzione della
una
reattività.
Sono stati
Per
sviluppati reagenti dove
esempio
il
TASF21,22
tris(dimetilammino)solfonio,
tra
(Me2N)3S+
II
tetrafluoruro
e
deidrossilazione
analoghi
essere
di
e
zolfo
a
di formare
delocalizzare
la
legame
carica
H-F è molto bassa.
su
il récente
il
tutto
gruppo
riducendo conseguentemente le interazioni elettrostatiche
risulta
particolarmente
nella conversione
fluorurati. Ha
e
riesce
possibilità
Me3SiF2", quindi permettendone la dissociazione in Me3SiF
di
uno 0
efficace
aldeidi, chetoni
per6 lo svantaggio di
ovviato sostituendo
DAST23
la
essere un
due atomi di fluoro
DeoxiFluor.24'26
nella
e
reazione
acidi
F".
di
fluoro-
carbossilici
negli
problema che
puo
gruppi dialchilammino,
p.e.
gas tossico,
con
e
5
1.2.1 Fiuoro-deidrossilazione
La fiuoro-deidrossilazione, schema 1-5, è
sintesi di molecole fluorurate chirali
un
un
buon gruppo uscente,
Ri
attivazione
RZ''A_„Q|_|
o
R3
utilizzato per la
non raceme.
Consiste nella sostituzione del gruppo ossidrilico di
dalla presenza di
ampiamente
processo
con
alcol
non
racemo, spesso attivato
lo ione fluoruro.
R2''V—x
fluorurazione diretta
un
.
—
AiR2
SN2
R3
inversione
di
configurazione
X= gruppo uscente
-X
assistenza
Ri
ritenzione di
configurazione
R2"^—F
anchimerica
R2——F
SN1
P
R3
eliminazione
riarrangiamenti
prodotti
racemizzazione
R3
va ri
Scheme 1-5. Fiuoro-deidrossilazione
Questo processo ha il vantaggio della facile accessibilité in forma otticamente pura di
numerosi alcol,
In
primo luogo
dare
estrazione
ma
présenta alcune limitazioni che parzialmente lo penalizzano.
l'anione fluoruro è
di
un
un
nucleofilo debole
e una
base forte che
puö quindi
H+ sia prima che dopo la fluorurazione. Inoltre, molecole
ingombrate stericamente danno origine di solito ad intermedi carbocationici fortemente
stabilizzati.
fluorurate
Questi possono portare
raceme
di
un
processo di
oppure dare reazioni di eliminazione
In alcuni casi la presenza di
puô
attraverso
un
o
di
tipo SN1
anche ad
molecole
riarrangiamento.
opportuno gruppo funzionale aU'interno della molecola
assistere la corretta orientazione stereochimica del carbocatione,
tipo SnI, portare
a
una
compléta
ritenzione di
e con
configurazione,
meccanismo
schema 1-6.
6
PhOOC
"-i
PhOOCN
OCOPh
~
PhOOC
HF
HF
OCOPh
PhOOC
Schemal-6.
Esempio
fluorurazione, del gruppo
degno di
enantiopuro,28
il
puô
essere
controllata dalla natura del reagente di
dalle condizioni di reazione.
lavoro
alcol protetto
di
Sampson, il quale
racemo
usando
un
ha
riportato la fluoro-
amminofluorosolforano chirale
schema 1-7. Tentativi di fluorurare il trimetilsililetere del 2-ottanolo
il trifluoruro di
fluoroottano,
un
uscente e
è
nota
deidrossilazione di
OCOPh
PhOOC
di assistenza anchimerica
Di fatto la selettività della reazione
Infine
0-^ph
PhOOC
(S)-2-(metossimetil)pirrolidinilsolfuro producono prevalentemente
con
bassi eccessi enantiomerici.
Questa
è
una
con
il 2-
chiara dimostrazione della
possibilità reale di rendere il processo di fluoro-deidrossilazione enantioselettivo.
OSiMe3
CH2CI2,-78°C
74%, 16%ee
^
N
N
SF3 OMe
racemo
ySFz
OMe
Me3SiO
26%
Schema 1-7. Fluoro-deidrossilazione enantioselettiva
1.2.2 Fluorurazione per
La
apertura dell'anello epossidico
possibilité dell'apertura
schema 1-8,
dell'anello
epossidico
congiunta alia facile reperibilità
per attacco
di ossirani chirali
dello
non
ione
fluoruro,
racemi ha aperto la
strada per la sintesi stereocontrollata di fluoridrine.
Come nel
caso
della fluoro-deidrossilazione, la reazione puo
meccanismo sia di
regioisomeri;
tipo Sn2
il tutto
che SnI
dipende
e
in molti casi si hanno
procedere
come
prodotti
fortemente dalla natura dei sostituenti
reagente di fluorurazione utilizzato.
attraverso un
e
miscele di
dal
tipo di
7
RiYYR3
R2
Schema 1-8.
Apertura dell'anello epossidico
o
ha
riportato
la
+
OH
Ri
R4
Recentemente Haufe
racemi
R2^^R4
*-
R2-)-fR4
F
R1
ad opera dello ione fluoruro
di
prima apertura asimmetrica dell'anello
in forma meso, schema 1-9,
allargando
di fatto il processo
a
una
epossidi
piu'
vasta
classe di molecole.
r^l^O
^/
OH
KHF2/18-corona-6,A
DMF, 60°C, 80h
meso
^\^OH
f^*Y°H
f^f~"
\^ '"r
\^
H<\__AH
\^0/c\\^f~\
\_0 rjl o-/
/
11%(20%ee)
89%(55%ee)
,"N=\
=N.
"",
Buffiu—(,
fBu
OH
^
,0-~y^
/=\
^-
<^J>
^J>
DMF.eO'C.BOh
57%
racemo
Schema 1-9.
La reazione
Taie
+
,
yO-y~^
/°~~/^
KHF2/18-corona-6,A
r=\
\_J
(62%ee)
Apertura asimmetrica dell'anello di epossidi racemi
procède
complesso,
usando
una
quantité
stechiometrica del
in veste di acido di Lewis, attiva
dello ione fluoruro secondo
un
fBû
OH
r
^fBu
meccanismo di
e
in forma
meso
complesso enantiopuro
probabilmente
A.
l'ossirano nei confronti
tipo Sn2 portando
a
una
moderata
enantioselettivité.
La presenza tra i
essere
spiegata
via SN2
con
prodotti
assumendo
di reazione di cloridrine enantiomericamente arricchite
un
parziale
trasferimento di cloro dal
puo'
complesso all'epossido
trasferimento di chiralité.
1.2.3 Fluorurazione di
Sono recentemente stati
alogenuri alchilici
pubblicati
due diversi studi
preliminari che sembrano aprire la
slrada ad innovative reazioni di fluorurazione asimmetrica.
Il primo, schema 1-10,
loro
eccesso
una
coinvolge
miscela
l'uso di fluoruri
di 2-bromo
racema
quaternari chirali;
in acetonitrile
propiofenone
temperatura ambiente per dare il corrispondente prodotto fluorurato
40% ed avente
un
valore di rotazione ottica
reazione avvenga attraverso fluorurazione
dal reagente chirale che porta
a
una
specifica
stereospecifica
nullo.30
non
con
parziale risoluzione
in presenza di
con
un
reagisce
una
resa
a
del
Si ritiene che la
meccanismo SN2
guidata
cinetica della miscela di
partenza.
0
0
JL,Me
J
CH3CN,
^v^vMe
20°C
U
Br
racemo
40%
F
resa
[a]D=+1.94
Schema 1-10. Uso di fluoruri
quaternari
chirali
Il secondo studio, riassunto nello schema 1-11, dimostra che
a
16 elettroni di rutenio
nucleofila selettiva di
(II)
possono catalizzare lo scambio di
ioduri
e
bromuri
contemporaneamente sorgente di F"
In
particolare
il
e
organic!
trappola
per
con
racemo con
e
complesso [RuF(PNNP)]PF6chirale,
via fluorurazione
fluoruro
di
tallio
(TIF),
dove PNNP è
in situ
l'(l,S,21S)-MA^-bis[2-
partendo dall'analogo
dal fluoruro di tallio, catalizza la fluorurazione dell'l-feniletil bromuro
un'induzione asimmetrica del 16% per
enantiomerico scende al 3%
reazione
alogeno
l'alogeno uscente.31
(difenilfosfino)benzilidene]diamminocicloesano, preparato
monocloro
il
complessi pentacoordinati
procéda
processo si attui
a
compléta
una
conversione dell' 1%. L'eccesso
conversione del substrate Si
per risoluzione cinetica della miscela
una
veloce racemizzazione.
racema
ma
ipotizza
che la
che durante
il
9
W
1 mol % catalizzatore
Br
=\
//
F
«=v
TIF
+
TIBr
CH2CI2,
CH3
25°C
CH3
49%
resa
16%ee 1%
conv.
3%ee 100%
conv.
PFR
/=<
Ru.
V^
Ph2\=/
ph2
Catalizzatore
Schema 1.11. Fluorurazione catalitica nucleofila
1.3 Fluorurazione elettrofila
I risultati ottenuti nella fluorurazione elettrofila
caratterizzano
il
nell'efficienza delle
1.3.1
nucleofllo
processo
sorgenti
e
sono
di gran
lunga superiori
a
quelli
che
questo soprattutto grazie ai progressi fatti
di ione fluoronio,
F+.
Reagenti di fluorurazione elettrofila
Sono varie le
FCIO3,32
di
sorgenti
il difluoruro
di
fluorossisolfato di cesio
alcuni dei
sviluppi
quali
sono
F+
usate
xeno
negli
ultimi 50 anni, ad
XeF2,33
CsS04F.35
il trifluorometil
Recentemente
mostrati nello schema
sono
esempio
il
percloril
fluoruro
ipofluorito CF3OF34'35
stati
sviluppati
i
e
il
reagenti N-F,
1-12, che hanno permesso important!
nella reazione di fluorurazione elettrofila.
L'utilizzo
di
comparabile
a
queste
quella
preparati
vengono
nuove
del
da
sorgenti
di
F+ présenta molti vantaggi: l'efficacia
percloril fluoruro, inoltre
precursori
sono
è
stabili, facilmente manipolabili,
relativamente poco costosi
e
alcuni di
essi
sono
disponibili commercialmente.36
I
reagenti
N-F si possono dividere in due
generale R2NF,
derivato
0
dove almeno
in rari casi
un
un
carbonile,
catégorie:
R contiene
e
un
le ammine secondarie di formula
gruppo sulfonilico
i sali di ammonio
quaternario R3N
o
un
perfluoro
F A", dove A" è
10
un
anione
nucleofllo.
non
ammine secondarie
Alla
o con
categoria
terziarie
ammine
délie
sulfonammide, presentato nel
NFS1,42 disponibile
nella
maggior parte
I sali di
ammonio
questi quello
F2, oppure
o con
attraverso fluorurazione elettrochimica
"trasferimento di fluoro".
1987 da
DesMarteau,
e
lW-fluorobenzen sulfonammide,
commercialmente, di reattivité intermedia
e
soprattutto solubile
dei solventi.
quaternario RsN+F
che trova il
A'
generalmente piu'rcattivi rispetto
sono
piü largo impiego
è il bis tetrafluoroborato di l-clorometil-
conosciuto
Selectfluor
o
F-TEDA-BF4.43"46
^
)
J
I
^J^S-N-S^J>
corne
F-F-N
,)
"N-CH2CI
F-N
+
F
OTT
NFSI
2BF4-
OTf
F-TEDA-BF4
Reagenti
Non è
ben chiaro il meccanismo attraverso il quale
l'argomento
I cammini
0
Selectfluor
di fluorurazione elettrofila
Schema 1-12.
ancora
ai
(CF3S02)2NF.
4-fluoro-l,4-diazobiciclo[2.2.2]ottano
F3C_S-N-s-CF3
per reazione diretta délie
secondarie appartengono lW-fluoro bis trifluorometil
fatta eccezione per
composti neutri,
Tra
con
cobalto trifluoruro
"
(ECF),
o
Vengono di solito sintetizzati
questi reagenti
operano
e
è oggetto di discussione.
proposti
due: il trasferimento elettronico
sono
nucleofila Sm- La prima teoria, schema 1-13,
carbanione al reagente di fluorurazione,
la ricombinazione tra i radicali F
e
prevede
seguito
singolo, SET,
la sostituzione
e
il trasferimento di
un
dalla rottura omolitica del
Nu. Secondo Umemoto
47questo
elettrone dal
legame
N-F
e
meccanismo è
supportato dal fatto che i reagenti di Grignard, le cui reazioni possono avvenire per
trasferimento elettronico
fluoro
piridinio,
mentre i
singolo,
danno il
composti
litio
prodotto
organici,
fluorurato in presenza del sale di iV-
che
non
seguono il meccanismo SET,
no.
Evvidenze
lavori di
sperimentali
Togni,
corne
a
favore del trasferimento elettronico
verra
ampiamente discusso
a
pagina 20
singolo
e
si riscontrano nei
seguenti.
Meccanismo SET
trasferimento radicalico di Fluoro
e
trasferimento di
R2N-F
+
un
elettrone
Nu;
[Nu
>-
j
R2N-F
+
>-
Nu-F
+
R2N
Nu-F
+
R2N"
Sostituzione nucleofila del fluoro
R2N-F
N?..—
Nu;
+
Schema 1-13. Meccanismi
[r2N--F--Nu]
»~
proposti
per l'attivazione dei
—*~
—
reagenti
N-F
Il secondo cammino di reazione proposto comporta l'attacco del nucleofllo sul fluoro
'4
Differding
di
esperimenti
radicalica.
ma
allontanamento
conseguente
con
del
R2N',
gruppo
sostiene questo meccanismo basandosi
substrati carbanionici
con
Egli
ammette
capaci
su
miglior
gruppo
studi di cinetica
di ciclizzare
e
sui risultati
ossidati nella forma
se
che in certe condizioni il meccanismo radicalico è
questo porta alla sintesi di prodotti secondari
fluorurati
non
uscente.
o
possibile,
alla riduzione della
vélocité di reazione nucleofila.
Per
quel
che
riguarda
una
ragionevole ipotizzare
stima relativa della forza dei
una
correlazione tra il
Potenziale
osservata in reazioni di fluorurazione. Infarti per
considerati si ha
una
Sperimentalmente
misurato
reagenti
di fluorurazione, sembra
di riduzione
riduzione del reagente elertrofilo.
Pez
ha osservato
che
ciclovoltammetria,
attraverso
Tabella 1-1. Potenzial!
Ep
per i
reagenti
a
piu' negativi del Potenziale Ep,
valori
corrisponde
una
minore
N-F
Reag. di fluorurazione elettrofila
EP*(V)
(CF3S02)2NF
+0.18
F-TEDA-BF4
-0.34
iV-fluoropiridinio
NFSI
*[ dati si riferiscono
la reattivité
entrambi i meccanismi di reazione
fluorurazione di carbanioni aromatici diversamente attivati.
Triflato di
e
in CH3CN
Reattivité
-0.47
-0.78
a
soluzioni sature
con
elertrodo
a
calomelano.
reattivité
nella
12
1.3.2 Substrati
Trattandosi di fluorurazione elettrofila è chiaro che i substrati ideali
di stabilizzare
metilene in
una
carica
posizione
a
negativa.
ad
un
Se inoltre si vuole
gruppo carbonilico é
un
creare un
sono
centro
valido candidate
quelli
in
grado
sterogenico, il
di
come centro
reazione.
I
composti monocarbonilici
che
reagiscono
prodotto
con
i
possono
piu'
prodotto
comuni
desiderato di solito
possono dare fluorurazione,
difluorurato
essere
con
ma
derivattizzati ad enoleteri ed enammine,
reagenti
rese
con
di fluorurazione elettrofila per dare il
quantitative,
schema
1-14. Anche le immine
queste il problema è dato dalla formazione di
3d
enoleteri
OY
^
Ri^^
R2
Ri,R2=alchile, arile
F+
Ri
R2
R2
Y=alchile, COCH3, SiR3
enammine
NR3
F+
R1^R2
SR2
R!
H+
R3=alchile
R1,R2=alchile, arile
immine
,NR3
(CF3S02)2NF/ CH2CI2
R2
R1
R2
R^alchile,
H+
"
R2
+
Ri
arile
R2=H, alchile
R3=alchile
Schema 1-14. Fluorurazione elettrofila di monocarbonili ed immine
Ri
13
pubblicazioni riportano
Numerose
passando
attraverso
l'aggiunta
di
piu
comune
substrati
una
è
la
formazione
base,33,36,45
la
fluorurazione
dell'
enolato
dei
composti
metallico
schema 1-15 (a). In questo
caso
ß-dicarbonilici
derivato
ottenuto
con
il reagente di fluorurazione
l'NFSI, in quanto è solubile completamente nei solventi utilizzati.
p-dicarbonilici presenti
attivati da acidi di Lewis possono
in soluzione
essere
prevalentemente
fluorurati direttamente,
a) Enolati metallici
47
sotto
forma enolica
schema 1-15
I
o
(b)
b) composti ß-dicarbonilici neutri
+
'o
o'
O
F+
"
Il
A
«AfS,
nr
O
y^
F
R2
Ö
"r3
r{-
R2
'O
-y-"
Ri''
"R3
Ri, R3=alchile, arile,
R2=H, alchile,
R2=H, alchile,
arile
M= Na, Li, K
R3
R2
O-alchile
arile
composti ß-dicarbonilici
composti olefinici reagiscono
in acetonitrile ed in presenza di deboli nucleofili
quali H20, AcOH, HF-piridina, MeOH,
con una
la formazione di
un
per addizionare al
regioselettivité
Il meccanismo proposto per questa
prevede
y*T
M= H, acido di Lewis
Schema 1-15. Fluorurazione di
componente nucleofllo
O
F
R2
R,, R3=alchile, arile, O-alchile
Alcuni
O
F+
che segue la
doppio legame F+ ed
regola
di
il
Markovnikov.5354
reazione, supportato da valide evidenze sperimentali,
intermedio carbocationico, generato da
elettronico singolo, ed il successivo
attacco
nucleofllo,
schema 1-16.
un
trasferimento
14
ph
H
+
F
R2N-F
(
Ri
Ph
trasferimento di F
~
.
/
R2
H
Ri
R2N
attacco
nucleofllo
Ph
H
R2N-F,
CH3CN,
Ri
NuH
NuH
Ph-]—|—F
25°C
R-i R2
R2
Ri,R2=arile, alchile, H
NuH=H20, MeOH, AcOH,
HF
Schema 1-16. Fluorurazione di olefine tramite SET
1.3.3.Fluorurazione elettrofila enantioselettiva
La versione enantioselettiva di
molto
importante,
di
grande
una
reazione, laddove è possibile, è, per ovvi motivi,
interesse industriale ed alia base di molti
La fluorurazione elettrofila enantioselettiva viene di solito fatta
progerti
seguendo
di ricerca.
uno
dei tre
approcci qui riportati:
(1)
fluorurazione asimmetrica di enolati usando
sorgenti
di F+ chirali;
(2) fluorurazione elettrofila diastereoselettiva di enolati ed enoleteri chirali;
(3)
fluorurazione di
composti
dicarbonilici catalizzata da acidi di Lewis chirali.
1.3.4 Fluorurazione asimmetrica di enolati usando
Nel
primo esempio riportato, 1988, Lang
sultame
1,
in
schema
fluorurazione dell'etil
altri
ß-chetoesteri,
1-17,
ottenendo
e
il
Differding
70%
ciclopentanone-2-carbossilato,
esteri
e
chetoni
come
sorgenti
di
di
F+ chirali
utilizzarono IW-fluorocanfora
eccesso
schema 1-18.
substrati diedero
enantiomerico
I tentativi di
perô risultati più modesti.
nella
usare
15
Ph
Me
(N-r
F
o2
Schema 1-17.
1 R=H
3R=Ts
2R=CI
4R=Ms
Reagenti
di fluorurazione chirali
AA COOEt
NaH, Et20, OX
COOEt
Schema 1-18. Primo
Qualche
anno
esempio
1,5 equiv. (-)-1
a
a
quello sviluppato
da
resa
-78°C, il 75% di
tetralone, parte alta dello schema 1-19, impiegando
simile
ee
di fluorurazione asimmetrica
tardi Davis riusci ad ottenere,
piu'
70%
63%
Lang
e.e.
del 2-metil-l-
agente di fluorurazione molto
un
Differding: /W-fluoro-3,3-diclorocanfbrosultame
e
57,58
Nel 1997 Takeuchi
preparö i JV-fluorotosil
schema 1-17, osservando
autore
riportö
e
mesil derivati chirali, 3
perô eccessi enantiomerici
con una
puö
essere
assistito dalla chelazione del litio sia all'enolato sia
come
cristallografica
piramidalizzato
cicloesilico
48%.
Lo stesso
selettività dell'88% utilizzando l'N-fluoro sultame
II risultato stereochimico della reazione
62
superiori al
4, mostrati nello
nel 1999 la fluorurazione dell'enolato metallico del tetralone, parte bassa
dello schema 1-19,
reagente,
non
e
mostrato
nello schema 1-19. Tale
del reagente
ed
il
5,6
fluoro
la
è
in
spiegato ipotizzando
a uno
ipotesi
quale indica che
degli ossigeni
è
5.60
un
attacco
sulfonilici del
supportata dalla
struttura
l'atomo di azoto è fortemente
posizione antiperiplanare
rispetto
al
gruppo
16
Davis
Ott
Me
Me
NaHMDS, THF, -78°C
.^
0-2
75%
(S)
40%
resa
ee
Takeuchi
o
Bn
Me"\_r
Bn
LDA, THF, -78°C
F
le?>
(R)-4
N
88%
(S)
79%
resa
Schema 1-19. Fluorurazioni enantioselettive
La sintesi dei
reagenti
formazione del
ee
riportate
Ö
da Davis
e
Takeuchi
di fluorurazione appena citati richiede vari
legame N-F,
fatta
fluoro elementare, F2,
con
passaggi,
compresa la
in alternativa
o
con
il
percloril fluoruro, FC103.
Lo
svantaggio di manipolare tali prodotti ha di fatto bloccato ulteriori sviluppi
sintesi di questa
nuove
ma
procedure
che
prima generazione
osservato
chirali. Si
sono
invece
messe
a
punto
per la fluorurazione enantioselettiva, sempre control lata dal reagente,
prevedono I'uso dei sorgenti
Recentemente
reagenti
di
nella
due diversi
di
F+ disponibili commercialmente.
gruppi, quello
di Takeuchi
che la fluorurazione di alcuni carbanioni
(pagina 10),
avviene
cincona 5-7
riportati
con
con
alta enantioselettivité in presenza
e
quello
di
Cahard, hanno
il Selectfluor, schema 1-12
degli
alcaloidi derivati della
nella schema 1-20.
Takeuchi ha visto che in acetonitrile anidro ed in determinate condizioni di temperatura,
l'utilizzo di
quantité equimolari di 4-clorobenzoato di diidro chinina (DHQB) 5,
acetato di diidrochinina
(DHQDA) 6,
buone stereoselettività ed ottime
rese,6
e
0
Selectfluor si ottengono contemporaneamente
schema 1-20.
17
^Z*^
MeO
5DHQB
6 DHQDA
7
F-CD-BF4
Schema 1-20. Alcaloidi derivati della cincona 5-7
OSiMe3
\
OSiMe3
DHQB
(5)/Selectfluor
f^V\^Bn
Bn
U^F
MeCN, -2G°C
89 %
(R)
99%
resa
F
DHQDA (6)/Selectfluor
COOEt
87%(S)
80%
Schema 1-21. Utilizzo contemporaneo di alcaloidi della cincona
Cahard ha
riportato
dell'alcaloide cincona 7, schema 1-20,
ottenendo risultati
Piu'
di
a
e
ee
resa
selectfluor
la sintesi del sale di ammonio
dopo
averio isolato
ne
quaternario
ha verificato I'efficacia
discreti.64
recentemente
posizione
e
CN
rj^V^C00Et
MeCN/CH2CI2,-80°C
Contemporaneamente
ee
Cahard ha presentato
un
derivato
di
un
la
prima
amminoacido
fluorurazione enantioselettiva
con
eccessi
enantiomerici
in
che
raggiungono il 94%, schema 1-22.65
Ancora
non
è
completamente
chiaro il meccanismo
stereoselertivité alla reazione. Sino ad
si ha
un
ora
con
il
quale
è stato dimostrato
con
l'alcaloide conferisce
studi di
effettivo trasferimento del fluoro dal Selectfluor all'alcaloide
formazione dalla
struttura
cristallografica
del N-fluorocincona
19F
con
alcaloide.66
NMR che
conseguente
ÜHMDS, THF
rv^K^o
w
w
N
>-
8, -78°C
MeO
Schema 1-22. Fluorurazione in
94%
ee
80%
resa
posizione
a
8
di
un
precursore di
un
F-pMeOBzQN-BF4
amminoacido
1.3.5 Fluorurazione elettrofila diastereoselettiva di substrati chirali
Un altro
reagenti
per generare stereoselettivamente
approccio
di fluorurazione achirali commercialmente
sul substrato di
un
un
centro
disponibili, prevede
ausiliario chirale in modo taie che la reazione
usando
stereogenico
l'introduzione
procéda
elevata
con
diastereoselettivité.
Significativo
è il contribute di
Davis,
mostrato nello
schema 1-23, che ha ottenuto
un'alta diatereoselertivité nella fluorurazione di enolati
ausiliario
chirale
NFOBS,67
e
che
il
Il
di
Evans
e
di
fluorurazione
si
avvicini
utilizzando
corne
IW-fluoro-o-benzendisuIfonammide,
piu' recentemente, lW-fluoro benzenedisulfonammide,
reagente
ingotnbrata
l'ossazolidinone
immidici
all'enolato
NFSI.
Si
ipotizza
dall'enantiofaccia
meno
stericamente.
prodotto puo'
chetone, a-fluoro
essere
successivamente trasformato
estere per
idrolisi
con
LiOOH
o con
in a-fluoro aldeide,
LiBH4
69
a-fluoro
19
0
0^nA>R,
o
O
1)LDA,-78°C
o2
Ri
2)
R2
,s.
CCS'N'F
THF, da -78°C
a
0°C
Rl
R2
86-97%
0Bn
Z=H, R4, OR, OH
80-88% de
NFOBS
1)LiHMDS, THF,
2)
-
resa
78°C
97% de
OBn
76%
NFSi
resa
Os04, TMNO
O
BnO
O
HO
BnO-1)—-f
x
NH
Ph
OHF
(1:2.3)
Me
(>90%)
Schema 1-23. Fluorurazione diasteroselettive di ossazolidinoni
Nel 1998 Liotta ha introdotto stereoselettivamente
usato
poi
per preparare 2'-fluoro
In questo
caso
composto,
e
un
solo diastereomero
gruppi
intermedi
di partenza, l'acido Lo D
come
puö
peptido
strutture
mimetici
altamente funzionalizzate,
fluorurati.70"72
ottencre il
con
la scelta
glutammico.
hanno successivamente utilizzato substrati chirali
fluorurati di
e
di questo sistema è dato dal fatto che si
successivamente il nucleoside, diastereomericamente puro,
deU'appropriato prodotto
lactamasi
nucleosidi, schema 1-24.11
la reazione porta alia formazione di
vantaggio significativo
Altri
di fluoro nel lattone 9,
atomo
risultato delle interazioni steriche tra il gruppo /-butil-difenilsilossi ed l'NFSI.
probabile
Un
un
enantiopuri
quali
nuovi
per ottenere
inibitori
ß-
20
R?
Ri
TBDPSO-i
TBDPSO-i
n
\—'
II
-,
(" V°
1)LiHMDS(1.2equiv.)^
ryO
\—/
2) NFSi, THF,-78°C
Y
N^0
H°-»
"
Y
7
9
100% de
50-70% resa
Schema 1-24.
Preparazione
di nucleosidi diastereomericamente
puri
1.3.6 Fluorurazione catalitica enantioselettiva
Tutte le metodiche di fluorurazione sino ad
molecole chirali
enatiopure
di fluorurazione
o
Di
in
in
industriali, è la possibilité di
quantité stechiometrica,
siano
l'utilizzo di
contemplano
esse sotte
forma di
reagenti
vista anche
ottenere
gli
di
una
possibile applicazione
processi
in
stessi risultati in termini di stereoselettività
pero' quantité sottostechiometriche di materiale di partenza enantiopuro.
In questa ottica è stata
sviluppata
catalitica enantioselettiva.
corne
illustrate
di ausiliari chirali del substrate.
particolare interesse,
utilizzando
ora
corne
Togni
e
Hintermann
e
la
un
complesso
chirale di
fluorurazione
racema
titanio(IV) portante leganti
catalizzatore, schema 1-25.
CH2CI
CH2CI
N+
*
10a R=Ph,
10b
prima
F
N+
H
F
Schema 1-25. La
prima
Quest'ultima utilizza alcuni ß-chetoesteri in forma
substrati, F-TEDA-BF4 ed
TADDOLici
da
2L=CH3OCH2CH2OCH3
R=1-Nph, L=CH3CN
fluorurazione enantioselettiva catalitica
21
In questo
creando
quantité
una
I substrati
che
istema il
s
sono
titanio, coordinando il substrata,
di carica
negativa
locale sufficiente per
caratterizzati dalla presenza di
la formazione di
garantisce
ulteriore enolizzazione
migliori,
reagire
con
CH3 sul metilene
un
lo ione
tra i due
non
F+.
carbonili,
soggetto
a
differiscono tra loro per i sostituenti Ri ed R2, schema 1-25,
e
che caratterizzano le interazioni steriche
I risultati
promuove l'enolizzazione
stereogenico quaternario
centro
un
ne
90% ee,
sono
il catalizzatore.
con
stati ottenuti utilizzando 10b
il substrate avente il
con
gruppo benzilico nella funzione esterea, tabella 1-2.
Catalizzatore
Catalizzatore
Tabella 1-2. Fluorurazione catalitica enantioselettiva
Substrate
Substrate
10a
(tempi
di
10a
reazione)
O
O
^V
(4 h)
10b
di
reazione)
62%ee
55%ee
90%ee
(40 min)
(1h)
(15min)
28%ee
"0'
(tempi
Y
O
O
~V
Catalizzatore
10b
_-**-
O
Ph
O^Ph
59%ee
82%ee
(24 h)
(24 h)
58%ee
81%ee
(2h)
(20min)
"Ph
48%ee
71%ee
(15 min)
(7min)
„.^
O
O
Ph
^Ph
d.r.
O
=
60:40
d,r.= 80:20
R= D-Arabinolo
La scelta del
complesso
di titanio
reattivité nella fluorurazione di
il
essere
più
efficace
seguito
adottata per la ricerca
una
catalizzatore è stata fatta confrontando le
come
série di acidi di Lewis achirali, dove il TiCl4 risulta
dal composto
dell'oppurtuno legante chirale. È
catalizzatore è subordinata alia presenza di
all'atomo di
I
leganti
ossigeno legato
ed
eccessi enantiomerici
sterico.
in
Le stessa
atomo
da
Seebach,74
è stata
che l'efficienza del
state visto
di carbonio
un
procedura
sp3
direttamente
legato
al Ti.
basati sul TADDOL,
migliori risultati,
[TiCl2(j'-PrO)2].
sviluppati
particolare quello
più alti,
forse
avente
come
sono
quelli
che hanno dato i
il gruppo 1-naftilico conduce
conseguenza di
un
agli
maggiore ingombro
22
Non è invece chiaro il motivo della
quello
10a: infatti
parité
a
maggiore
reattivité del
complesso
di substrato la fluorurazione viene portata
a
10b
rispetto
termine in
a
tempi
minori.
Si è anche osservato che la stessa reazione
affidabile in termini di
riproducibilité
in situ. La sintesi del
complesso
ottengono
Le
con
strutture
alte
dei
rese
di
eseguita
quella
complessi
1-1 Strutture dei
schema
1-26.
contenente un
Per
10a
e
10b
complessi 10a
analogia
ß-dichetone
con
come
si coordini al métallo sostituendo
Calcoli effettuati
(QM/MM)
con
mostrano
piu'
dove invece il catalizzatore è preparato
presentano
e
con
quella
una
geometria
i
e
composti
si
uno
cordinazione
eis
posizione
1-1.
equatoriale, figura
10b
la stuttura
legante,
di
i due atomi di cloro in
il meccanismo di reazione è stata fatta 1'
concerne
isolato è
complesso
in forma cristallina.
trans assiale e le due molecole di solvente in
Per quanto
il
présenta comunque difficulté
non
ottaedrica distorta attorno aU'atomo di titanio,
Figura
con
di
cristallografica
ipotesi
un
illustrata nello
complesso
si pensa che la forma enolica del
dei due atomi di cloro
teeniche miste di meccanica
quantistica
che la coordinazione del substrato
alla formazione di quattro diastereoisomeri, sia la
e una
corne
e
ß-chetoestere
molecola di solvente.
meccanica molecolare
ipotizzato
più stabile.75
simile
sopra, che porta
23
A
sua
una
volta tra queste quattro strutture ha
delle
un
minimo locale di
facce del gruppo naftilico è orientata
dell'enolo, schermandone cosi la faccia Re nel
possibile
II
configurazione
1-2. Attacco del F
assoluta del
e
rendendo
1-2. Con questo
piano, Figura
prodotto viene predetta
quale
quasi, al piano
o
del TADDOL R,R
l'avvicinamento del F+ solo dall'altro lato del
modello la
Figure
parallelamente,
caso
nella
energia quella
correttamente.
all'enolo coordinato al centro metallico
ß-chetoestere fluorurato,
una
volta formate, viene sostituito da
una
molecola di
substrato ricominciando il ciclo catalitico.
Un
problema puô
essere
la stabilité dei quattro
complessi
infatti i loro stati fondamentali, due che portano ad
differiscono
meno
un
metallo-enolato
enantiomero
e
ipotizzati:
due all'altro,
di 3 Kcal/mol.
Quasta piccola differenza in énergie fa si che la reazione possa procedere
formazione simultanea di tutti i
complessi,
cosa
che
probabilmente
substrati che danno bassi ee, riducendo cosi la selettività catalitica.
con
la
avviene per i
24
,Nph
NpruR/
Nph
/~~Nph
nr,
>-0„V
-CI-, -MeCN
sO
*
Tl
NCMe^l ^Q
NCMe^l 'MeCN
CI
0
0
F
Me
r
Me
O'
N^CMe^°r0Rl
NCMe^ Oy-OR!
V-^"Me
R
F
Schema 1-26. Ciclo catalitico
È
ß-chetoestere
qualche
/—\
F-N"s^N—CH2CI
incrementa la
del
quantité
fluorurazione é inerte
prodotto clorurato
rispetto
al
comparabile
la fluorurazione, usando
essere una
passaggio
una certa
fonte radicalica di
quantité
puo' reagire
è supportata del dato
di radical i tra i
anche la clorurazione
a
12-15%
che
e
essere
come
ottenuta con
una
reagenti
riduce la
risultati della fluorurazione.
o
NaCI
il reagente di
stereoselettivité
reagente N-clorosuccinammide (NCS)
cloro.76
con
trasferimento elettronico singolo,
di radicale présente nella miscela di reazione in
radicale relativamente stabile CI,
ipotesi
fino
chiave della fluorurazione avviene
omolitica del leame N-F,
Tale
di
cloruro.45
degli stessi substrati puo'
con
poichè
che la presenza di NH4C1
osservato
La clorurazione
Se il
piccole quantité (1-4%)
clorurato. La sorgente di cloro è ovviamente il catalizzatore che è in
modo coinvolto in questo processo secondario
sappiamo
Me
ipotizzato
avviene enantioselettivamente. È stato
che
R
da chiarire il processo che porta alia formazione di
ancora
.TL
Nph
il cloruro
con
responsable
rottura
alia formazione del
della clorurazione.
sperimentale
percentuale
portando
seguito alia
di
per il
quale
la presenza di
prodotto clorurato,
non
intrappolatori
alterando
perö i
25
Simulazioni di dinamica molecolare mostrano che sotto vuoto ed in
assenza
la fluorurazione
Studi
procède
la formazione di
con
specie radicaliche.
considerano anche molecole di solvente, evidenziano
[N-F]+,
catione
il
quale diventa
simulazione condotta in
reattivo
meno
di solvente
assenza
non
e
da
parité
a
luogo
analoghi
di distanza
a nessun
che
stabilizzino il
quest'ultime
come
di solvente
rispetto
alia
meccanismo di
tipo
SET spontaneo.
Perô variazioni della sfera di
solvatazione,
riducono la stabilizzazione del catione
trasferimento di
legame
N-F
e
Recentemente
possono
un
causate
ad
esempio da fluttuazioni termiche,
[N-F]+ permettendo
a una
elettrone dall'enolo alia specie cationica
formazione del
istantanea rottura del
prodotto.
Sodeoka ha mostrato che anche alcuni
la fluorurazione dei
catalizzare
con
complessi chirali di palladio
ß-chetoesteri
con
buona enantioselettività,
schema 1-27. L'ottimizzazione delle condizioni di reazione ha portato
il reagente di fluorurazione
solventi
piu'
idonei
accelerano la reazione
diminuire la
senza
a
concludere che
efficace è lW-fluorobenzen sulfonammide, NFSI, i
piu'
quelli polari
sono
breve distanza il
piu'
e
che tra
l'etanolo
questi
I'isopropanolo
stereoselettivité.77
O
O
Ar^OfBu
Cat 5%, EtOH
OfBu
e
NFSi
-10°C, 20h
^ >^
Ar2
"R
i1
/°s
Pd(
^/^,
,P
Ar
.P
a
ee
91%
resa
2+
2BF4
Pd
0'
'P.
^
Ar
Ar2
n
94%
Ar=
^r ^i
<^^
Cat
Schema 1-27. Fluorurazione catalitica
In
un
altro
processo
sottostechiometriche
promuovono
come
enantioselettiva di
di
di
sali
con
complessi
fluorurazione
di
catalizzatori
ammonio
di
Kim
78
palladio
ha
dimostrato
che
quantité
quaternario derivati dalla cinconina, 11,
trasferimento
fluoro, schema 1-28.
di
I
di
substrati
fase
presi
1'introduzione
in
elettrofila
considerazione
sono
26
sempre
ß-chetoesteri
presenza di
un
la stereoselettivité, che è comunque moderata, è
e
sostituente
0
ingombrante présente
0
0Me
U-J
»
L'induzione asimmetrica
puo
essere
l'ingombro dei sostituenti, solo
permettere l'avvicinamento
dirige
quaternario
l'azoto
quaternario posto
e
una
delle quattro facce è sufficientemente
I'interazione
tra
il substrato in forma di enolato
e
ampia
e
al
per
da
I'azoto
l'avvicinamento del fluoro sul centro di reazione.
e
dalla
Cu(IT). Le
natura
efficienti
con
resa
sali di ammonio
spiegata considerando
rame come
acidi di Lewis
Il rame, métallo del gruppo 11, esiste
e
ee
92%
L'informazione chirale trasferita cosi'dal sale 11 al substrato
positivamente.
1.4 Derivati del
Cu(I)
con
69%
dove, per via del sistema di anelli completamente rigido
centro di un tetraedro
carico
kJL^
PhMe,K2C03
Schema 1-28. Catalisi di trasferimento di fase
0
r^Yl<70Me
10mol%11
NFSi
+
alla
sull'azoto.
0
fVl
legata
sue
a
leganti.
quelli in
maggiore capacité
consegue che
CuF2
e
in tre stati di ossidazione:
propriété di acido di Lewis dipendono
dei suoi
rispetto
prevalentemente
Solitamente
stato
di
Cu(II)
suo
sono
di ossidazione minore, ed inoltre
stato
di ossidazione
acidi di Lewis
leganti
piu
e/o controioni
elettron-attratrice aumentano l'acidité del métallo stesso. Ne
CufOCOCTxh
CuCl2eCu(OCOCH3)2.
composti
dal
Cu(0),
sono
migliori
acidi di Lewis
rispettivamente di
27
studi fatti da
Come è note
dagü
bivalenti della
prima
série di transizione
stabile, Mn<Fe<Co<Ni<Cu>Zn.
di
scambio delle molecole
aU'interno
della
stessa
labilizzazione dei
Irving
leganti
e
Williams il
quello
Cu(II)
è tra
che forma il sistema
Nel contempo, in
un
la
effetto
maggiore;
ioni metallici
metallo-legante più
apparente paradosso, la vélocité
risulta essere,
d'acqua deU'esa-acquocomplesso
série,
gli
sempre
consistente
questo
assiali dovuta alia distorsione di Jahn-Teller
con
la
II risultato di
queste due osservazioni è che l'impiego di leganti chelanti porta alia formazione di
complessi
termodinamicamente stabili
coordinati
più
senza
che il
debolmente del
complesso perda
Inoltre è solitamente
ma
cineticamente
legante chelante
possibile prevedere
energetica
verso
possono
la
la distorsione
di coordinazione dei
geometria
1.4.1
Cu(II)
tetraedrica,
mentre
le
sono
dieci
anni
il
rame
ha trovato
a
base
nella
ene con una
variété
volte
più
Una
spiegazione
rispettivamente
degli analoghi contenenti
di
I
13
dove
uno
con
organica,
bis-ossazoline
etero
piuttosto ampia di substrati.
TfO".
questo fenomeno puô
dati
e
degli
14 in
antimonati
figura 1-3,
distorta dove entrambi i controioni
L'analogo
sintesi
cicloaddizione, di Michael,
sulla selettività. Infatti nelle reazioni di Diels-Alder
cristallografiche.
con una
catalizzatori è I'influenza esercitata dal controione sulla reattivité
questi
reattivi
quadrata
'
largo impiego
versatili catalizzatori nelle reazioni di
Diels-Alder, aldoliche ed
Peculiarità di
avente una
specie pentacoordinate
soprattutto nelle reazioni enantioselettive. 1 complessi di Cu(II)
chirali
complessi di
bis-ossazoline in catalisi
con
ultimi
Negli
rimpiazzati
geometria quadrataplanare
una
di interconversione relativamente bassa.
energetica
che sostituenti
facilmente
essere
presentano sia geometria bipiramidale trigonale che piramidale
barriera
senso
di stabilité.
Cu(II): i composti tetracoordinati prediligono
alta barriera
labili, nel
triflato 15 mostra invece
sono
una
complessi
con
SbFö"
sono
e
venti
'
essere
idrati
di
evidenziano
ricavata
?-butiluna
completamente
osservando
e
fenil-
le
strutture
bis-ossazoline,
geometria quadrato planare
dissociati dal centro metallico.
geometria piramidale
dei controioni è debolmente coordinate al métallo in
a
base
quadrata distorta,
posizione apicale.
28
14
13
Me
Me
~~\
2+
"N\ /Ns
Cu
Me3C
H20
2
CMe3
SbF<5
Me
Me
N
.N-
~1
Cu
Ph
/
0H2
15
2
ph
\
H20
2+
SbF6-
Me
Me
N
.N.
Cu
Me3C
0H2
H20
~~I
2+
2 OTf
CMe3
0H2
Ol-Cu-Nl-Cl
+30.2°
Ol-Cu-Nl-Cl
-11.3°
Ol-Cu-Nl-Cl
+25.4°
02-CU-N2-C2
+35.9°
02-CU-N2-C2
-7.2°
02-CU-N2-C2
+23.3°
Figura
1-3. Strutture
cristallografiche
dei
complessi Cu[bis-ossazoline)(H20)2]X2,
X"
OTf, SbF6
Nel 1993 Evans
catalizzare
la
semiempirici
di
riportö
che
[Cu(5,5)-ï-Bu-box]
reazione
di
tipo
ipotizzano
PM3
Diels-Alder
di
distorsione
cristallografica
nelle
due
della
d'acqua
geometria
del composto 15,
facce
mostrata
figura
del
quadrate
schema
acido di Lewis nel
1-29.85'86
Calcoli
complesso idrato,
planare
simile
con
mantenendo
alla
i
un
struttura
1-4. In questo modo la differenziazione operata
prochirali dell'acrilimmide
enantioselettivité osservati.
nello
come
che il substrato si coordini al centro metallico
due carbonili sostituendo le due molecole
grado
é efficace
è
consistente
con
gli
alti
livelli
di
29
O
O
[Cu(S,S)-f-Bu-box]
U°
O
98 2 endo/exo
O
98% endo
86%
(S)
resa
O
Schema 1-29.
Esempio
di Diels-Alder usando
[CufS^-Z-Bu-box]
corne
acido di Lewis
faccia R&
Figura 1-4. Modello stereochimico
Il sistema
substrati,
per la cicloaddizione enantioselettiva
[CuOSVSH-Bu-box] è efficace in varie reazioni catalitiche utilizzando divers!
corne
mostrato in
figura
1 -5
87 88 82
30
Me
Me
""|
P-JXyO
\/
-
i
Cu
Me3C
O
2+
cMe3
2X"
O
O
2+
*
MeO-^Sr
2X~
'-
'
^Cu
O
2+
/V
y\
Me3C
cMe3
"I
Me
Me
2X"
Cu
Me3C
"l
Me
Me
CMe3
O
0
ROOCr%^rAo
^OMe
W
Ph
16
Cicloaddizione
17
~~l
Me
Me
Reazione di amminazione
Reazione di Michael
Reazione di Michael
e
18
2+
Me
Me
~~I
2+
.
Me3C
\/
'\ /N~~S
2X-
-,
Cu
Cu
Me3C
cMe3
.N^/
-N
2X-
cMe3
Cu
Me3C
\ I?
~1 2+
Me
Me
oJvo
2X-
cMe3
°\\ -P
V—p-OR'
OR'
/^
OR'
OR'
R
19
R
=
R
=
20
Reazioni di etero Diels-Alder
H, Ene-reazione
Alchile, Reazione Aldolica
Figura
1-5. Versatilité del sistema
È interessante
21
[Cu(S,S)-/-Bu-box] in
notare come in tutti i casi mostrati in
catalisi
figura
substrato si trovi nella catena laterale dello stesso, vicino al centro
legante,
tranne che per il
quadrato-planare,
complesso 17.89
il centro
bis-ossazolina. La struttura
sei
termini,
formatosi
conformazione
a
cristallografica riportata
con
la
coordinazione
del
barca avente il centro metallico
coplanare rispetto
al
quest'ultimo
prochirale del substrato giace sull'asse di
gruppo fenilico del substrato dalla
non
Considerando
del
stereogenico
del
figura
avente
geometria
simmetria C2 della
1-6 mostra che l'anello
malonato
al
rame,
assume
a
una
all'apice. Tale geometria posiziona
il
parte opposta del ^-butil dell'ossazolina ed in maniera
piano prochirale
nucleofllo avviene dalla parte del
in
prochirale
1-5 il centro
piano
meno
del substrato.
ingombrato
In questo modo I'attacco
stericamente.
31
I
MejMe
~j
,o!
-N
.N-„
C^
Me3C
I
O
MeO
Np
I
2+
CMe3
O
xOMe
Ph
faccia Si
Figura
1-6. Modello stereochimico per l'addizione di Michael enantioselettiva di
un
malonato alchilidenico
Substrati
ot-dicarbonilici, quali oc-chetoesteri, a-dichetoni si coordinano all'atomo di
formando
rame
un
anello
a
cinque termini,
19-21
in
stereo-selettivité nelle reazioni ene, addizioni aldoliche
Per
ma
questi complessi
calcoli
semiempirici
distorta descritta
addizione di
nel
PM3
suggeriscono
precedentemente
sililenoleteri
nucleofllo alla faccia
Anche
catalizzatore-substrato
caso
al
in
reazione
ene
y,Ô-insaturi
Il catalizzatore
substrati
box}]2+,
è in accordo
con
a-dicarbonilici
schema
1-30.94
pruduce
cristallografiche,
geometria quadrata planare
segue che
con
la selettivité dell'
l'avvicinamento del
al sostituente /-butilico dell'ossazolina.
fatta
usando
a
il
etil
complesso 14,
gliossilato
il modello di chelazione fino ad
[Cu{(5,5)-Ph-box}]2+
danno elevate
Diels-Alder.90"93
di
tipo
1-4. Ne
stereochimico dell'addizione di olefine inattivate
esteri
e
si hanno le strutture
lo stesso
figura
di
e
complesso 20 è consistent^
prochirale opposta
della
non
figura 1-5,
risulta
essere
l'enantiomero
risultato
per dare a-idrossi
ora
proposto.
altrettanto efficace,
opposto rispetto
il
a
ma
utilizzando
[Cu{(£,S)-/-Bu-
32
EtO
Y
_
0^0
(f^
[I
J
+
1-10% mol cat
*-
Me
98%ee, S
[Cu(S,SH-Bu-box](SbF6)2
94%ee, R
[Cu(S,S)-Ph-box](OTf)2
Schema
1-30.
ossazolina
Reazione
del
complesso
ma
tetraedrica, nel qual
[Cu{(1S,,,V)-Ph-box}]2+
secondo reagente,
quadrate planare
quello
caso
dal
quadrate planare
il
a
disponibile
énergie degli
tipo
di
bis-
che la
legate
geometria
di
non
[Cu{^-Bu-box}-gliossil]2+
quest'ultimo
tetraedrica è di solo 4-5 kcal/mol.
più quadrate planare
e
di distorsione della struttura
grado
/-Bu-box. Infatti la barrière
geometria
una
la faccia Re per I'attacco del
intermedi
calcolate in funzione del
mostrano
con
Le
Jorgensen ha ipotizzato
coordinate al substrato
l'intermedio ha
figura 1-7.88
[Cu{Ph-box}-gliossil]2+
da
dipendenza deU'enantioselettivité
inversione della selettività
spiegare questa
a
e
impiegata
Per
rispetto
ene
è molto
energetica
più
flessibile
di interconversione
5
Evans ha invece proposto che questa inversione di stereoselettivité sia da attribuirsi ad
una
stabilizzazione di
tipo
n
dello stato di transizione,
geometria tetraedrica del complesso
di
Me
Me—)
O^C „.N~<R
<J
0
Is
vä°r
°y>-0Et
H
0
»
h\
Figura
1-7.
Modelli
ipotizzato da Jorgensen
stereochimici
H
Re faccia
^— Si faccia
quadrata planare
considerando attendibile la
rame.
Me
fR
non
tetraedrica
quadrata planare
e
tetraedrica
del
complesso
33
Varie modificazioni alla stuttura bisossazolinica del
introdotte
2+
n
V\
9 \J
nf /Cu\
%
yN^VN^
2X
°VL,OBn
Ph
•«5
2x-
Ph
ciclopentadiene
anelli
corne
fini del risultato
con
ad
spiro
e
(endo/exo
aumentano
si
=
loro
Reazioni di Diels-Alder
25
efficienti
44:1, 96% ee);
osserva
una
in catalisi
nella
ma
cicloaddizione
quando
di
le dimensioni
progressiva
diminuzione
Questo date sottolinea l'importanza dell'angolo di chelazione ai
23-25 catalizzano la reazione di Diels-Alder di
bis(ossazolinil)piridine
con
ciclopentadiene,
aldoliche di enolsilani ad esteri
piruvici
reazioni aldoliche di esteri acrilici
derivati chinolinici, 27,
99
fosfino-ossazoline, 26,
danno buoni/ottimi risultati nelle Diels-Alder.
20Tf
>~N
Me3C
Ar
26
Leganti
20Tf
^-Ar
Cu
recentemente
e
addizioni
90,92
Infine recentemente è stato osservato che anche
1-9.
X^O
X
OMe
applicazioni
sono
-
Bn
stereochimico.97
derivati acroleinici
Figura
B"
24
esempio 22,
ad acrilimmide
delfenantioselettivité.
complessi
°nj/°
23
spiro derivati,
figura 1-8.
VN^u"N
2x-
ph
Reazioni Aldoliche
Figura 1-8. Modificazioni di bis-ossazoline
I
VN^u"N^
ph
Me
22
degli
state recentemente
2+
Reazione di cicloaddizione
Gli
sono
la loro efficacia è stata testata in diverse reazioni catalitiche,
e
pt^t°**/
legante
27
sviluppati
98
e
nuovi
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37
Fluorurazione di dicarbonili
2
e
ß-cheto-ossazoline
2.1 Introduzione
Corne
ampiamete illustrato nel capitolo introduttivo la reazione di fluorurazione catalica
enantioselettiva
Hintermann
e
è
nella chimica
Togni
motivo, sino ad
reazione
una
ora,
sono
"giovane", nel
che
senso
solo
organometallica
stata
pochissimi
pochi substrati,
stati studiati solo
è
anni
a
substrati simili in struttura ai
cheto-2-ossazoline
informazioni
reazione
stessa.
chetoesteri,
chimiche
corne
per
la
di
interesse
Substrati
l'applicabilité
di
le
ß-
le
inoltre
quali
1,3-dichetoni,
fornisce
e
ß-cheto-2-ossazoline
interesse farmaceutico
e
la
capacité
di
essere
e
sono
e
oc-
moite similitudini
enolizzati da
un
acido Lewis
composti
intermedi per la sintesi di molecole di
grande
biologico.
2.2 Fluorurazione di
2.2.1 Sintesi
e
ulteriori
ß-chetolattoni
ß-cheto-2-ossazoline presentano
ß-chetoesteri, quali
i
ed
i dicarbonili
dei fattori che determinano la selettivité della
dicarbonilici,
corne
chimico
come
Per questo
ß-
anche di coordinarsi in maniera simile al centro metallico. Inoltre
dicarbonilici
Per
sicuro
comprensione
composti
e
con
è
ß-chetoesteri
da
solo i
chetoesteri hanno dato eccellenti risultati. Il tentativo di estendere
questa reazione
fa.1
questi
tra
e
introdotta
1,3-dichetoni
caratteristiche
questa classe di molecole sei substrati
sono
stati
presi
in considerazione, S1-S6.
Il substrato S2 è stato sintetizzato per alchilazione del l-fenilbutan-l,3-dione SI
iodometano, schema 2-1.
con
38
0
O
KC03, CH3I
—^-
Acetone, riflusso
S2
S1
Schema 2-1. Sintesi di S2,
S3-S6
sono
stati
chetoni ciclici ad
preparati
una
resa
90%
attraverso
addizione aldolica del litio enolato di tetralone
di cloruro di benzoile
quantité equimolare
0
O
1)LDA,-78°C,
di acile, schema
RCOCI
di
2-2.2
0
^^^Ay^R
|l JL J
THF
*"~
2)
0
o
S3R
=
CH3
54 R
=
Ph
S5n
=
S656nn
=
1)LDA, -78°C,THF
2)
(CH2)n
n
=
L
PhCOCI
li
J
\(CH2)n
^^st>
0
1
n
0, 1
Schema 2-2. Sintesi di
S3,
resa
69%, S4,
resa
64%, S5,
resa
84%
e
S6
resa
67%.
Le molecole S1-S6 hanno la caratteristica di esistere in soluzione sia nella forma
chetonica che enolica.
composti
96%
e
S2
99%),
e
S6
con
coplanarità dipende
piano
verso
la
e
C, schema 2-3,
e
la loro stabilité
sterici.3
legato alla capacité del gruppo benzoilico
ciclici questa
è decisamente spostato
di enolizzazione di questa classe di substrati è
schema 2-3, di stare sullo stesso
rispettivamente
al 90%.
forme isomeriche A
relativa è influenzata di solito da fattori
grado
nella forma chetonica,
l'equilibrio cheto-enolico
percentuali superior!
puô esistere nelle due
Va ricordato che il
misurati in CDCI3 è stato visto che i
presenti prevalentemente
mentre per S3-S5
forma enolizzata
L'enolo
sono
Dagli spettri 'H-NMR
e
ed in
degli
principalmente
atomi di carbonio l, 2
particolare
nel
caso
dalle dimensioni dell'anello.
e
3, sempre
di derivati dei chetoni
39
O
H-0
O
PiAy^R'
=
OH
O
Ph-ff^R'
^^
Ph^r^R'
R"
R"
R"
C
A
Equilibrio
Schema 2-3.
È infatti
le due diverse forme enoliche
tra
che i derivati ciclici
noto
con
anello
elevata tendenza ad enolizzare dando di
Per contro
essere
composti
ciclici
enolizzati
meno
e
con
anello
in taie forma
sottoforma di
interazioni steriche tra
posizione
dell'anello benzenico,
Figura
a
orto
2-1. ModelH ottenuti
con
a
cinque termini, tipo S5, esibiscono
preferenza
la struttura isomerica di
sei termini,
come
gli
figura
ad
esempio S6,
tipo
una
A.
tendono ad
nel sistema benzoil-chetone ciclico opera
atomi di
idrogeno sul C3
e
l'idrogeno in
2-1.
Cerius2-4.5
per le forme enoliche dei substrati S5
e
S6
Nella conformazione del substrato S5 in cui il sistema enolico, il gruppo benzoilico
l'anello aliciclico
sono
coplanari, gli atomi di idrogeno
in modo taie da minimizzare
orto
l'ingombro
del C3
sono
sterico tra loro stessi
e
bloccati
l'atomo di
e
rigidamente
idrogeno
in
dell'anello benzilico.
Nel substrato S6
benzenico
e
la forma enolica è sfavorita in quanto la
del sistema enolico
aliciclico nella conformazione
orto
'
la struttura C. L'influenza della
preferiscono
degli anelli sulla coplanarité
dimensione
O
a
porterebbe gli
atomi di
coplanarité
idrogeno del C3 dell'anello
"sedia" favorita, molto vicino
all'idrogeno in posizione
dell'anello benzenico. Ne consegue che la minimizzazione di questa
favorisée la forma chetonica del substrato.
dell'anello
repulsione
40
2.2.2 Fluorurazione
La
fluorurazione
catalitica
non
dei
ß-dichetoni
catalizzatore al fine di valutare il
S1-S6
grado
è
stata
fatta
di artivazione di
inizialmente
questi
in
assenza
di
substrati nei confronti
della fluorurazione elettrofila.
Il substrato è stato addizionato ad
F-TEDA-BF4
e
una
soluzione di CH3CN contenente 2
la miscela di reazione è stata
agitata
a
equivalenti
di
temperatura ambiente (schema 2-
4).
CH2CI
CH2CI
N
+
(S)
N
tramite
grado
1
1
H
ß-dichetoni
di
15
minuti.
un
quali SI, S3-S5,
di catalizzatore
prodotto
I substrati
24
con
ore
lo stesso
sostituente sul metilene
completamente
in
tra
una
i due carbonili, ['introduzione di
seconda fluorurazione,
e
un
fluoro
ciô che si ottiene
è il derivato difluorurato.
un
basso
grado di enolizzazione,
il composto S2 ha mostrato
periodo
dichetonica,
vengono convertiti
Inoltre è stato osservato che nel composto SI, caratterizzato
attiva ulteriormente il dichetone per
dopo
assenza
'H-NMR.
dall'assenza di
corne
in
2BF4
di conversione del substrato nel derivato fluorurato è stata fatta
I substrati fortemente enolizzati,
meno
(AJ
CH3CN, 25°C
F
Schema 2-4. Fluorurazione di
La valutazione del
2BF4
+
non
ha
il
un
grado
S2
e
S6,
sono
risultati
meno
attivati;
di conversione del 10%>, mentre
dopo
dichetone S6, présente in soluzione esclusivamente in forma
reagito
affatto.
41
2.2.3 Fluorurazione catalitica
La
fluorurazione
Hintermann
e
catalitica è
Togni,
stata
fatta secondo la
procedura
schema 2-5, ed ha portato alla formazione dei
messa
punto da
a
composti
fluorurati
F1-F6.
O
CH2CI
ÇH2CI
O
OY*
C1 5 mol%
lu2BF4"
N
[/j
MeCN, 25°C
+
I
i
F
H
R=1-Nph
(Vr\o
D.
BF4-
2
H3CCN / rNCCH3
Cl
C1
Schema 2-5. Fluorurazione catalitica di dichetoni
0.05
equivalenti
aggiunti
ad
addizionato
una
un
del
complesso Cl, precedentemente preparato ed isolato,
soluzione di substrato in acetonitrile
volume di soluzione satura F-TEDA-BF4 in modo taie da
di agente di fluorurazione. Il
equivalenti
spettroscopica, 'H-NMR, ad
fluorurato
prodotto
è
intervalli
stato
della reazione è stato
corso
regolari di tempo.
purificato
tramite
l'enantioselettivité è stata determinata per HPLC
fluorurato è
con
avère
seguito
A conversione
colonna
stati
minuti è stato
dopo cinque
e
sono
1.20
per via
compléta,
cromatografica
in
accordo
quanto gié
al
riportato,
fino al 4.5%) di composto clorurato. La sorgente di cloro è il catalizzatore,
non
è
ancora
stato
sempre
ottenuto,
chiaro il meccanismo che porta alla formazione di questo
1 risultati ottenuti nella fluorurazione catalitica
sono
e
colonna chirale.
Accanto
prodotto
il
a
sottoprodotto.
riassunti in tabella 2-1.
ma
42
Tabella 2-1. Risultati della fluorurazione catalitica di S1-S6
Enol°"
Substr.
Prodotto
(%)
o
SI
19F-NMTR
Resa
(ppm)b
(%)
rac
-189.5
60
-152.3
70
HPLC-
o
85
o
Ee-
(%)
o
OJ 96:4, 0.5
4
S2
24.7
F
O
(maggiore)
25.4
(minore)
o
OD-H
95
S3
-160.8
rac
95
98:2, 0.5
15.3
16.3
S4
^
99
racu
-157.5
Nessuna
94
Separazione
O
O
OD-H
^
90
S5
rac
-157.0
90
17
-151.4
67
99.2:0.8, 0.5
20.5
^
O
0
OD-H.
^
<1
S6
^
a)
Misurato
Chiralcel
d)
20.1
(minore)
(maggiore)
Percentuale in CDC13.
b) 19F-NMR
c)
99.2:0.8,0.5
17.6
(282.40 MHz, CDC13).
con
(4.6
x
rilevatore
250
a
254
nm.
OJ
=
Daicel chiralcel
mm). I tempi di ritenzione
sono
espressi
L'enantioselettivité è stata determinata tramite misura
MeOH).
(4.6
x
250
mm), OD-H
=
in minuti.
polarimetrica. [<x]d
=
0
(0.595,
43
Questi risultati
mostrano
una
correlazione tra
gli
eccessi enantiomerici ottenuti ed il
di enolizzazione del composto di partenza. Infatti solo i substrati
grado
presenti
soluzione essenzialmente od esclusivamente nella forma chetonica, S2 ed S6,
fluorurati in maniera stereoselettiva, anche
L'alta
F+,
percentuale
di enolo,
e
se con un
basso
grado
sono
in
stati
di enantioselettivité.
di attivazione nei confronti del formale elettrofilo
quindi
fa si che la reazione tra il substrato ed F-TEDA-BF4 avvenga molto velocemente,
senza
dar modo al catalizzatore di
interagire
con
il substrato
e
di trasferire
quindi
l'informazione chirale.
II basso valore delfeccesso enantiomerico ottenuto usando S2 confrontato
raggiunto
per
I'analogo ß-chetoestere,
differenziazione dei due
della
scarsa
due
funzionalità
chetoesteri.
concretizza
carboniliche
Questo, al
con
la formazione di
pagina 21,4
gruppi carbonilici, nel
sono
momento
vedi tabella 1-2
simili
più
metallico
stesso
invece di
che nei
della coordinazione
del
di
substrato
figura
2-2
problema
ß-dichetoni
le
quelle dei ßal
diastereomerici molto simili in
complessi
il 62%
sono
métallo,
energia,
si
cosi
mostrate
le
Ti(enolato) più stabili complessi, basate sui calcoli QM/MM
dei quattro
effettuati per lo
riflette il
elettronicamente
da rendere il processo catalitico poco selettivo. Nella
strutture
senso
con
sistema catalitico
un
dell'enantiomero S del
1,3-dichetone.
ß-chetoestere coordinate
ma con un
Le
prodotto fluorurato,
strutture
mentre le
a
e
specie
b portano alia
c e
al centro
formazione
d al composto
7?.6
44
0 R
-O,,,?1
^
Nph
M
OC^O
7NPh
Nph
NPh^°i-°
,0
^r
/
MeCN
0*i
0y
OC^OR/NPh
*NCMe
^•OR
RX~^T-Nph
Nph
R/NPh
/NPh
-o,,?1,0
.Ti-
,
I
MeCN
O
Figura 2-2. Strutture dei quattro più stabili complessi Ti(enolato)
L'elevata vélocité di reazione di alcuni dichetoni
considerare
di fluorurazione
reagenti
più
con
deboli.
1' F-TEDA-BF4 ci ha
spinto
a
Questi, operando più lentamente,
permettono in principio la formazione del sistema complesso-substrato rendendo
possibile I'interazione
I
dell'enolo
con
il catalizzatore chirale.
di fluorurazione utilizzati
reagenti
fluorobenzen sulfonimmide, NFSI,
schema 1-12
Usando il
pagina
e
alternativa al Selectfluor
corne
il tetrafluoroborato di
di etile
2-metil-3-fenil-3-ossopropanoato
Taie substrato è stato scelto per la
sua scarsa
la
inerzia
percentuale
procède
quasi
totale nella reazione
di conversione nel
quindi
solo
indipendentemente
iV-fluoropiridinio, (FPy)BF4,
come
potere fluorurante dei
sua
stati 1W-
10.
stata ottenuta una scala relativa del
per la
sono
prodotto
attraverso
dalla sorgente di
la
percentuale
non
tre
riferimento, schema 2-6, è
diversi
agenti,
tabella 2-2.
di enolo in soluzione, 1.4%,
e
catalizzata; infatti dopo quattro giorni
fluorurato è inferiore all'1%. La reazione
coordinazione
"F+" utilizzata.
del
substrato
al
catalizzatore,
45
C2 5-10 mol %
OEt
.
F*
"_
OEt
CH3CN,25°C
Me
C2
etile
2-metil-3-fenil-3-ossopropanoato di
Fluorurazione del
Schema 2-6.
stabilire la scala di reattivité dei vari
agenti
Tabella 2-2. Scala di reattivité dei vari
usata
per
di fluorurazione
agenti
di fluorurazione per la reazione mostrata
nello Schema 2-6
Reagente
Tempo di reazione, conversione
N-F
F-TEDA-BF4 (5 mol % C2)
<5h, 99%
NFSI(10mol%)C2)
5d, 90%
(FPy)BF4(10mol%C2)
5d, 30%
La selettivité della reazione
stato osservato che il
varia
non
con
Selectfluor é di gran
la natura del reagente di fluorurazione ed è
lunga più
reattivo del
(FPy)BF4,
metre l'NFSl
ha forza intermedia.
In tabella 2-3
ed S6
con
sono
riportati
i tre diversi
i risultati della fluorurazione
reagenti
Tabella 2-3. Fluorurazione di
Substrato
ed usando Cl
ß-dichetoni
F-TEDA-BF4
e.e.
(%)
come
con
degli
1-3 dichetoni S2, S3, S5
catalizzatore.
reagenti di fluorurazione
NFSI
e.e.
(%)
di diversa forza.
(FPy)BF4
e.e. (%)
(tempo, conv.)
S2
27
26
23
(5d, 60%)
S3
rac
rac
rac
(5d, 45%)
S5
rac
15
S6
17
18
40
15
(14d, 99%)
(5d, 50%>)
46
(FPy)BF4
nella reazione
catalizzato
ha
ed
con
il composto S5 ha inibito
l'introduzione
enantioselettiva
reso
debole reagente di fluorurazione
lentamente
con
substrati
e
compléta
il substrato S5 anche in
chirale CI accelara il processo
i
fluoro
in
presenza
non
del
induzione asimmetrica del 40%>. La reazione si
con un
è rivelata essere, in questo caso, molto lenta
Per
del
il processo
il catalizzatore infatti riesce ad attivare il substrato nei confronti del
complesso Cl;
reagisce
completamente
e
fluorurazione ha comportato,
assenza
dopo
due settimane. NFSI
di attivazione; il catalizzatore
questo si riflette sull'enantioselettivité.
attivati, quali S2
scarsamente
solo
come
S6, la variazione dei reagenti di
e
atteso, solo
una
diminuzione della vélocité di
reazione.
II substrato S3,
praticamente
settimana
non
sono
nella fluorurazione usando solo F-TEDA-BF4,
particolarmente reattivo
ha
state
reagito
con
(FPy)BF4
osservate, tramite
in
'H-NMR
assenza
ed
di catalizzatore;
19F-NMR,
dopo
solo tracce del
una
prodotto
fluorurato. La reazione catalizzata da Cl, présente al 10%, si è rivelata molto lenta,
conversione del substrato del 45%
una
5
giorni,
ed
inaspettatamente
è stata ottenuta
miscela racemica.
2.3 Fluorurazione di
2.3.1 Sintesi
Per
dopo
e
ß-chetolattoni
caratteristiche
questa classe di substrati
sono
stati
presi
in considerazione
cinque
lattoni, i quali differiscono per le dimensioni dell'anello lattonico
sostituente R, schema 2-7.
e
diversi
ß-cheto¬
per la natura del
47
0
J]
+
NaH, THF, 25°C
^
R
0
0
0
^
U
^(CH2)n
n
(CH2)n
R
0, 1
=
=
Schema 2-7. Sintesi dei substrati S7,
50%; Sil,
resa
resa
88%; S8,
resa
sono
contenente il lattone
rapido sviluppo
stati sintetizzati
I'opportuno
di H2,
ß-chetolattoni,
aggiungendo
=
1, R
=
Ph
S9
=
0, R
=
CH2Ph
n
S10n
=
1,R
=
S11
=
0, R
=
ad
n
CH2Ph
CH(Ph)2
62%; S10,
resa
resa
soluzione di THF distiUato
una
sono
come
i
e
gli 1,3-dichetoni,
NMR i substrati
con
sono
negli altri la percentuale
dal
'
sia in forma
presenti
I'equilibrio cheto-enolico
rispetto agli analoghi ß-dichetoni.
Panello lattonico
d'idruro di
perché caratterizzata
necessarie alcune gocce di etanolo assoluto.
ß-chetoesteri
nella direzione del chetone
equivalenti
estere etilico in presenza di 1.5
enolica che chetonica. Per le molecole S7-S11
mentre
0, R
=
69%; S9,
sodio. Perché la reazione abbia inizio, facilmente visibile
5%>,
=
56%
I substrati S7-S11
I
Ph
n
S8n
S7
Ph, CH2Ph, CH(Ph)2
è
più spostato
Sulla base dei dati
H-
termini risultano enolizzati solo per il 2-
a
cinque
è
maggiore,
arrivando al massimo di 76% per il
substrato S10, tabella 2-4.
substrati
sono
Selectfluor
come
I
stati
quindi
fluorurati
utilizzando
agente di fluorurazione, schema 2-8.
il
catalizzatore chirale
Cl
e
il
48
CH2CI
o
La
(CH2)n
S7
0, R
=
Ph
S8n=1,R
=
Ph
0, R
=
n
S9n
=
=
S10n
=
S11
=
n
CHZCI
O
O
C1 5 mol%
2bf<"
MeCN, 25°C
\
F
n
=
O, R
=
Ph
F8n
=
1,R
=
Ph
F9
=
0, R
F7
->L0
CH2Ph
1,R
CH2Ph
0, R
CH(Ph)2
R
=
=
R'
°>-'D
(CH2)n
n
F10n
=
F11
=
n
(-0
2BF4"
CHzPh
1,R
CH2Ph
0, R
CH(Ph)2
=
=
=
H3CCN I'NCCH3
C1
R=1-Nph
Schema 2-8. Fluorurazione dei
La reazione è risultata veloce
un'ora. Corne osservato per i
ß-cheto-lattoni
e
la
compléta
precedenti
S7-S11
conversione è stata
substrati è stata ottenuta
raggiunta
una
in
percentuale
5% di composto clorurato.
I risultati relativi ai
composti fluorurati
F7-F11
sono
riportati
meno
nella tabella 2-4.
di
fino al
49
Tabella 2-4. Risultati della fluorurazione catalitica di S7-S11
Enol<>a
Substr.
Prodotto
(%)
O
Ee-
19F-NMR
Resa
(%)
(ppm)°
(%)
29
-157.4
86
0
HPLCC
OD-H
S7
60.5
^
o
99.5:0.5, 0.5
(minore)
57.5
(maggiore)
o
OD-H 90:10, 0.5
S8
76
O
-146.2
16
70
20.7
(maggiore)
(minore)
23.3
OD-H
51
S9
-164.5
63
90.10, 0.5
(minore)
(maggiore)
23.9
28.0
OD-H
S10
45
151.6
13
85
37.5
95:5, 0.5
(maggiore)
(minore)
46.3
OJ95:5,0.5d
-164.5
SU
89
45.5
46.9
a)
Percentuale in CDCI3.
h) 19F-NMR (282.40 MHz, CDCI3).
c)
Misurato
chiralcel
con
(4.6
x
) Separazione
rilevatore
250
non
a
254
nm.
OD-H
=
Chiralcel (4.6
mm). I tempi di ritenzione
ottimale
sono
x
espressi
250
mm), OJ
in minuti.
=
Daicel
50
Tutti i substrati
sono
stati fluorurati
selettivité, in particolare è
Per i substrati
con
puô dipendere
benzenico
l'anello lattonico
enantiomerico,
benzilico
uno
mentre
buona resa, ed hanno
mostrato una certa
stato osservato un buon eccesso enantiomerico per S9.
dal sostituente R in
con
con una
il
a
cinque termini
posizione
si
al carbonile. Infatti sostituendo il gruppo
a
osserva
da
passaggio
è stato visto che la stereoselertivité
sensibile
un
CH2Ph
CHPh2
a
dell'eccesso
incremento
comporta
una
drastica
diminuzione della selettivité stessa.
I substrati
analoghi
con
con
anello lattonico
anello
a
di partenza. Infatti
agente di fluorurazione più debole,
tetrafluoroborato
enantiomerici ed
di
un
sono
Tabella 2-5. Fluorurazione di
dei
i
corne
/V-fluoro-piridinio,
allungamento
mostrati
meno
stereoselettivi
degli
Questo è probabilmente imputabile all'alte grado
termini.
composti
di enolizzazione dei
un
cinque
sei termini si
a
si
tempi
gié
ripetendo
la reazione
ma
impiegando
citati TV-fluorobenzen sulfonimmide
osserva
incremento
un
degli
e
eccessi
di reazione, tabella 2-5.
ß-cheto-lattoni
con
reagenti
di fluorurazione di diversa
forza
F TFDA RF
Substrato
f%)
S8
16
S10
13
in accordo
Questi dati
sono
tabella 2-3
pagina
44. Nel
con
caso
NFSI
(FPy)BF4
<%>
(tempo, conv.)
(tempo, conv.)
e'e-
24
(24h, 99%)
-
quanto gié
di
un
osservato per i
l'attivazione da parte dell'acido di Lewis chirale.
complesso di titanio Cl.
senza
Reagenti
39
(5d, 75%)
46
(5d, 70%)
aggressivo, quale
il
dover passare attraverso
corne
Hberi, cosicchè questi Ultimi
(%)
substrati 1,3-dichetonici,
agente di fluorurazione
Selectfluor, il substrato viene fluorurato velocemente
inerti nei confronti dei substrati
e'e-
NFSI
devono
e
(FPy)BF4
essere
sono
attivati dal
51
2.4 Fluorurazione di a-chetoesteri
2.4.1 Sintesi
e
caratteristiche
Gli a-cheto esteri monofluorurati
della
proteasi
corne
sono
peptidomimetici
interessant! per la loro
della serina
della cisteina
e
per l'attivité
nella sintesi di molecole di
grande importanza
ß-fluoro-a-amminoesteri e
ß-fluoro-deidro-amminoesteri.10,11
Un ulteriore incentivo ad estendere la fluorurazione
studi effettuati
dagli
Cu(II)
leganti
con
comportano
corne
di
asimmetriche, quali
stereoselettivité.12
L'idea
l'enolizzazione di a-cheto-esteri,
di questa classe ed
chirali
quali
a
e
di
per
biologica,
essere
intermedi
essere
come
inibitori
per
esempio
questa classe di substrati viene
è stato osservato che
[Cu-?-Bu-box]
e
complessi di
[Cu-Ph-box]
si
acidi di Lewis nell'attivazione di substrati cc-dicarbonilici in diverse
reazioni catalitiche
livelli
soprattutto da Jorgensen. Infatti
bisossazolinici
capacité
a
Diels-Alder,
etero
che
un
figura 2-3,
acido
ci ha
di
ene e
spinto
Lewis
aldoliche,
possa
ottimi
con
promuovere
sintetizzare alcuni substrati
a
provarli nella reazione di fluorurazione.
OR
Figura 2-3. Possibile attivazione di
In letteratura è
racema a
riportata
la
a
un
acido di Lewis
di alcuni 3-fluoro-2-chetoesteri in miscela
partire dagli analoghi a-chetoesteri
Selectfluor in CH3CN
riportata
a-chetoestere da parte di
preparazione
la trasformazione dei substrati nei
con
un
con
corrispondenti
due
passaggi sintetici
silil enol eteri
e
quindi
che
la fluorurazione
temperatura ambiente, schema 2-9 parte A.
anche la fluorurazione diretta del 3-metil-2-ossobutirrato di etile
3-metil-2-ossopentanoico
con
una
7V-fluoro[(trifluorometil)sulfonil] immide, schema
quantité
2-9 parte
B.14
prevedono
e
1 ^
>
E stata
delPacido
equimolare
di
52
A)
OTMS
TMSCI, Et3N
R^yX
F-TEDA-BF4
-OEt
THF, 25°C
OEt
CH3CN
o
a-e
R
=
bR
=
R
=
a
c
Bn
(83%)
C5H11 (90%)
/-Bu
(89%)
d R
=
/-Pr
(69%)
eR
=
Me
(31%)
B)
0
RlY"SfR3
(CF3S03)2NF
l2 I
CH2CI2,25°C
RlxV3
R2 F
f R!
g
R,
=
=
o
Me, R2 = Me, R3
Et, R3
Me, R2
=
=
=
(95%)
(95%)
Et
H
Schema 2-9. Fluorurazione di a-cheto esteri
I tre diversi a-chetoesteri S12-S14
sono
stati
preparati
procedure descritte
secondo
in
letteratura.
II 2-ossabutanoato di etile S12 è stato sintetizzato
con
I'alcol etilico del
/?ara-toluensolfonico
corrispondente
in toluene
a
con
un'elevata
acido in presenza di
rifiusso
e
purificato
una
resa
quantité
per esterificazione
catalitica di acido
per distillazione, schema 2-10
15,16
o
EtOH
OH
p-TSA
OEt
toluene, rifiusso
O
S12
Schema 2-10. Sintesi di S12,
I substrati S13 ed S14
ossalato
con
sono
resa
94%
stati invece ottenuti per reazione di 10% di
I'opportuno reagente
reazione, 68%>
e
78%>,
sono
di
Grignard,
probabilmente
schema
2-11.17
eccesso
Le buone
dovute alia formazione di
di dietil
rese
un
della
addotto
53
tetraedrico
stabilizzato, nelle condizioni di reazione, dalle propriété elettron attratrici del
vicino gruppo carbossilico.
OMgBr
RMgBr
EtOOC-COOEt
EtO—j—\
Et20, rifiusso
COOEt
Schema 2-11. Sintesi dei substrati
S13,
resa
68%
e
o
S14,
resa
S13 R
=
CH(Me)C2H5
S14R
=
CH(Me)Ph
78%
2.4.2. Fluorurazione catalitica
percentuale
La
reagiscono
una
con
di enolo
a-chetoesteri è
il Selectfluor in CH3CN sia
a
nulla ed i substrati
praticamente
temperatura ambiente che
a
non
rifiusso per
settimana.
Vista l'inerzia dei
primo luogo
in
negli
composti
S12-S14 nei confronti di
è stata testata la catalisi utilizzando 0.2
stechiometrica dell' acido di Lewis achirale
sono
agenti
di fluorurazione elettrofili
equivalenti
[TiCl2(/-PrO)2],
ed
una
quantité
schema 2-12. I risultati
mostrati nella tabella 2-6.
ch2ci
o
I
^V
O
ÇH2CI
0
MeCN,25°C
F
x
k^
0
1
H
S12R
=
H
S12R
=
H
S13R
=
Et
513 R
=
Et
S14 R
=
Ph
514 R
=
Ph
Schema 2-12. Fluorurazione
degli
a-cheto-esteri S12-S14
54
Tabella 2-6. Risultati della fluorurazione di a-cheto esteri catalizzata da
Conv.
Substrato
Prodotto
(%)
Conv.
e
e
tempo
tempo
con
F
(%)
[TiCl2(/-PrO)2]
0.2 eq
1 eq
con
O
S12
99, 5h
OEt
O
R.
pH30
S13
OEt
15, 24h
80, 5h
<l,5d
<l,5d
O
S14
Ph^y^OEt
O
a)
Reazione
non
provata
L'a-chetoestere S12 viene
dopo cinque
figura 2-2,
Lo
ore.
mostra
equivalenti
del metile,
caratteristici del
di
=
quartetti
8
a
8
-189.8
=
=
dell'etile estereo.
corrispondente
fluorurato F12
e corne
parte
destra
gié detto
5.45 ppm,
ppm
originate daU'atomo
carbonio,
2JHf
=
47.9 Hz,
di
fluoro
i
protoni
e con
23.7 Hz.
=
della
a) metile più vicino al fluoro,
6.9 Hz
a
3Jhf
'H-NMR,
spettro
3JHh
segnale
il protone sullo stesso atomo di
con
con
convertito nel
spettro 19F-NMR della miscela di reazione, parte sinistra della
un
accoppiato
Nello
completamente
in
figura 2-4,
un
doppietto
precedenza 3JHf
c) metilene
e
=
si
di
i
riconoscono
doppietti
23.7 Hz,
metile, rispettivamente
a
b)
8
a
8
CHF
ca.
1.65 ppm,
=
un
4.5
segnali
e
doppietto
1.1 ppm,
55
mi.
8(1T)
-189
Figura
Vari
2-4.
-191
-190
Spettri 19F-NMR, sinistra,
tentativi
decomposizione parziale.
principale
di
questi
è
prodotto F12, figura
decomposizione
quest'ultimo.
protone,
come
del
purificazione
di
'H-NMR,
avente
spettri 'H-
a
quella
La scomparsa dei
di F12;
una
19F-NMR
anche i chemical shift dei
*H-
e
possibilité potrebbe
ML
^iyjii
B^H)
Figura
5
2-5.
2
4
Spettri 'H- 19F-NMR
cromatografica,
di F12
e
estereo
del
suo
i'i>iHil
principale prodotto
di
come
a
tale
quelli
II
del
prodotto
di
l'idrolisi di
essere
Ü
-189 S
della miscela, ottenuta
sua
dallo spettro NMR al
>*pl
sf"F)
alia
composti.
molto simili
19F-NMR supportano questa
H|HIH|l'MtrHI'TIHll|
iiyr|*vminniMiiiiii|in
solo
portato
struttura chimica di
segnali relativi all'etile
JUL JaJL/v.
|iiumm
hanno
mostra la presenza di vari
e
Questo indica che la
2-5.
destra, di F12
composto F12
spettro al 19F-NMR
Lo
quello
è vicina
e
"A^uv^gw,**m*t*
-190 0
frazione di
decomposizione
ipotesi.14
-190 S
purificazione
56
Il substrato S13 è risultato
con
di
reattivo; infatti dopo
il 20 mol% di catalizzatore si blocca al
[TiCl2(/-PrO)2]
ha mostrato
non
15%),
cinque
si arriva all'80%> in
Infine il composto S14
in
ingombro sterico
eccessivo
solo
e
giorno la conversione
un
con una
quantité stechiometrica
ore.
reattivité anche in presenza di
nessuna
Questo probabilmente
stechiometrica di acido di Lewis.
quantité
un
essere meno
del
prossimité
centro
di
una
conseguenza di
corne
scherma
reazione che
effïcacemente I'attacco dell'elettrofilo.
2.5 Fluorurazione di
I
ß-cheto-2-ossazoline
composti ß-cheto-2-ossazolinici differiscono dai substrati ß-dicarbonilici
sostituzione di
gruppo carbonilico
un
con
elettronico queste due classi di molecole
stabilizzare
una
ossazolinico,
l'anello
funzionalité
necessario
Le
parziale
carica
i
differenze
Corne
il substrato
i
tra
ossigeno,
2-6. Ciô
figura
al métallo,
mentre
primi
una
migliore
probabilmente responsabile
sul
carbonio
stabilizzazione
è
le
tra
un
due
requisito
e
quelli ß-cheto-2-ossazolinici
si coordinano al centro metallico
i secondi utilizzano
garantirebbe
l'altro
e
e
il fluoro elettrofîlo.
con
composti ß-dicarbonilici
che i
punto di vista
Dal
sull'atomo di carbonio tra il carbonile
gié spiegato taie
reagisca
principalemente legate al fatto
atomi di
uno
2-ossazolinico.
simili, in quanto entrambe possono
sono
ß-cheto-2-ossazolinici,
carboniliche.
perché
negativa,
uno
la
per
un atomo
di
ossigeno
ed
uno
sono
con
due
di azote,
differenziazione dei due siti di coordinazione
in alcuni casi di
un
basso
eccesso
enantiomerico,
pag. 43.
Inoltre
fatto
un
successo
l'applicabilité
nella fluorurazione catalitica di
del sistema catalitico
a
questi
substrati
allargherebbe
composti contenenti etcroatomi
di
diversi
dall'ossigeno.
Infine il gruppo ossazolinico
quali
per
puô
essere
esempio acidi, esteri, aldeidi,
ecc.
facilmente trasformato in altre funzionalité,
57
0
/Tis
0
0
^y^^OR
*~
OR
0
R'
R'
entità isoelettroniche
^O^Y^OR
O-^^AoR
T'
>»
R"
R'
Figura 2-6. Analogie
tra
composti ß-dicarbonilici
2.5.1 Sintesi
e
Le sintesi di
questi composti,
e
ß-cheto-2-ossazolinici
caratteristiche
note in
letteratura, hanno spesso lo svantaggio di portare
purificabili.18"23
complesse
I substrati S14 -S17
stati ottenuti per auto condensazione di 2-alchilbenzossazoli
P14-P17, schema
sono
2-13.24
di
in molti casi
alia formazione di miscele
prodotti,
non
58
"**T -OH
OEt
NH2
EtO
OEt
,0H
^yOH
M- NH,
(Xk
DMF, 100"C
r^r°V^
230°C
RA
P15
P16 R
=
Et
BrMgO-^~\
0
MgBr
n-BuMgBr
*~
rn
N
rr%.
N
R
R
P14R
=
H
P15 R
=
Me
P16 R
=
Et
P17 R
=
f-Pr
N\
R
ah
b
n-BuMgBr
BrMgO-/~A
NH4+
H-N
BrMg-N
R
ok*
œ
N
R
R
d
HCl
NH
HCl
OH
rr^i/
/
R
°;
N
R
e
Schema 2-13. Sintesi di S14,
resa
60%, S15,
^
XJX
NHD
0.
O
resa
85%, S16,
resa
S14R
=
H
S15R
=
Me
516 R
=
Et
517 R
=
/-Pr
88%, S17,
resa
,
R
90%
59
Mentre P14 è commercialmente
P15
precursore
I
stato
cromatografica.
condensazione
ed in
è
una
rifiusso per otto
Un
plausibile
con
P16
a
e
P17
sono
stati
isolato per
sintetizzati
per
1' o-amminofenolo alla temperatura di 230°C
cromatografica.
stati disciolti in tetraidrofurano distillate, questo,
sono
in THF, è stato mantenuto
magnesio
a
meccanismo di reazione è presentato nello schema 2-13: la metallazione
deprotonato
magnesio.
A
posizione
2 del benzossazolo è
per dare l'intermedio
c
seguita
dall'addizione al
prodotto della
legame
condensazione b viene
stabilizzato dalla coordinazione
questo punto alia miscela di reazione,
una
l'o-aminofenolo. Alternativa
a
con
il
volta raffreddata, è stata
soluzione di HCl IM, che promuove la conversione dell'intermedio
c
in e,
ß-cheto-2-benzossazolina
e
questa procedura è quella di aggiungere all'intermedio
c
che per rottura dell'anello benzossazolinico da la desiderata
una
poi
100 °C ed è stato
l'etil
e
ore.
facilmente
una
reagire l'o-amminofenolo
ore
seconda molecola di benzossazolo. II
una
aggiunta
facendo
soluzione di bromuro di «-butil
del gruppo alchilico in
C-N di
acido
per via
benzossazoli cosi ottenuti
in
composti
I
dell'opportuno
seguito purificati
gocciolato
preparato
in dimetilformammide per 16
ortopropionato
colonna
stati sintetizzati secondo
sono
note, parte alta dello schema 2-13.
procedure
Il
altri
disponibile, gli
soluzione satura di NH4C1, che
dopo
usuale elaborazione, da il
prodotto cristallino
di autocondensazione d. Tracce d'acido in soluzione catalizzano la lenta conversione
del
prodotto
d nella
II limite di questa
entrambe le
corrispondente
procedura
ß-cheto-2-benzossazolina.24
sintetica è che i substrati hanno lo stesso sostituente R in
posizioni adiacenti alla funzione carbonilica.
sintetizzato il composto 18 attraverso l'alchilazione del
SI4
con
iodometano in acetone
a
Per ovviare
a
questo è
stato
2-(2-ossopropil)-benzossazolo
rifiusso per quattro ore, schema 2-14.
60
V
O
°'
KC°3-CH3'
^wQ
»
//~^
U
Acetone, rifiusso
A_
S14
S18
Schema 2-14. Sintesi di
La
ad
ß-chetoossazolina
una
Lo
S18,
resa
58%
S19 è stata ottenuta per addizione di
soluzione di litio ossazolina in THF
prodotto
è stato
purificato
'H-NMR
spettro
prevalentemente
(V
4
a
-78 °C, schema 2-15.
per cristallizzazione da
in
CDCI3
ha
un eccesso
d'acetato di etile
Dopo elaborazione
il
pentano.18
mostrato
che
il
S19
substrato
è
présente
nella forma enamminica, 88%>.
1)BuLi,THF,-78°C
*~
^N
a
«^
*n,„
<W
v-N
O
.
<W
"—
V-NH
O
2)AcOEt,-10°C
S19
Schema 2-15. Sintesi di
Sono stati
preparativa
stato il
compiuti
e
S19,
resa
85%
tentativi per la sintesi di altre
variando la natura dell'estere. Sfortunatamente l'unico
composto S19
corne
probabile
basati
ß-chetoossazoline
prodotto
su
questa
ottenuto è
risultato di un' auto condensazione della 2-metil
ossazolina litiata.
Questa infatti è stabile solo
chetenimmina b, la
ancora
a
basse temperature
e
si puo
riarrangiare
quale probabilmente reagisce rapidamente
présente in soluzione. 11 prodotto di dimerizzazione
composto S19, schema 2-16.
con
c
vie
per dare la
la litio ossazolina
ne
idrolizzato nel
61
.cO
\-_M
-78X
—
1
——
—
r
25°C
,CH3
,0
-ou
C )Oy
D
N=C=CH2
OH
N=<
2)HzO
b
O,
\—M
^N
N
H,0
S19
Schema 2-16. Probabile meccanismo per la sintesi di S19
2.5.2 Fluorurazione
Come studio
catalitica
non
preliminare
fluorurazione in
assenza
i substrati ossazolinici
sono
stata
testati nella reazione di
di catalizzatore, al fine di valutare il loro
grado
di attivazione
nei confronti deU'elettrofilo, schema 2-17.
CH2CI
CH2CI
N
N
+
Cs)
N
N
R,
2BF4
CH3CN,
+
Cs)
25°C
N
i
F
Schema 2-17. Fluorurazione di
I substrati S14-S15
e
Ri
2BF4
+
i
H
ß-cheto-2-benzossazoline
velocemente
con
il Selectfluor. La loro
pochi minuti.
il substrato SI4 ha dato, sempre in
assenza
di partenza induce
quando
a
pochi minuti,
pensare che la
in soluzione
compléta
In presenza di 1.2
di catalizzatore
non
c'è
conversione nel fluoro
equivalenti di F-TEDA-BF4,
sia il composto monofluorurato che il
difluorurato, rispettivamente in percentuali dell'81%>
la seconda inizia
in
S18, presenti in soluzione per il 15%> nella forma amminica, hanno
derivato è stata ottenuta in
prodotto
F
N
F14-F18
S14-S18
reagito molto
+
e
19%>. La
compléta
assenza
prima fluorurazione sia la più veloce
più
traccia del substrato.
e
di
che
62
I substrati S16-S17,
inaspettatamente
presenti
reagito
in soluzione solo nella forma
in
completamente
di
meno
cheto-imminica, hanno
un'ora
con
l'agente
di
fluorurazione, indicando un'elevata artivazione anche di questi due substrati.
L'ultimo substrato, S19, présente in soluzione
molto velocemente
con
principalmente
il Selectfluor dando pero
una
come
ammina, ha reagito
complessa miscela
di
prodotti.
2.5.3 Fluorurazione catalitica
I substrati S14-S18
sono
stati
nella reazione di fluorurazione catalizzata dal
provati
di titanio CI, schema 2-18.
complesso
CH2CI
CH2CI
vh c£
N
-^^*
-
*
£+
R,
S14-S18
.
(x^
V^-N
f
cS
<
JJ
R,
-
+
F14-F18
|
R=1-Nph
H3CCN
I
Ol
NCCH3
C1
Schema 2-18. Fluorurazione catalitica di
Come
gié
osservato
con
clorurato.
substrato
cromatografica
e
enantioselettiva per i
possibile
trovare
colonne chirali
usando
di
un
II
gli
ß-cheto-2-benzossazoline
altri substrati è stato ottenuto sino ad
prodotto
fluorurato
l'enantioselettivité
composti
F15-F18
stato
determinata
e
massimo del 5% di
purificato
tramite
separazione
tramite
HPLC
per il composto F14, per il
le condizioni ottimali per la
disponibili,
è
un
con
quale
colonna
colonna
non
è stato
dei due enantiomeri sulle
l'eccesso enantiomerico è stato determinate per via NMR
reagente chirale di shift; il tris[3-(trifluorometilidrossimetilen)-(+) canforato]
europio.
1 risultati ottenuti
sono
mostrati nella tabella 2-7.
63
Tabella 2-7. Risultati della fluorurazione catalitica di S14-S18
Enol°3
Substr.
Ee-
19F-NMR
Resa
(%)
(ppm)"
(%)
=<°rV
rac
-186.1
70
=cV^
62
-153.0
85
Prodotto
(%)
S14
15
S15
15
N
N
HPLCC
Nessuna
Separazione
O
OJ 99.5:0.5, 1.0
O
(maggiore)
20.53
24.6
OJ
27
S16
N
-166.7
94
99.4:0.6, 0.9
12.7
O
14.4
OJ
<1
S17
-181.7
N
67
O
99.4:0.6, 0.9
/o^
/
\
(minore)
(maggiore)
OD-H 99.7:0.3, 0.5
'
15
(minore)
(maggiore)
15.6
17.8
S18
50
"T
-150.6
95
50.2
(maggiore)
54.3
a)
(minore)
Percentuale in CDC13.
b) 19F-NMR
c)
(minore)
Misurato
Chiralcel
(282.40 MHz, CDC13).
con
(4.6
x
rilevatore
250
a
254
nm.
OJ
=
Daicel chiralcel
mm). I tempi di ritenzione
sono
(4.6
espressi
x
250
mm), OD-H
in minuti.
:
64
Il fluorurato F14 viene ottenuto in forma racemica; infatti anche
avvenisse stereoselettivamente la presenza di
fluorurato
darebbe
racemizzazione del
ad
luogo
composti
rispettivamente
e
57.
È
catalizzatore
62%
62%
e
stato
da
fortemente
e
cheto-enolico
50%>,
questi substrati
nonostante
assenza
di catalizzatore,
possano
condizioni
di
reazione,
42%
rispettivamente
I substrati S16-S17 vengono fluorurati
e
velocemente
quali
purezza
solvente,
del
del
eccessi enantiomerici da
gli
43%.
con
modesti eccessi enantiomerici.
eseguita impiegando
La fluorurazione délie molecole S15-S17 è stata anche
(FPy)BF4: gli eccessi enantiomerici ottenuti
debole reagente di fluorurazione
2.5.2
paragrafo
questi due substrati dipende
del substrato stesso, che possono abbassare
a
reagire
visto nel
corne
che la stereoselettivité per
notato
alcune
50%o fino
conseguente
con
S15 ed S18 ha dato buoni livelli di enantioselettivité,
l'agente di fluorurazione in
pagina
protone acido sull'atomo di carbonio
equilibrio
un
la fluorurazione
prodotto.
La fluorurazione dei
con
un
se
il
più
sono
gli
stessi misurati utilizzado F-TEDA-BF4
Un'osservazione di carattere
generale che
puo
essere
fatta sulla base dei dati
dell'ingombro
tabella 2-7 è che la stereoselettivité diminuisce all'aumentare
gruppo R. Poichè
posizione
a
perd quest'ultimo
al carbonile
non
è
si trova
su
entrambi
gli atomi
riportati
in
sterico del
di carbonio in
possibile dedurre quale dei due sostituenti influenzi
maggiormente l'enantioselettivité.
Cu(II)
2.6 Fluorurazione usando
Nel
capitolo
introduttivo è stato
come
catalizzatore
ampiamente descritto l'utilizzo
bis-ossazoline in diverse catalisi enantioselettive,
risultati ottenuti
con
Cu(II)-bis-ossazolina
substrati dicarbonilici ci hanno
corne
(bis)ossazolina,
1
pagine
spinto
complessi di Cu(II)26-33.
ad utilizzare il sistema
Cu(OTf)2
con
il
agitando
per un'ora in atmosfera inerte il
legante, (5,.S)-/-butil-(bis)ossazolina
in CH2C12 distillate ed in presenza di setacci molecolari.
hanno lo scopo di
prevenire
Gli ottimi
'
acido di Lewis nella fluorurazione.
II catalizzatore è stato preparato sempre in situ
precursore catalitico
capitolo
di
la formazione
dell'aquo complesso
il
quale
0
(,S',1S)-fenil-
Quest'ultimi
è note,
specie
se
65
il
legante
è la
(1S,,.S)-/-butil-(bis)ossazolina,
essere
molto
meno
reattivo
dell'analogo
anidro.29-30
Viene
ora
quindi aggiunto
il substrato sciolto in CH2C12 distillate
la miscela di reazione, viene
aggiunto
è stata fatta considerando la solubilité
I substrati utilizzati
sono
e
e
dopo
aver
agitato
per
un
il reagente di fluorurazione, l'NFSI. La scelta
la forza del reagente.
stati i dichetoni S2-S3, S6, i
ß-chetolattoni
S8-S9 ed i
ß-cheto¬
esteri S20-S21.
I risultati della fluorurazione catalitica
riportati
nella tabella 2-8, nella
usando i
complesso
il
IVY^R,
L
complessi di Cu(II), schema 2-19,
viene anche fatto
O
un
5mol%,C3oC4
>»
-S-N-S-Ph
O
2
i
confronte
con
sono
i dati ottenuti
di titanio Cl.
O
+
quale
con
rHp|
F O
CH2CI2,
25?q„r°C
setacci molecolari
C3 R
=
t-Bu
[(Cu-t-Bu-box)] (OTf)2
C4 R
=
Ph
[(Cu-Ph-box)] (OTf)2
Schema 2-19. Fluorurazione catalitizzata da
Jf Jf
r/>%
f
r2
Cu(Il)-bis-ossazolina
°
?
+
Ph-S-N-S-Ph
O
H
O
66
Tabella 2-8. Risultati della fluorurazione catalizzata da
Substrato
E.e.
Prodotto
complessi
Cl
con
E.e.
(%)
O
con
di
Cu(II)
C3
E.e.
con
C4
(%)
(%)
o
27
S2
13
F
O
O
S3
rac
rac
rac
17
rac
rac
S8
13
rac
rac
S9
51
S20
61
F
j
O
O
X
S6
o
o
O
S21
O
70
Ph
O
Solitamente le reazioni farte usando il
titanio.
per il
Dopo
primo
30
e
ore
14
rame
rac
sono
più
la conversione di S2 ed S21 nei
del 70% per il secondo, contro i
lente di
prodotti
pochi
quelle
catalizzate dal
fluorurati è stata del 50%
minuti per la conversione totale
usando il catalizzatore Cl.
Le enentioselettivité ottenute
con
il
stato
complesso
dell'8%,
decisamente
state
di titanio. L'eccesso enantiomerico
ma
racemica. Piccoli
sono
per la
maggior parte
miglioramenti
le stereoselettivité restano basse.
si
sono
più
basse
più alto
rispetto
con
a
con
l'utilizzo del
avute
il catalizzatore C3 è
dei substrati il risultato è stato
avuti
quelle
una
complesso C4,
miscela
anche
se
67
La
spiegazione
délie basse stereoselettivité osservate
modello stereochimico
ha
enolizzato ad
o
essere scarsamente
simile
probabilité
L'uso di a-chetoesteri
ene
fine
ed
Questo
del substrato
corne
substrati
potrebbe ovviare alla
tipo
con
Cerius2-4.5
scarsa
differenziazione délie
di substrato ha il centro di reazione spostato sulla
Questo potrebbe garantire
legante
un
maggiore ingombro
sul substrato coordinato, in
analogia
aile
aldoliche.12,31
sono
stati
composti S12-S14,
forte da attivare
ma
questi
quindi
testati
il catalizzatore
raceme.
nella fluorurazione
non
si è dimostrato
con
un
[Cu^SV-Bu-box]2*
i
acido di Lewis abbastanza
substrati.
Anche i substrati benzossazolinici
miscele
prochirali
2-7.
schermate; conseguentemente I'attacco elettrofilo ha
sterico da parte dei sostituenti del
A tal
ipotizzato, figura
distorta che porta le facce
laterale della molecola stessa.
reazioni
dedotta considerando il
di avvenire da entrambe i lati.
in quanto questo
prochirali,
catena
essere
2-7. Modello catalizzatore-substrato C3-S20 ottenuto
Figura
facce
catalizzatore-substrato
geometria quadrate planare
una
uguale
complesso
puô
non
hanno dato risultati
degni
di nota,
ma
solo
68
2.7 Fluorurazione di 3-ammino-nitrili
Nel tentativo di preparare la
ß-cheto-ossazolina S23
è stato ottenuto il substrato
S24,
schema 2-20.
O
N-\
I
)
^^ ^^ ~"0
OH
CN
^
5 mol %
H,N
S22
S23
^~
HN
,OH
,CN
k^^J
87 %
resa
S24
Schema 2-20. Sintesi di S24
La reazione di benzoil-acetonitrile S22
con
1.5
equivalenti
di
una
il
prodotto 3-(etanolammino)-3-fenil-2-propen-nitrile
quantité
di etanolammina in presenza
catalitica di cloruro di zinco in clorobenzene
S24
a
rifiusso per 24
come
ore
ha dato
risultato dell'attacco
nucleofllo del gruppo amminico deN'etanolammina al gruppo carbossilico del benzoil-
acetonitrile.
II
prodotto
32
è cristallino ed in soluzione esiste inizialmente
come
unico composto; lo
spettro 'H-NMR del prodotto rimasto in soluzione di CDC13 alcuni giorni ha rilevato la
presenza di due isomeri
configurazionali
E-S24
e
Z-S24, schema 2-21, in rapporte 5:1.
HOv
Z-S24
E-S24
Schema 2-21.
Equilibrio
catalizzato da acido tra i due isomeri E S24
e
Z S24
69
La determinazione della struttura dei due isomeri è stata fatta tramite
NMR. Lo spettro
che
perô
non
'H-NMR, figura
possono
2-8,
mostra solo l'esistenza di due set di
assegnate solo
essere
spettroscopia
con
2D-
risonanze,
Panalisi di questo spettro
a
i due
isomeri.
1
Ö(1H)
Figura
I due
5.0
4.5
2-8. Particolare dello spettro
segnali larghi
a
Ô
ca.
mostrato dalla correlazione
cross-peaks
basse ha
bassi
un
intenso
mostra
l'isomero
una
dei
15N-'H
NMR
aromatici
con un
correlazione molto
configurazionale
meno
OW
3.5
al protone sull'azoto amminico,
riportata
mostrato un
cross-peak
I—I
212 0 60
H-NMR di S24
corrispondono
protoni
KHI—I
4.0
5 ppm
parte bassa di questa figura è
mostra i
02 0 23
nella parte alta della
particolare
con
dello spettro
quelli olefinici.
protone aromatico,
più
debole.
abbondante è Z-S24,
Il
figura
2-9. Nella
H- H NOESY che
segnale
mentre
corne
a
frequenze più
quello
a
campi più
Questo indica chiaramente che
70
--15
10
-5
'5(15N)
i
1
1
1
1
1
5(H)
1
1
r-
5.2
5.0
4.8
-7.4
-7.5
©
76
S(1H)
5(,H)
Figura
2-9. Correlazione
4.10
15N-'H
NMR
L'intéresse medico nei benzoilnitrili
sono
noti
inibitori
artritici.
2-10.
esibire
del
33~35
un'elevata
e
e
questi,
4.00
spettro 'H-'H NOESY NMR per S24
suoi fluoro derivati è notevole, in quanto
funzione
progressivo deterioramento
Alcuni di
4.05
anti-infiammatoria
e
questi
rappresentano potenti
delle articolazioni sintomatico dei disturbi
comunemente usati
oggigiorno,
sono
mostrati nella
figura
71
0JU
2-10. Alcuni benzonitrili
Figura
Visto l'intéresse medico
e
con
propriété antiartritiche
farmaceutico di questa classe di molecole abbiamo provato
ad ottenere per via catalitica il fluoro derivato del substrato S24.
Nella reazione
con
2
catalizzatore achirale
in
cinque
F24b, 5
=
=
-192.5
di tracce
e
[TiCl2(/-PrO)2]
minuti formando,
figura 2-11,
oltre dei
di F-TEDA-BF4 in CH3CN in presenza di 5 mol % di
equivalenti
come
si
il substrato S24 è stato convertito
puô vedere nello spettro 19F-NMR riportato in
corrispondenti prodotti
-102.1, il fluoro
e
mono e
di fluorurati F24a, Ö
il difluoro benzoil nitrile F22a ed F22b,
-92.5 ppm, ottenuti dall'idrolisi del
d'acqua presenti
legame
imminico
=
-188.6, ed
rispettivamente
probabilmente
,
5
a causa
nel solvente di reazione, schema 2-22.
HO.
HO.
^N
NH
^
HO^
Kj
NH
F-TEDA-BF4
Jk
^CN
F
rVxCN
U
F24a
p"iCI2(0/-Pr)2]
+
completamente
F
F
F24b
»-
-
CH3CN,
25°C
S24
U
rACN
F
F22a
Schema 2-22. Fluorurazione del 3-ammino-nitrile S24
Kj
FF
F22b
72
1.00
0.05
8(19F)
-92.5
Figura
-95.0
2-11.
19
-97.5
-102.5
procède
cosi
I'elevata
specie
attivazione
presenza di
un
un
posizione
con
2-metil benzoil-acetonitrile S25; il
CX
CN
KC03, CH3I
Acetone, rifiusso
in
questo
F24a
e
F24b
a
denso olio
procedura
viene
giallo,
^^JL.CN
u i
Schema 2-23. Sintesi di S26,
la presenza di
resa
précédente
del substrato S24,
purificato
un
per la
per colonna
partendo
dal
cromatografica
schema 2-23.
NH2CH2CH20H, 5 mol % ZnCI2
Clorobenzene, rifiusso
S26
70%
F27 ed F25 in rapporto 3:1, schema 2-24.
soluzione di HCl IM ha
la
.
Anche questo substrato viene fluorurato velocemente ed ha dato
prodotti
diminuisce
S25
S22
della
al nitrile.
la stessa
prodotto
confronti
caso
probabilmente perché
composti
-195.0
del catalizzatore,
nei
ulterione substrato che differisce dal
II composto S26 viene preparato
un
assenza
substrato
questo
F22a ed F22b,
gruppo metilico in
ed ottenuto sotte forma di
di
-192.5
ottenuti fluorurando S24
prodotti di reazione
acido di Lewis catalizza l'idrolisi dei
Inoltre è stato sintetizzato
prodotti
-190.0
altrettanto velocemente anche in
fluorurazione elettrofila. Tra i
concentrazione delle
0.07
-187.5
-185.0
F-NMR della miscela di
La stessa reazione
confermando
-100.0
0.04
completato
una
L'aggiunta di alcuni
1' idrolisi del fluorurato F26 in F25.
miscela dei
millilitri di
una
73
HO^
N
CH3CN,
+
F-TEDA-BF4
0
f^XX'CN
25°C
\
I
*-
CN
/\
F
K^>
S26
^^r^N--CN
+
,,
,
K^
F26
,
'
F
F25
Schema 2-24. Fluorurazione di S26
Un tentativo di rendere stereoselettiva la reazione di fluorurazione è stato
ripetendo
la reazione
a
bassa temperatura
di fluorurazione, preparato in situ
pagina
grado
17.
La reazione è
di stereoselezione.
a
con una
partire
compléta dopo
quantité equimolare
da cinconina
un'ora
e
e
compiuto
di agente chirale
Selectfluor, vedi capitolo 1
purtroppo
non
ha mostrato alcun
74
2.8
(1)
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Ridge,
D. N.;
76
3
Fluorurazione di
di amminoacidi
precursori
3.1 Introduzione
L'unico amminoacido fluorurato esistente in natura è la 4-fluoro treonina. Questi è noto
per
la
attivité antimicrobica
sua
metabolita dal batterio
viene
e
Cattleya.1'2
Streptomyces
insieme
prodotto
Anche
4,4,4-trifluoro treonina4 sintetizzati negli anni '90 hanno
corne
antitumorali
agenti
In certi
e
inibitori enzimatici che si
Amminoacidi
esempio
alcune
corne
gli analoghi 4,4-difluoro3
sono
dimostrati
bioattivité
mostrato un'elevata
fatti
con
gli amminoacidi
elettronegativi
(H2NCH(CF3)COOH),
per induire nelle
Corne si evince
agenti chemioterapeutici più efficaci
naturali aventi sostituenti
la trifluoro alanina
dagli esempi
protéine
stesse
sono
non
di
posizione
a, come per
comunemente
introdotti in
in
specifiche bioattività.6"8
sopra illustrati lo sforzo di molti
notevole. Di
a) gli amminoacidi aventi in posizione
corne
Inoltre
con
il fluoro
corne
di a-ammino acidi fluorurati è
fluorometilene,
sostituente nelPanello
ecc;
a un
gli
b)
aromatico; c) i ß-
e
y-
a-amminoacidi.9
sono
portati
conformazioni che
conoscenza
avanti
semplici
alcuni
proteina
Nonostante l'intéresse che
studi
quindi
e
comprendere
le
sull'attivité della stessa.
e
questo
delPatomo di carbonio direttamente
legato
amminico. Tale instabilité porta
un
per
importante deU'influenza del sostituente fluorurato
suscitano, fino ad
a-amminoacidi, figura 3-1,
generando
computazionali
amminoacidi fluorurati possono assumere; infatti la loro
fornisce un'indicazione
sulla conformazione della
fluoro
difluorometilene,
trifluorometil,
amminoacidi aromatici
fluoro
sono:
sia
gruppi di ricerca,
preparazione
particolare interesse
quelli
fluorurati.
nell'industria che nell'université, per la
sostituente
e
antifungali.
gli analoghi peptidi
non
protéine
fluoroacetato
l'introduzione di amminoacidi fluorurati ha portato alla formazione di
peptidi
ottenuti usando
al
gruppo imminico.
ora nessuno
a causa
ad
generalmente
un
ha
riportato la sintesi di
a-
del sistema molecolare costituito
atomo
di fluoro ed ad
un
gruppo
alla deidrofluorurazione della molecola
77
+
F
H3N—|—COO
R
Figura 3.1. Amminoacido fluorurato in forma zwitterionica
Takeuchi ha
amminico
la sintesi di
riportato
protetto:
azidocarbossilati.
benzil
ed
alcuni
etil
a-fluoro a-amminoacidi
a-fluoro-a-nitrocarbossilati
e
il
gruppo
a-fluoro-a-
Qualsiasi tentativo di isolare i prodotti fluorurati deprotetti ha dato
decomposizione
associata
H-j—COOH
CDCI3
alla
generalmente
deidrofluorurazione, schema 3-113"15
H-j— COOH
N(COOBu')2
Me
CDCI3
decomposizione
<M
Bu'OOCN
NHCOOBu'
H-|—COOEt
con
-*-
decomposizione
N(COOBu«)2
OBu'
H
idrogenazione catalitica
R-|-COOEt
R-X-coOEt
^
N02
R
=
NH2
^\
H, Me, CH2Ph
Na2C03
o
TMSI
f
F
R—|— COOH
r4~h
-—
N02
N02
OEt
R—j—COOR'
Na0H»-
N3
R
R'
=
=
R-|~COOR'
N3
H, Me, CH2Ph
H, Me
Schema 3-1.
Decomposizione
Nonostante tutto
rimane
amminoacidi derivati
messa a
con
di alcuni a-fluoro a-amminoacidi
comunque
vivo
l'intéresse
per
il gruppo amminico protetto. È
la
con
BOC, sinistra di figura 3-2.16
sintesi
stata
punto la sintesi di dipeptidi contenenti Pa-fluoro glicina
terminale protetta
protetti
di
a-fluoro-a-
infatti recentemente
corne
amminoacido C-
78
È
stata inoltre isolata e caratterizzata Pa-fluoro
non
fluorurato viene
impiegato
betaina, destra di figura 3-2. L'analogo
agente metilante nella biosintesi della metionina
corne
l'intéresse nei confronti della molecola fluorurata è
contenenti la a-fluoro betaina
dimension!
e
per
carica,
contenenti la a-fluoro
corne
in
legato
al fatto che
e
polipeptidi
amminoacido N-terminale dovrebbero mimare per
condizioni
fisiologiche
di
analoghi polipeptidi
pH,
glicina.
Boc
+
N^COOEt
Boc2N
NMe3
F
3-2.
Figura
serina
e
a
=
R
=
R
=
CHMe2
CH2CHMe2
Me
Dipeptide, sinistra,
Recentemente
posizione
R
è
stata
essere
betaina, destra, fluorurati
la
pubblicata
fluorurazione diretta
prima
della L-treonina, vengono fluorurati
grado
e
regioselettiva
in
di a-amminoacidi protetti. I substrati, 1,3-ossazolidine derivate della L-
anodica, schema 3-2.18 Nel
buon
e
caso
di stereoselettivité
spiegata ipotizzando
un
con
buone
rese
attraverso fluorurazione
del derivato della treonina la reazione
e
la stereochimica del diastereomero
procède
con un
prevalente puô
intermedio cationico avente, per effetto della
repulsione
sterica, il gruppo metossilico dal lato opposto rispetto al gruppo metilico. Con questa
geometria
faccia
I'attacco nucleofllo dello ione F" avverrebbe dal lato
meno
ingombrato,
la
Re.]
COOMe
X.
°x
R
COOMe
-2e", -H+
NCOPh
XfBz
i
Et4NF4HF/CH3CN
O.
X
R=H
R
=
R=Me
R
=
NCOPh
H, miscela racemica
Me, de=81%
Schema 3-2. Fluorurazione anodica di derivati dalla L-serina
a
della I-treonina
79
Come
esaustivamente
illustrato
fluorurazione enantioselettiva in
pagina
a
posizione
di fluorurazione chirali derivati
reagenti
Durante questo lavoro di dottorato
a-amminoacidi che
sono
ha
pubblicato
la
prima
di derivati di a-amminoacidi utilizzando
a
alcaloidi
dagli
stati
Cahard
18,
presi
cincona.19
in considerazione alcuni
precursori
di
stati testati nella fluorurazione elettrofila catalizzata da acidi di
sono
Lewis.
3.2 ct-Amminoacidi
II
vantaggio
quello
protetti
di proteggere il gruppo amminico di
attraverso
idrogenolisi
A questa classe di amminoacidi
popolarità
di
trasferimento di fase
schema 3-3
quest'ultimo
cui
puo
essere
legata
al
suo
asimmetrica
largo impiego nella sintesi
mono-alchilazione
condizioni
sotto
usando catalizzatori chirali derivati
dagli
S27.
di
catalisi
a
alcaloidi cincona,
20
Ph
1.
>=N
con
protetti appartiene PiV-(difenilmetilene)glicinato,
attraverso
(PTC)
amminoacido trasformandolo in
un
oppure in condizioni blandamente acide.
di questa molecola è
a-amminoacidi
Ph
benzofenone immina
benzofenone imminico è dato dalla facilité
rimosso,
La
con
R-X, PTC, 50% aq NaOH
CH2CI2 0 toluene
^COOEt
2.
o
K2C03,
H2N
}—COOEt
deprotezione
S27
PTC=
Schema 3-3. Monoalchilazione del composto S27.
Gli
Ar-(benzilidene)glicinati
alluminio-,
magnesio-enolati
possono
in
essere
presenza
trasformati
nei
rispettivamente
LDA/TiCl(/-PrO)3, LDA/Me2AlCl, /-BuMgCl
e
dare
a
di
corrispondenti titanio-,
LDA/TiCI2(i-PrO)2
-78 °C reazioni di
tipo
e
aldolico
80
anti-seletxive
con
composti
efficiente per preparare
gli
carbonilici
alifatici, schema 3-4. Questo è
un
metodo molto
ß-idrossi a-amminoacidi.21
stereoisomeri anti dei
NH2
EtOOC^^V
Ph
^-COOEt
1
equiv. LDA,-78
R^
/0Et
Ph
°C
anti
/={
RCH0
idro,isj
R^ V
1e^uiv'M
fH2
EtOOCAyR
R
=
M
H, Ph
=
0H
Ti, Mg, Al
syn
Schema
Trasformazione
3-4.
di
Af-(benzilidene)gHcinati
in
anti
e
syn
ß-idrossi
a-amminoacidi
Inontre
gli ,/V-(benzilidene)glicinati
temperatura ambiente
etilenimmonio,
o
con
reagire
possono
elettrofili
particolarmente
ioduro di Eschenmoser, per dare
dimetil amminoalaninato, schema
dover
senza
con
reattivi
buona
essere
come
resa
attivati anche
a
lo ioduro dimetil-
lW-difenilmetilene-2-
3-5.22
NMe 2
Ph
^COOEt
XN
H2C-NMe2l
CH2CI2,25°
^GOOEt
Ph
^
^
/
Ph
C
Ph
N
63-68% resa
S27
Esempio di reazione del composto
Schema 3-5.
S27
con
elettrofili
particolarmente
attivati
Gli
esempi citati
direttamente
e
mostrano
come
il substrato S27 possa addizionare diversi elettrofili, sia
in condizioni blande nel
dopo attivazione passando
Con queste premesse
caso
di elettrofili
via enolato nel caso di
reagenti
particolarmente reattivi, che
meno
forti.
il composto S27 è stato testate nella fluorurazione elettrofila
utilizzando diverse condizioni di reazione, tabella 3-1.
81
Tabella 3-1. Varie condizione di fluorurazione testate per il substrato S27
Solvente
Reagente
Temperatura
Base
(°C)
(l,2eqiv.)
Catalizzatore
di
fluoruraz.
(1,5 equiv.)
1
CH3CN
rifiusso
2
CH3CN
rifiusso
3
CH3CN
rifiusso
4
THF
-78
LDA
5
THF/DMF
-78
LDA
6
THF
-78
LDA
7
THF
25
NaH
8
CH3CN
25
N(/-Pr)2Et
TiCl4
9
CH3CN
25
-
AlMe3
-
F-TEDA-BF4
-
TiCl4
-
a
F-TEDA-BF4
NFSI
TiCl2(/-PrO)2
-
NFSI
-
F-TEDA-BF4
-
NFSI
TiCl2(/-PrO)2
NFSI
-
a
F-TEDA-BF4
a
F-TEDA-BF4
equiv.
L'analisi
'H-NMR
delle miscele di reazione in tutte le condizioni
3-1 indicano che il substrato S27
percentuale
tabella
a
state
Ô
ca.
il
non
ha permesso di
prodotto
osservate
-150 ppm,
con
Utilizzando
reagisce
e non
si
decompone
per reazione di idrolisi. Solo nelle condizioni
sono
doppietto
non
tramite
con
fluorurato atteso,
LDA
ottenere
come
19F-NMR
costante di
ma
tracce
riportate
riportate
di
l'impossibilité di isolarlo
in
piccola
posizione
4 della
se
prodotto
un
accoppiamento Jhf
in
nella tabella
non
fluorurato.
Il
57.3 Hz, è in accordo
=
dalla miscela di reazione
ulteriori dati per confermarne l'identité.
base
è
stata
osservata
una
quantité
variabile
di
N-
fluorodiisopropilammina.
Nelle condizioni
reazione in
riportate
l'intensa colorazione
seguito all'aggiunta
di LDA,
e
giallo-arancione
degli
assunta dalla miscela
acidi di Lewis TiCU,
AlMe3 suggerisce la formazione del litio enolato del composte
sembra
essere
abbastanza attivato da
reagire
con
Selectfluor
S27.
0 con
TiCl2(/-PrO)2,
Questo perô
NFSI.
di
non
82
Con l'idea di provare
un
secondo substrato appartenente
a
questa classe di molecole è
preparato il iV-(difenilmetilen)-DI-alaninato di etile S28 per condensazione
stato
dell'estere etilico dell'alanina idrocloruro
COOEt
Ph
V=NH
Ph
NH2
la benzofenone immina, schema 3-6.
Ph>=N
CH2CI2,25°C.
(
+
con
Ph
HCl
>~~ COOEt
S28
Schema 3-6. Sintesi
II
dellW-(difenilmetilen)-Z?L-alaninato
substrato, nella forma di litio enolato, è
fluorurazione
utilizzando
LDA
come
base
stato
e
di
etile, S28,
testato
//-fluoro
in
THF
90%
resa
a
-78
°C
benzensulfonammide
nella
come
reagente di fluorurazione.
H-NMR della miscela di reazione rivela la formazione dell'estere etilico
L'analisi
dellW-(difenilmetilen)-a,ß-deidro
restante 23% è il substrato non
che
il
substrato
S28
dall'alta
coniugazione
reagito,
reagisce
velocemente HF dando il
alanina S29
schema 3-7.
per dare
prodotto
con una
S29.
conversione del 77%, mentre il
Quello che probabilmente avviene è
I'analogo fluorurato, il quale perô perde
Quest'ultimo
è
elettronica.
Ph
Ph
Ph
V- COOEt
PK
-HF
1)LDA, -78 "C, THF
=N
stabilizzato
particolarmente
2)NFSI,-78°Cfinoa25°C
S28
Ph
\ç COOEt
>=N
>-COOEt
Ph
S29
Schema 3-7. Fluorurazione del substrato S28
Non
sono
ben chiare le
ragioni
della differenza di reattivité tra i sustrati S27 ed S28.
83
3.3 a-Amminoacidi
L'estere etilico della
protetti
di
Infatti
ossigeno
ed
uno
un
della alanina, S31, hanno la
e
acido di Lewis
anello
a
termini,
sette
dei due
uno
oppure
I'azoto amminico ibridizzato
esso
adiacenti, formando
con
due atomi di
di
possibilité
ossigeno
oppure
di azote.
a) l'atomo di ossigeno del
la coordinazione puo avvenire tramite:
carbossilico estereo ed
ad
ftalimmide
ftaloilglicina, S30,
coordinare in maniera bidentata
con uno
con
ossigeno
sp3, impoverito
un
del gruppo ftaloilico formando cosi
ossigeni
l'atomo di
b)
gruppo
del gruppo carbossilico estereo
elettronicamente da due
anello di chelazione
a
p^\-X
gruppi
cinque termini, figura
O
Rv
e
carbonilici
3-3.
.OEt
No
W/
%-o
un
Figura 3-3. Possibili modi di coordinazione dei substrati
S30
e
S31 ad
un
acido di
Lewis M
I
S30
composti
amminoacido
e
S31
l'anidride
con
stati
sono
ftalica
per
condensazione
deU'opportuno
successiva
esterificazione
ad
preparati
e
tetrafluoroborato di trimetil ossonio in presenza della base di
R-kcOOH
+
XV-A
[
[
p
150°C
^
^*X
NH2
XV^
/R
NX
\\
|
^X VOH
O
R
=
p
(C2H5)3OBF4
*~
NEt(/-Pr)2. CH2CI2
X%-\
,R
I ,N^\
^00
X^S<(
0
0
0
0
del
Hünig, schema 3-8.24
o
O
H
opera
H, CH3
Schema 3-8. Sintesi dei substrati S30,
P30 R
=
H
S30 R
=
H
P31 R
=
CH3
S31 R
=
CH3
resa
92%, ed S31,
resa
97%
In letteratura è nota la sintesi del derivato fluorurato del substrato
stato
ottenuto
facendo
reagire l'etil bromofluoro
ftalimmide, ed il composto cosi
con un
ottenuto puo
alcol chirale, nei due enantiomeri
acetate
essere
puri
per
con
S30.25'14 Questo
il nucleofllo
è
potassio
separate, dopo transesterificazione
separazione cromatografica.
E stato
84
anche
il tentativo fallito di fluorurare direttamente il substrato S30 per reazione
riportato
dell'analogo
sale di
potassio
il
con
percloril fluoruro.25
Come per i substrati S27 ed S28 anche per i
S30
composti
e
S31 è stata testata la
reattivité nei confronti della fluorurazione elettrofila utilizzando diverse condizioni di
reazione, tabella 3-2.
Tabella 3-2. Varie condizione di fluorurazione testate per i substrati S30 ed S31
Base
Catalizzatore
(°C)
(1,2 equiv.)
(1 equiv.)
Solvente
Temperatura
In
Reagente di
fluoruraz.
(1,5 equiv.)
1
CH3CN
rifiusso
2
CH3CN
rifiusso
TiCU
F-TEDA-BF4
3
CH3CN
rifiusso
TiCl2(/-PrO)2
NFSI
4
THF
-78
LDA
5
THF
-78
LDA
TiCl2(/-PrO)2
NFSI
6
CH3CN
25
N(/-Pr)2Et
TiCI4
F-TEDA-BF4
7
CH3CN
25
AlMe3
F-TEDA-BF4
nessun
caso
è
stata
F-TEDA-BF4
la
osservata
formazione
NFSI
-
di
ne
prodotti
fluorurati
ne
di
luogo
in
decomposizione.
In
particolare
presenza
di
è stato
acidi
di
ipotizzato
base
come
LDA
non
ha
Lewis, evidenza supportata dall'assenza di variazioni della
colorazione della soluzione, la
una
che l'enolizzazione dei substrati
0
quale
rimane
N(/-Pr)2Et (base
promuove la formazione
di
di 1.2
giallina. L'aggiunta
Hünig), posizioni 4,
5
e
6 della
delPenolato, deducibile dall'intensa colorazione
dalla soluzione. Tale attivazione
perô
non
è sufficiente da far
reagire
equivalenti
rossa
di
tabella,
assunta
il substrato
con
il
reagente di fluorurazione.
Cahard ha recentemente
della
di
un
riportato
iV-ftaloil-a-fenilglicina,
anello fenilico in
a
la
la fluorurazione enantioselettiva dell'estere etilico
quale differisce dai composti S30
al gruppo estereo, utilizzando
come
e
S31 per la presenza
base il LiHMDS ed i
85
di
reagenti
successo
fluorurazione chirali derivati
dériva
probabilmente
delocalizzare
la
carica
della
negativa
alcaloidi cincona, schema 3-9. Tale
dagli
presenza
dell'anello
stabilizzando
quindi
sufficientemente reattivo nei confronti deU'elettrofilo F
+
l'enolato
Schema
3-9.
grado
di
rendendolo
e
19
LiHMDS, THF
rj'*SV'XOOEt
in
aromatico
H3COOC
28, -78 °C
|j/V"YC00Et
Fluorurazione
76%
ee
79%
resa
28
enantioselettiva
dell'estere
etilico
F-4cQN-BF4
della
yV-ftaloil-a-
fenilglicina
3.4 a-Amminoacidi
protetti
corne
Proteggere la funzionalité amminica di
una
Di
nitro derivati
un
amminoacido
valida alternativa alle immidi ed ammidi descritte
particolare
carica
n
il gruppo nitro rappresenta
precedentemente.
interesse è la caratteristica di queste molecole di poter delocalizzare la
negativa generata
sistema
con
per
deprotonazione deU'atomo
di carbonio centrale
formate da tale atomo di carbonio, dal gruppo nitro
3-4. Ne segue che i
composti
nitroacetato di etile S32 ha
risultano
essere
e
da
quello
particolarmente acidi,
pKa in DMSO ed in H20 pari rispettivamente
OEt
S32
Figura 3-4. Delocalizzazione della carica negativa nel substrato S32
su
estereo,
per
a
tutto il
figura
esempio
9.23
e
5.75
il
26
86
Il carbanione è in
grado
di
facilmente
reagire
alchilici, enoni, acetati, carbonati, ammine
condensazione
con
Il gruppo nitro
e
aldeidi, chetoni
quello
estereo
di a-nitroesteri otticamente
chirali
alcoli, oppure puô dare reazioni di
e
poi
facilmente trasformati in ammina,
essere
acido carbossilico dando
e
composti: alogenuri
immine.27
possono
ossima, idrossilammina, chetone
caso
o
série di
con una vasta
la
quindi
possibilité,
nel
attivi, di accedere ad un'ampia variété di composti
racemi altamente funzionalizzati.
non
In letteratura è nota Pattivazione da parte di
diidrossi-1,1 '-binaftilici,
AlLiBINOL,
complessi
presenti
in
chirali di
Al-Li-(R,R')-2,2'-
nitropropanoato
di etile S33 nell'addizione di Michael enantioselettiva
insaturi, schema
3-10.
02N
Me
^r
.
-30°C, THF
o
^X
*
^0.
ov^
.o'
81%
resa
80%
ee
PX
x
X^°i
X^>.Xkj
X3T
'
a,ß-
„Me
S33
JL
chetoni
Ftnnc.'X^Y'
AlLiBINOL 5 mol %
0
COOEt
02N
con
2-
del
catalitiche,
quantité
9
fXJ
I
\s?K^
'Si
^N^Â
0"
v^OEt
Me
AlLiBINOL
Schema 3-10. Addizione di Michael enantioselettiva del composto S33
con
chetoni
a,ß-insaturi,
11 litio naftossido si comporta
l'alluminio alcossido
È
nota
la
agisce
preparazione
corne
corne
base di Brönsted nell'attivare il substrato, mentre
acido di Lewis attivando il chetone
dell'a-fluoro etil-nitro acetate F32
propanato F33 per fluorurazione diretta dei composti
fluoruro FC103
H2/Pd-C,
corne
H2/Raney
corrispondente
S32
e
e
a,ß-insaturo.
dell' a-fluoro etil-nitro
S33 utilizzando il
percloril
agente fluorurante.29 Tentativi di riduzione del gruppo nitro
Ni
T-l
o
con
H2/Pd-BaS04
portano
etil estere dell'amminoacido, sfortunatamente
non
alla
formazione
fluorurato.
con
del
87
La reattivité di questa classe di substrati
hanno
spinto
a
compiere
una
LDA
con
in
e
S33
sono
THF
a
la stabilité dei
corrispondenti
série di studi al fine di valutare la
processo di fluorurazione stereoselettivo
I substrati S32
e
e
di rendere il
catalitico.
stati convertiti nei
bassa
possibilité
fluorurati ci
temperatura
corrispondenti
fatti
quindi
e
litio enolati per reazione
reagire
con
IW-fluoro
benzensulfonammide, schema 3-11.
1)LDA,-78°C,THF
02N
^
}-COOEt
-78 "C fino
2) NFSI,
a
^
\-COOEt
25 °C
R
R
=
H
R
=
Me S33
S32
Schema 3-11. Fluorurazione dei
In presenza di 1.2
a
2
equivalenti
e
S32
di 1.5
e
corne
monofluorurato
rispetto
a
=
H
R
=
Me F33
equivalenti
45%
conv.
nessuna conv.
di NFSI il substrato S32 viene
conversione del 45%;
con una
probabile
F32
R
S33
la conversione sale ail'80%. Non
prodotto difluorurato,
prodotto
composti
di LDA
equivalenti
trasformato nel fluorurato F32
LDA
F
R
sono
portando
la
di
quantité
state osservate tracce
del
conseguenza della diminuzione di acidité del
S32
(valori di pKa in
acqua: S32
=
5.75; F32
=
6.58).30
Il substrato S33 invece
Nella tabella 3-3
non
sono
reagisce
riportate
affatto.
le diverse
condizioni
fluorurazione, schema 3-12, ed i risultati ottenuti
con
reazione utilizzate nella
di
il composto S32.
F
OoN'^'COOEt
+
F-TEDA-BF4
Acido di Lewis
cTh^N
S32
1
*"
02N^COOEt
F32
Schema 3-12. fluorurazione enantioselettiva del substrato S32
+
H-TEDA-BF4
Tabella 3-3. Condizioni
e
risultati per la fluorurazione di S32
Temperatura
Conversione %,
Lewis]/[substrato]
(°C)
(tempo)
[Acido
Acido di Lewis
di
1
TiCl2(/-PrO)2
1
rifiusso
2
TiCl4
1
rifiusso
3
BBr3
1
rifiusso
4
BF4Et20
1
rifiusso
5
A1C13
1
rifiusso
-
-
3(54h)
-
14
25
A1C13
6
(2h)
(24h)
rifiusso
0.1
7(4h)
7
1
AlMe3
25
8
AlMe3
1
rifiusso
9
AlMe3
0.2
rifiusso
34
(16h)
38
(42h)
25(4h)
10
12
10
AlMe3
Cu(OTf)2
11
2
rifiusso
1
25
a
(4h)
(24h)
50(16h)
-
II solvente utilizzato è CH2C12
Si
puo
gli
osservare
unici ad
dai dati nella tabella che tra i vari acidi di Lewis
essere
stati
in
grado di
reazione risulta
essere
più
veloce
quando
fatta
a
più efficace del tricloro
quantité
raggiunge il
osserva
quantité
di
stechiometrica
50%. II substrato
la lenta formazione di
stechiometrica ed
a
alluminio
non
tracce
e
con
viene attivato
del
Al(III)
sono
alluminio
temperatura di rifiusso. La reazione
è comunque catalitica: infatti la conversione si ferma
una
di
nitroacetato nei confronti della
attivare l'etil
fluorurazione elettrofila. II trimetil alluminio è
quelli
prodotto
a un
due
e
la
non
valore del 34% utilizzando
equivalenti
di
quest'ultimo
dagli acidi di Lewis di Ti(IV)
e
si
fluorurato F32 in presenza di BBr3 in
rifiusso.
II substrato S33, provato nelle stesse condizioni di S32,
reattivité nei confronti del reagente
"F+".
non
mostra alcun segno di
89
3.4.1 Fluorurazione
con
Corne appena visto solo
complessi
composti
chirali di
di
Al(III)
Al(III)
sono
in
grado
etile per la fluorurazione elettrofila. Nel tentativo di rendere
sono
Il
stati
presi
in considerazione alcuni
di utilizzo di
primo esempio
descrive la riduzione
alcossidi.31
sviluppo
un
complessi chirali dell'alluminio.
complesso chirale
negli
in questo campo fino
29
quest'ultima stereoselettiva
di alluminio risale al
Meerwein-Ponndorf-Verley asimmetrica
L'induzione ottenuta
catalizzatore
di attivare il nitroacetato di
derivato
dal
a
alcoli fu bassa
quando
dicloruro
di
15mol%
per vent'anni
Hashimoto
29
toluene, -78 °C, 3h
Koga
e
etilalluminio
reazione di Diels-Alder asimmetrica, schema 3-13
O
e
di chetoni
e
non
con
1950
alluminio
si ebbe
nessun
che
il
promuoveva
la
osservarono
mentolo
e
32
X<CHO
69%
exo :
ô.
72%
resa
endo
=
98 :2
ee
OAICI2
29
Schema 3-13. Primo
In
seguito
complessi
negli
a
esempio
di Diels Aider catalizzata da
complesso di Al(lII)
chirale
questo risultato l'intéresse per le sintesi catalitiche asimmetriche utilizzando
di alluminio chirali
anni successivi
di alluminio,
corne
sono
come
state
mostrato in
acidi di Lewis ha subito
riportate
un
diverse catalisi selettive
figura 3-5.33
notevole incremento
con
versatili
e
complessi
90
S02R
Ph^^N
-AICI
AIMe
Oj-AIMe
-AIMe
Ph
"O'
VN
/
S02R
Reazioni aldoliche,
Reazioni aldoliche
Riarrangiamenti
Cicloaddizioni
Cicloaddizioni[2+1]
Addizioni carboniliche
di Claisen
[2+1]
e
e
[2+2]
Reazioni di Diels-Alder
[2+2]
Reazioni Ene
TsO—'-.
OTs
O.
,0
Al
R
i
CI
O^-O
R
CI
Reazioni di Diels-Alder
Reazione di apertura di
epossidi
xo
Reazione di Stecker
Reazione di addizione di Michael
Figura
3-5. Alcuni
esempi
di catalizzatori chirali di
Al(III) usati
in varie reazioni
Per la reazione di fluorurazione enantioselettiva del nitroacetato di etile S32 è stato per
prima provato
il catalizzatore C5 preparato in situ
a
partire
da
(iî)-BINOL
e
da AlMe3,
secondo lo schema 3-14.
OH
+
OH
Schema 3-14.
Preparazione
A|Me3
CH3CN
25 °C, 1h
del catalizzatore C5
>I-Me
91
La reazione è stata
stechiometrica, sia
ripetuta
a
toluene. In tutti i casi
alcun
utilizzando il
complesso
temperatura ambiente che
dopo
giorni
tre
a
C5 sia in
e
sia in acetonitrile che in
non
ha rilevato la presenza di
rifiusso,
l9F-NMR
l'analisi
catalitica che
quantité
fluorurato.
prodotto
Un ulteriore tentativo è stato fatto sintetizzando il catalizzatore C6, dove l'atomo di
alluminio è coordinato al
legante
bidentato bis-trifluorammide
dell'(55)S)-l,2-difenil-l52-
diaminoetano Ll.
Il
legante
Ll è stato preparato per sostituzione nucleofila del diammino etano
l'anidride
sintetizzato
trîflica
per
in
di
presenza
addizione
del
trietil
legante
ammina.
al
Ll
Il
complesso
trimetil
alluminio
C6
e
viene
con
quindi
purificato
per
cristallizzazione, schema 3-15.34
so2CF3
so2cf3
PlU, ^NH2
„K,^
'•f
„u
„,
Ph,,
,„„„
1) NEt3, CH2CI2,-78
C
....
PlU
,
AIMe3
puXm
2)2CF3S020S02CF3'
Ph*
^NH2
.NH
'S
.N
-S \
Al-Me
CH2CICH2CI,
80 'C
Ph^V
I
SOzCF3
SO2CF3
L1
Schema 3-15. Sintesi del
La struttura ai
raggi
legante
Ll
e
del
complesso
C6
C6
X del catalizzatore, nota in letteratura, rivela che in realté il
composto C6 esiste in forma dimerica, figura 3-6. In taie
monomeriche
con
sono
legate
dalPinterazione acido-base di Lewis
l'alluminio, formando cosi
N-S-O.35'36
struttura le due subunité
un
dell'ossigeno sulfonilico
anello ad otto termini consistente di due sequenze Al-
92
C6
Figura 3-6. Struttura cristallografica del complesso C636
Studi
'H-NMR
fatti
su una
soluzione di complesso C6 ed
un
équivalente
di 3-acriloil-
l,3-ossazolidin-2-one, tipico reagente dienofilo nelle reazioni di Diels-Alder,
che il dimero da
luogo
di alluminio
1'ossigeno acriloilico.36
Come nel
con
caso
è stata fatta
a
due monomeri identici
précédente
impiegando
e
che il substrato si coordina all'atomo
la fluorurazione enantioselettiva del nitroacetato di etile S32
l'acido di Lewis C6 ed usando sia
quantité cataütiche
stechiometriche di catalizzatore, sia in acetonitrile che in toluene
ambiente che
nessun
La
a
rifiusso. Come osservato per il
complesso
C5
risposta all'aggiunta
del
non
e
sia
a
che
temperatura
si ha la formazione di
composto fluorurato.
produzione
contenente il
della
mostrano
di
metano
come
substrato alia
soluzione
catalizzatore, sia CS che C6, in quantité stechiometrica è un'indicazione
probabile decomposizione
del catalizzatore stesso.
93
3.5 Fluorurazione di oc-acetil amminoacidi
II substrato S34 è
in estere etilico
un
ancora
comunque
un
amminica è protetta
idrogeno
amminico.
come
taie dovrebbe
catalitica
gié applicata
chetoestere
elettrofila
a-amminoacido protetto in cui la funzionalité acida è trasformata
quella
e
e
Hintermann
protetti
Taie
substrato
avendo
parzialmente,
è
anche
inoltre
ß-
un
reattivo nei confronti della fluorurazione
essere
con
ammide
corne
successo
questa
a
di
classe
substrati
da
Togni.
e
Il composto S34 è stato preparato per nitrosazione dell'etil acetoacetato
idrogenazione dell'etil
2-ossiminoacetoacetato P34 catalizzata da
successiva
e
palladio
carbone
su
attivo, schema 3-16.
?
I
-"^^OEt
1)NaNQ2,CH3C00H,7°C,
2)
j?
1h
*"
KCl7H~20,30 minuti
j?
o
H2, C/Pd,
-"Y%Et
0
CH3COOCOCH3
OEt
N*OH
HN
r
o
S34
P34
Schema 3-16. Sintesi del substrato
In
uno
studio
utilizzando 0.2
preliminare
equivalenti
spettroscopica ('H-NMR),
S34,
resa
95%
il substrato è stato provato nella fluorurazione elettrofila
di
[TiCl2(Oz'-Pr)2].
11
corso
della reazione,
prodotto
di
scomparso trasformandosi nel composto S35. Probabilmente durante
il
rivela che
dopo venti minuti
reazione si ha la formazione del fluorurato F34, che
perde
HF molto velocemente. Nel tentativo di
cromatografica
molecola
tracce
è stato isolato il
il
seguito
perô
purificare
prodotto S36, formatosi
d'acqua al doppio legame imminico,
a
processo
di acido nella colonna cromatografica, schema 3-17.
a causa
il
della
prodotto
seguito
per via
partenza è
corso
sua
della
instabilité
S35 per colonna
dell'addizione di
una
probabilmente catalizzato
da
94
o
o
O
[TiCI2(0/-Pr)2]2
OEt
HN
-HF
OEt
F-TEDA-BF4, MeCN,
Y
O
20 mol%
25°C
OEt
HN
Y
X
o
S34
O
S35
F34
H20
o
o
-Mf»
HN
X
S36
Schema 3-17. Fluorurazione del substrato S34
L'esempio
appena
fluorurata in
riportato
posizione
a
di
ribadisce l'estrema instabilité della funzionalité amminica
un
a-amminoacido. La presenza di
un
adiacente al carbonio fluorurato favorisée la deidrofluorurazione
caso
sopra illustrato
un
gruppo imminico,
0 corne
nell'esempio
Per ovviare alla
il
quale
non
La sintesi
ha
perdita
idrogeni
procède
ftalimmide
e
di HF nei substrati fluorurati è
stato
generando
dell'
£>£-alaninato di etile S28 il gruppo metilenico del composto S29,
protone sulPatomo
corne
nel
./V-(difenilmetilen)-
pagina
79.
preparato il composto S37;
sull'atomo di azote.
per reazione del sale sodico dell'acetoacetato di etile
gli spettri 'H-NMR
e
13C-NMR
con
la bromo
in CDCI3 mostrano che il composto S37 è
présente in soluzione quasi esclusivamente nella forma enolizzata, schema 3-18.
95
0
O
OEt
O
0
0
O
M
O
I
NaH
l^NBr
O
OEt
OEt
THF
Na
OH
O
OEt
O
S37
Schema 3-18. Sintesi del composto S37,
resa
97%,
La fluorurazione del substrato S37 è stata fatta in
catalizzatore
e
con
1.2
equivalenti
di
enolizzazione del composto la reazione
e suo
equilibrio
CH3CN inizialmente in
di
0.2
equivalenti
di
procède
lentamente
[TiCl2(Oi-Pr)2]
fluorurazione riducendone notevolmente i
partenza è
stato
purificarlo
tempi;
ed isolarlo tramite colonna
essere
ha
infatti
convertito nel fluorurato F37, 91%,
9%, schema 3-19, Il prodotto F37 risulta
assenza
di
F-TEDA-BF4. Nonostante l'alto grado di
25% di fluorurato F37 mentre il restante 75% è substrato S37
L'aggiunta
cheto-enolico
e
e
dopo
non
catalizzato
la
reazione
tutto il
corrispondente
di
prodotto di
clorurato C137,
relativamente stabile ed è
cromatografica.
si ottiene il
ore
reagito.
dopo un'ora
nel
32
stato
possibile
96
OH
0
O
0
0
OEt
F~TEPA-F4, 20 mol
N
\X^
CH3CN,
%
vnCci
[Y\C\2(i-PrO)2]
°C, 24h
25
0
s-
O
S37
CI37 9%
F37 91%
Schema 3-19. Fluorurazione catalitica del composto S37
La reazione è stata
Cu(IT) C3
41
e
e
pagina
in presenza dei catalizzatori chirali di
quindi ripetuta
C4 secondo le metodiche
e
di
precedentemente descritte, rispettivamente pagina
62.
La reazione fatta usando il catalizzatore chirale Cl, 5
mol%, ed il Selectfluor
agente di fluorurazione, schema 3-20, è risultata compléta dopo 6
formazione
Ti(IV) Cl
del
prodotto
determinata per HPLC
F37
con
di
e
tracce
colonna chirale
di
clorurato
ore
corne
ed ha portato alla
L'enantioselettivité
CI37.
indica la formazione
di
miscela
una
racemica.
TX
9
9
'
o
ky
r
Ï-T-R
°"'ï
^
°YNL0
o
M6CN.26-C
XJ
S37
?H+2CI
o
~N
+
1
H
F37
H3CCN I *NCCH3
R=1-Nph
Cl
C1
Schema
3-20.
Fluorurazione
complesso di titanio
enantioselettiva
C3
e
substrato
S37
catalizzata
dal
Cl
La stessa reazione catalizzata da
complessi
del
C4 in situ
complessi
agitando
di
Cu(II)
è invece stata fatta
preparando
i
per un'ora in atmosfera inerte il precursore catalitico
97
Cu(0Tf)2
il
con
legante, (>S,,S)-r-butil-(bis)ossazolina
CH2CI2 distiUato ed in presenza di setacci molecolari. A questo punto è
substrato sciolto in CH2CI2 distillate
ora
dopo
e
aver
agitato
è stato addizionato il reagente di fluorurazione, nel
in
(5,5)-fenil-(bis)ossazolina,
o
stato
aggiunto
il
la soluzione per un'ulteriore
caso
specifico l'NFSI,
schema 3-
21.
0
0
5 mol%, C3
Ph-ö-N-ä-Ph
Il
I
0
C4
M
ru
Of &
1^1
f\r
CH2CI2,
r*F
„
OEt
Wn
*~
O
J^U
or*
C3 R
=
t-Bu
[(Cu-t-Bu-box)] (OTf)2
C4 R
=
Ph
[(Cu-Ph-box)] (OTt)2
Schema 3-21. Fluorurazione enantioselettiva del substrato S37 catalizzata dai
di
Cu(Il) C3
e
ore
M
complessi
C4
La reazione catalizzata dai
titanio, 20
I
11
0HÖh
\^jr-»
25-C
setacci molecolari
0
Ph-ä-N-ä-P
+
contro
formazione di alcun
complessi di
le 6 per
rame
raggiungere
prodotto clorurato,
il
non
risulta
essere
più
completamento.
lenta di
Ovviamente
quella
non
con
il
si ha la
essendoci fonti di cloro in soluzione,
ma
esclusivamente del composto F37.
Si
osserva
modeste:
per la
infatti
rispettivamente
prima
si
C3
e
volta
ottengono
da acidi di Lewis chirali.
gli
l'enantioselettivité
eC4.
il
6%
grado
ed
8%
di enantioselettività,
di
che il substrato S37 è il
protetto che venga fluorurato
per
certo
eccesso
anche
molto
se
usando
enantiomerico
C4.
È importante sottolineare
osservato
un
È
attraverso
primo esempio
reazione elettrofila enantioselettiva catalizzata
anche interessante notare
a,ß-chetoesteri
migliori passando
e
di amminoacido
i
ß-dichetoni,
dal catalizzatore di
corne
contrariamente
descritti
Ti(IV)
Cl
nel
a
a
quello
paragrafo
quelli
di
Cu(II)
2.6,
C3
98
Infine
paragonando
la reattivité del subtrati S30, S31, S37
fluorurata
ftaloil-oc-fenilglicina,
successo
con
e
dell'estere etilico della N-
enantioselettivamente da Cahard,
figura
3-7, si puo dedurre che probabilmente questa classe di precursori di amminoacidi puo
essere
fluorurata solo
quando
capace di delocalizzare
quella
una
in
posizione geminale
carica
all'azoto è présente
negativa generata
un
sostituente
la funzionalité carbossilica
tra
e
amminica.
O
O
OEt
OEt
0^0
S30
Figura
S38
S31
3-7. Substrati
S30, S31,
S37 ed estere etilico della
N-ftaloil-oc-fenilglicina
3.6 Fluorurazione di altri substrati
La reazione di fluorurazione catalitica enantioselettiva nonostante le
prospetta fino ad
dicarbonilici
e
ora
ha mostrato
ß-cheto-ossazoline.
questa reazione
sono
un
campo di
applicabilité
Nel tentativo di
stati sintetizzati i
allargare
limitato
S38
e
lW-fenilacetil-ossazolidinone
NMe2
Ar
U^
e
S39
composti ß-
le classi di substrati per
S39, figura 3-8.
Figura 3-8. Substrati S38
a
che
composti dimetilamminometil tetralone (2-
dimetilamminometil-3,4-diidro-2H-naftalen-l-one)
S38
potenzialité
S39
99
11 substrato S38 è
una
base di Mannich derivato dall'ct-tetralone ed è stato
farmacologico.38
studiato dal punto di vista
strutture I e
II, figura 3-9, hanno
che in basso
vertigine
un
sempre
attivité
è stata
a
lungo
composti
analgesica,39
figura 3-9, rappresenta
potente neurolettico molto efficace nel
dosaggio
i
esempio
mostrato una debole
dimetilpiperidinometiltetralone III,
cloropromazina,
Per
utilizzata
come
una
trattamento
ampiamente
derivati delle
mentre
il 6,7-
variante della
delle
psicosi,
antinausea, antivomito
e
e
anti
40
x&ro
,jûXo
Cl
X
clorpromazina
Figura
Il
3-9. Basi di Mannich derivate dall'a-tetralone
substrato
S38
è
stato
preparato
scaldando
con
rilevanza
cc-tetralone,
dimetilammina idrocloruro in etanolo in condizioni acide. A
farmacologica
paraformaldeide
causa
e
dell'instabilité del
composto S38, il quale perde facilmente dimetilammina formando il chetone ct,ßinsaturo S40, questo viene ottenuto
senza
ulteriori
purificazioni,
semplicemente
schema 3-22
41
per
evaporazione del solvente
e
100
O
NMe2
(HCHO)n
Me2NH, EtOH
S38
S40
Schema 3-22. Sintesi di S38,
resa
98%,
e
prodotto
di
decomposizione
S40
II substrato S38 in CDC13 esiste esclusivamente in forma chetonica.
II composto è stato
[TiCI2(0/-Pr)2]
quindi
testato
catalizzatore
come
nella fluorurazione elettrofila utilizzando 5 mol%
il F-TEDA-BF4
e
parte alta dello schema 3-23. La reazione condotta sia
ha portato
alia
probabilmente
mostra un
quasi
totale
decomposizione
del
come
a
reagente di fluorurazione,
temperatura ambiente che
substrato
in
6
ca.
ore,
catalizzato dalla presenza dell'acido di Lewis. Lo spettro
multipletto
poco intenso
a
5
=
-169.6 ppm,
suggerendo
a
0°C
processo
19F-NMR
la presenza di tracce
del composto fluorurato F38.
La reazione di fluorurazione è stata
come
reagente di fluorurazione NFSI
ripetuta
in diclorometano
e come
acido di Lewis il dibutil boril-triflato in
quantité stechiometrica, parte bassa dello schema
completamente convertito
fluorurato risulta
essere
nel
3-23.
composto F39, 73%,
relativamente stabile, è stato
cromatografica ed infine caratterizzato
tramite ID-
e
Dopo sei
e
nel
a
-78
ore
°C, utilizzando
il substrato è stato
prodotto S40,
quindi purificato
2D-NMR.
27%.
II
per colonna
101
0
||
0
II
|
X r"
5 mol%
oX
[TiCl2(/-Pr0)z], F-TEDA-BF4
K^K^
°C, CH3CN
0
S38
^n"
r
UC
CH2CI2,
-78 °C fino a 25 °C
Schema 3-23. Fluorurazione del composto S38,
appartenenti
"ausiliari chirali" nella
presenti
0
xn"
II
Il
1
+
cX<
F38 73%
[TiCl2(Oz'-Pr)2], parte alta,
capacité
sono
sono
e con
rigidi
capaci
di favorire alti livelli di diastereoselettivita
sistemi di chelazione
di schermare stericamente
in
sostituente
ausiliario chirale
Inoltre possono
e con
basso costo,
dei
essere
più
versatili
solitamente
Nello schema 3-24
sono
sono
chirali in catalisi, mostrando in
quando
gli ./V-acilossazolidinoni
metallici, propriété che unita
delle due facce del
piano
di chelazione,
alla
a causa
ossazolidinonica, fanno di questo
dell'unité
disponibili.
essere
e
rimossi da
riutilizzati nella
disponibili
riportati
ioni
con
introdotti in altri substrati
alte rese, possono
e
una
posizione quattro
uno
ampiamente utilizzati
produzione di composti enantiomericamente puri. Infatti i
in substrati utilizzati in reazioni catalitiche. Infatti
possono formare
blande
con
alla classe dellW-acil ossazolidinone
2-ossazolidinoni chirali
del
0
boril-triflato, parte bassa
Substrati
corne
l^^v^J
S40 27%
S38
i
F38 tracce
oX
n-Bu2B0Tf, NFSI
irr"
^
y
OrV
S40 >90%
0
dibutil
+
0
alcuni
pieno la
in forma
esempi
di
quest'ultimi
maggior parte
in condizioni
dei casi, hanno
un
enantiopura.
applicazioni
versatilité di questo
di Ar-acilossazolidinoni
sistema.42
102
0
0
0XNX^Ph
M
N3
ph
0
0
0
i
0
Ph
O
X
^
B°cN^NHBoc
Ph
X^EtCOCI
|
oXXk
1) KHMDS, THF, -78 °C
2) trisilil azide, THF, -78 "C
95%
X1) LDA, THF,-78 °C
/
2)
BocN=NBoc
j?
0
0
1)
\(
\^-R2\
N
BuLi
^-^V^COOMe /
OAc
2) Pd(PPh3)4
\
1)Bu2B0Tf, i-Pr2NEt,
)
/
75-95%
/
\2)
S
PhCHO
\^
0
\^
O
O
1
,
^\
resa
con
75%
resa
^OBn
65%
Schema 3-24. Varie reazioni catalitiche
OH
0
/
54%
resa
\1)TiCI(0iPr)3
1)TiCI4, (i-Pr)2NEt
O
OH
0
2) RCHO, Et2AICI, -78
y*C
R1
2) BnOCH2CI
O
resa
resa
N-acilossazolidinoni chirali
Nel 1992 Davis ha riportato la fluorurazione diastereoseletfiva di N-acilossazolidinoni
chirali
con
con
alti
il reagente di fluorurazione elettrofila
eccessi
diastereomerici
NFOBS, schema 3-25, per generare
a-fluorocarbossimidi
in
trasformati
seguito
corrispondenti composti a-fluoro carbonilici.43 Composti questi che
importanti applicazioni
organici
chirali.
in quanto sintoni per la sintesi asimmetrica di
nei
hanno trovato
composti
fluoro-
103
9
oo
0ANA^R3
1) LDA
M
2)
Ri
R,
R2
R3
=
=
=
9
0AN^VR3
^
R2
o
o2
/
ûx*-f
F
\
Ri
Z^TR"
o2
Ph, H
Me, /-Pr
n-Bu, f-Bu, PhCH2 PhMe
F
————^-
*2
69-85%
L.
—
ee
OR, H, R
,
Schema 3-25. Fluorurazione diastereoselettiva di 7V-acilossazolidinoni chirali
riportata
da Davis
Evans ha mostrato che
complessi
di
magnesio
con
leganti bis-sulfonammidici
sono
efficaci catalizzatori per promuovere via enolizzazione I'amminazione enantioselettiva
di TV-acilossazolidinoni
achirali, schema 3-26. La reazione procède
di 10 mol% di catalizzatore
non
è
ancora
ben chiaro,
e
e
di 20 mol% di
a
-78 °C in presenza
./V-metil-p-toluensulfonammide,
porta alla formazione del prodotto amminato
enantioselettivité, schema 3-26.44'45
il cui ruolo
con
elevate
104
0
0
0
0AN^Ar
\
/
BocN=NBoc
^
10 mol% 30, -78 °C fino
CH2CI2)
20 mol%
0'^N^Ar
-65 °C
a
0
\
/
*
R
p-TosN(H)Me
NHBoc
92-99%
>92
ee
resa
02S
M
Ph,,
\
"Y
Mg
I
30
Phr*N
0zkyy
Schema 3-26.
L'amminazione enantioselettiva di TV-acilossazolidinoni achirali
con
estere azodicarbossilico
Questo risultato apre la prospettiva di indrodurre in maniera stereoselettiva diversi
elettrofili
./V-acilossazolidinoni achirali in presenza di
negli
catalitiche di
quantité
un
acido di Lewis chirale.
Con I'intenzione di
applicare
il concetto sopra espresso nella reazione di fluorurazione
catalitica elettrofila è stato sintetizzato I W-fenilacetil-ossazolidinone S39.
Questo viene
schema
fenacetil cloruro,
ottenuto per reazione dell'ossazolidinone litiato con il
3-27.46
1
O
\
0
0
0
1)n-BuLi,-78°C,THF
NH
/
—»-
—^
2) PhCH2COCI,
-78 °C fino
a
25°C
O
X.
X^Ph.
N
^
V_J
S39
Schema 3-27. Sintesi del substrato S39,
E stata
quindi provata la fluorurazione
C7 nelle stesse condizioni
3-26.
riportata
resa
98%
del substrato S39
con
il
complesso
di
magnesio
da Evans per l'amminazione mostrata nello schema
105
11
legante
L2 è stato
etano con
Il
preparato per sostituzione nucleofila del (S^-l^-difenildiammino
il cloruro di 2,5-dimetilfenilsulfonile in presenza di
complesso C7 è
dimetilmagnesio
e
quindi preparato
stato
T
.NH2
^-^
I
L2
al
/>
2CIS02-(\
>-
*
Me2Mg
"
Ph^NH
CHCI3
\-/
^
02S
Ph,.
T
I
P|ndina
^-
.NH
Ph,,
....
/=\
Ph^NH2
legante
utilizzato direttamente nella prova di catalisi, schema 3-28.
\_
.
+
cloroformio.44
in
per addizione del
in situ
o2s
Ph,,
piridina
.N
f N
1
>
Ph^N
CH2CI2
/M3
02S
02S^^
C7
L2
Schema 3-28. Sintesi del
legante L2,
75%,
resa
e
del
II substrato S39, solubilizzato in CH2CI2 è stato
complesso
di
magnesio
aggiunto lentamente
a
C7
temperatura
ambiente alla soluzione contenente il catalizzatore. Alla soluzione risultante, raffreddata
a
-78 °C, è stata
aggiunta
una
quantité catalitica
di
A^-metil-p-toluensulfonammide
infine del reagente di fluorurazione NFSI. La reazione è stata mantenuta
ore,
riportata
a
-40 °C per 32
temperatura ambiente ed infine elaborata, schema 3-29.
O
O
O^N^\-Ar
10mol%C7,NFSI
N
\
a
ed
^
//
CH2CI2, -78 °C fino
20 mol%
S39
a
-40 °C
nessun
prodotto
fluorurato
p-TosN(H)Me
Schema 3-29. Fluorurazione catalitica del substrato S39
In queste condizioni
cercare
le condizioni
basi per la
non
è stato ottenuto
sperimentali
deprotonazione,
ottimali
catalizzatori
e
nessun
sono
prodotto
fluorurato. Con l'intente di
stati provati vari solventi, temperature,
reagenti
di
fluorurazione, tabella 3-4.
106
Tabella 3-4. Varie condizioni
per la fluorurazione del substrato S39
sperimentali
Solvente
Base
-78 fino
CH2C12
(1 equiv.)
Jp-TosN(H)Me
-40
a
di
fluorurazione
(°C)
1
Reagente
Catalizzatore
Temperatura
(1,5 equiv.)
C7
NFSI
C7
NFSI
-
TiCl2(/-PrO)2
F-TEDA-BF4
-
TiCl2(/-PrO)2
NFSI
-
TiCI4
F-TEDA-BF4
-
C3
NFSI
AlMe3
NFSI
(0.2 equiv.)
2
-78 fino
CH2C12
a
/7-TosN(H)Me
25
(1 equiv.)
3
CH3CN
25
4
CH2C12
5
CH3CN
25
6
CH2C12
25
7
CH2C12
25
8
CH2CI2
-78 fino
-78 fino
a
25
-
LDA
a
25
NFSI
-
(1 equiv.)
9
-78 fino
CH2C12
Solo nelle condizioni
in presenza di
possibile
Bisogna
ottenere
il
prodotto
comunque
da
«-Bu2BOTf
(1 equiv.)
(1 equiv)-
in
NFSI
posizione
e una
8
e
9 della
che
la
stabilizzato dalla elevata
S39
si
ha
Queste differenze spiegano la difficulté
e
del
struttura
e
un
ß-chetoossazolinici.
con
substrato
S39
0
è stato
enolato
differisce
ß-chetoossazolinici. Infatti negli
un
enolato "interno" ai due
coniugazione elettronica,
chelazione, disattivato dalla presenza dell'atomo di
ß-dicarbonilici
base forte
quantité stechiometriche
il métallo porta alia formazione di
fenilacetil-ossazolidinone
con una
fluorurato.
sottolineare
con
tabella, cioè
base entrambe in
quella dei composti ß-dicarbonilici
ultimi la chelazione
gruppi carbonilici,
z-Pr2EtN
25
acido di Lewis
un
profondamente
riportate
a
"esterno"
azote in
rispetto
posizione
a,
mentre
nell'JV-
all'anello
figura
cui il substrato S39 viene attivato
di
3-8.
rispetto ai
107
0'M-0
A
A-N'M^0
JL
\
lv
enolato "interno"
Figura
3-9.
Strutture ad enolizzazione
X^
A
o^n^^
iL
enolato "esterno"
"interna" ed "esterna"
al
rispetto
ciclo di
chelazione
3.7 Conclusioni
Sono stati sintetizzati alcuni
per
il
precursori di a-amminoacidi che differiscono
protettore della funzione amminica. Questi
gruppo
fluorurazione elettrofila catalizzata da acidi di Lewis. Tra
l'etil 1-ftalimmido acetoacetato, viene fluorurato
catalitiche di acido di Lewis
e
isolato
sono
questi
con successo
stati
tra di loro
testati
nella
solo il substrato S37,
in presenza di
quantité
decomposizione.
senza
Gli altri substrati vengono difficilmente attivati nei confronti dell'addizione elettrofila di
fluoro anche in presenza di forti basi e,
fluorurato ottenuto
si
quando
decompone rapidamente
la reazione avviene
per
dare
i
più
il composto
stabili
prodotti
di
deidroflorurazione.
II
tentativo
catalitica
di
a nuove
comunque ad
della
estendere
della
reazione
classi di substrati al di fuori dei
essere uno
"giovane"
l'applicabilité
reazione.
di
fluorurazione
composti ß-dicarbonilici
stimolante obiettivo nella ricerca di
ampliare
le
elettrofila
continua
potenzialité
108
3.8
(1)
(2)
(3)
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110
4
Parte
Sperimentale
4.1 Informazioni
Tutte le reazioni
generali
sostanze sensibili all'aria
con
o
tecnica Schlenk in atmosfera inerte di argon. Le
fatte
state
sono
sostanze con
cerio
UV
lampada
Kieselgel
Sono stati
60
Le
(254 nm)
(Fluka)
corne
da Fluka
e
Mg
CD2CI2)
e
1
reagenti
di fluorurazione
e
(FPy)BF4)
sono
ed usati
senza
sono
su strato
sottile
(TLC)
il rilevamento delle
e
colorazione
(camera alio iodio,
cromatografiche
sono
state
fatte
stati
stati
ulteriori
Merck
e
distillati sotte argon
P205 per MeCN. TBME ed
e
senza
ulteriori
dalla
acquistati
(CDCI3)
e
con
THF, Na per z'-PrOH, toluene, Et20, pentano
per MeOH
da Dr. Glaser
e
K per
Merck ed utilizzati
I solventi deuterati per NMR
(CD3CN
da Fluka
puri acquistati
ed esano, CaH2 per CH2CI2,
acquistati
tramite colonne
state condotte con
fase stazionaria.
l'aggiunta del I'opportuno essiccante;
stati
cromatografie
reagenti di
0 con
separazioni
solventi
impiegati
sono
piastre sottili Kieselgel 6O-F254 (Merck)
su
ammoniofosfato).
usando
all'acqua
ed usati
acquistati
purificazioni.
Cambridge Isotope
senza
da Aldrich
acetone sono
ulteriori
Laboratories
purificazioni.
(Selectfluor)
ed Acros
(NFSI
purificazioni.
4.1.1 Metodi analitici
I
punti
Gli
di fusione, indicati PF,
spettri
IR
Spektrometer
sono
spettri
organica,
picco base,
sono
registrati
espressi
di massa, EI,
ETH
stati misurati
trasformata di Fourier
a
di assorbimento
Gli
stati
sono
Zurigo.
sono
usando
con
un
capillari aperti.
Perkin-Elmer-Paragon
di KBr, da 4000
(pastiglie
in numeri d'onda
IKA 8010 in
a
400
1000-FT-1R-
cm"1);
i massimi
(cm" ).
stati misurati dal MS-Service del laboratorio di chimica
L'intensité del rapporto massa/carica
(m/e) è
espressa in % del
ed M indica lo ione molecolare.
Le analisi elementari, indicate AE,
Service del Laboratorio di Chimica
sono
state
Organica,
misurate dal
ETH
Zurigo.
Mycroelementaranalyse-
Ill
I
cromatogrammi
stati misurati usando
sono
detettore UV. Le colonne chirali utilizzate
con
mm,
I
HLPC
gascromatogrammi
sono
stati ottenuti usando
chirale utilizzata è stata
Beta-Dex
Gli
stati misurati
spettri
NMR
sono
120
(30
su
1100 series
state Chiralcel OD-H
(4.6
x
250 mm,
Le costanti di
S\n ppm; per
]H
4.2 Sintesi dei
e
,3C
x
250
uxn).
Trace GC 2000 Series. La colonna
un
m, 0.25
mmID).
(!H
200.13, 13C
250.13, 13C 62.89,), AVANCE DPX-300
(*H
300.13, 13C 75.46, 19F 282.39), AVANCE DRX-400
376.43).
10
granulometria
Bruker AVANCE DPX-200
50.32, ,9F 188.31), AVANCE DPX-250
('H
sono
granulometria 5 \m\), Daicel Ciralcel Q/(4.6
cromatografo Agilent
un
('H
accoppiamento ./sono espresse in Hz,
400.13, l3C 100.61, 19F
e
gli spostamenti
chimici
relativi al TMS, per 19F CFC13, CH3N02 per 15N.
leganti
(liS,2^-l,2-Difenil-7V^-bis(trifluorometansolfonil)etan-l,2-diammina (LI)
Composto preparato
Ad
una
come
descritto in letteratura.
soluzione di 1.00 g di
mmol)
in
10
mL
di
atmosfera inerte 3 mL
so CF
(lS,2,.S)-difeniletilendiarnrnina (4.71
CH2C12 distillate
vengono
a
in circa un'ora.
miscela di reazione viene
(10.3 mmol) in 10
Dopo
aver
riportato
per due
agitata
separata
mL); le fasi organiche riunite vengono lavate
con
quindi
Dopo la rimozione del solvente
incolori,
anidrificate
con
a
NH
|
S02CF3
CH2CI2 distillate viene
temperatura ambiente, la
e
lavata
50 mL
con
d'acqua
solfato di
e con
magnesio
evaporatore rotativo si ottiene
esano.
dietil etere
un
(2x10
20 mL di
una
ed inflne filtrate.
solido cristallino,
Si ottengono 1.79 g di cristalli
80%.
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
C77
con
per cristallizzazione da CH2CI2 ed
resa
PYv
Vengono quindi aggiunti 6 mL di dietil
ore.
etere e 4 mL di acqua; la fase acquosa viene
soluzione satura di NaCl,
I
in
La
mL di
la soluzione
nh
pn„
-78 °C. Una soluzione di 2.92 g di
anidride trifluorometansolfonica
purificato
aggiunti
(2 equiv.) di trietilammina distillata.
soluzione viene termostatata
gocciolata
i
arom.), 6.48-6.03 (2 H,
s,
2
S 7.33-7.23
NH),
4.78
(6 H,
(2 H,
m, CH
s,
arom.), 7.00-6.94 (4 H,
C/TPhC/TPh).
m,
AE calcolata per
Ci6H14F6N204S2 (476.03): C, 40.34; H, 2.96; N 5.88; sperimentali C, 40.54; H, 3.14; N
6.08. Numero di
registro: 121788-77-0.
112
(15',25)-l,2-Difenil-N,N'-bis(2,5-dimetilbenzensolfonil)etan-l,2-diammina(L2)
Composto preparato
Ad
come
soluzione di
una
(4.71 mmol) in
descritto in
1.00 g di
10 mL di
atmosfera inerte 3 mL
letteratura.2
(lS,2,S)-difeniletilendiammina
CH2C12 distillate vengono aggiunti in
di trietilammina distillata. La
(2 equiv.)
soluzione viene termostatata
0 °C. Una soluzione di 2.10 g di
a
Ph/^NH
A
PIT
cloruro di 2,5-dimetilfenilsolfonile
(10.3 mmol)
in
10 mL di
CH2CI2 distillate viene gocciolata in circa un'ora. Dopo
riportato
per quattro
ottiene
un
Dopo la rimozione del solvente
ore.
solido cristallino,
Si ottengono 2.23 g di
purificato
un
solido
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13);
arom.), 6.99-6.94 (4 H,
m, CH
H,
s,
m, CH
arom.), 5.68-5.62 (2 H,
CH3),
2.18
(6 H,
s,
s, 2
NH),
xr
con
83%.
arom.), 7.07-7.09 (2 H,
s, CH
m, CH
(2 H, d, 3JHH
4.42
evaporatore rotativo si
=
arom.),
m,
6.65-6.63
CH
(4 H,
4.0, C/TPhC/YPh), 2.41 (6
CH3). 13C-NMR (75.40 MHz, CDC13): S 137.4 (CH arom),
129.8
(CH arom.),
128.0
(2 H,
resa
arom.), 6.89-6.78 (4 H,
(CH arom), 135.6 (CH arom.),
20.6
'
cromatografica (CH2Cl2/AcOEt
per colonna
cristallino,
5 7.41
136.2
CH),
aver
NH
temperatura ambiente, la miscela di reazione viene
a
agitata
19/1).
c
02S'
133.8
(CH arom.),
133.3
(C arom.),
127.8
(C arom.),
(C arom.),
127.4
132.2
(C arom.),
62.3
(CH arom.),
(2 C,
(2 C, CH3), 19.7(2 C, CH3). AE calcolata per C3oH32N204S2 (571.06): C,
65.67; H, 5.88; N 5.11; sperimentali C, 65.74; H, 5.85; N 5.11. Numero di registro:
192313-38-5.
4.3 Sintesi dei catalizzatori
Complesso [TiCl2(OiPr)2]
Composto preparato
Ad
di
una
come
descritto in
soluzione di 2,98 mL di titanio(IV)
esano
anidro vengono lentamente
(10 mmol).
La soluzione viene
temperatura ambiente per sei
esano
letteratura.3
gocciolati
agitata
ore.
tetrakis(isopropossido) (10 mmol)
a
temperatura ambiente 1.10 mL di TiCL
per 10 minuti
I cristalli
sono
e
poi
registro: 762-99-2.
viene lasciata cristallizzare
filtrati in atmosfera inerte
(2x5 mL). Si ottengono 2.25 g di cristalli bianchi,
Numero di
in 10 mL
resa
del 95%.
e
lavati
a
con
113
Complesso [TiCl2(l-Nph-TADDOLato)(MeCN)2] (Cl)
Composto preparato
1.00 mg di
corne
descritto in
letteratura.4
1-Nph-TADDOL (1.53 mmol)
[TiCl2(OZ-Pr)2] (1.60 mmol)
e
379 mg di
>L0
vengono sciolti in 15 mL
Of„
.
1-NPh
_^_
P
1'NPh\A~CI^
di
CH3CN anidro
e
agitati
5
ventiquattro
per
F
ore
4
y*-0,„,
a
lentamente concentrata ad
dodici
ed
un
volume finale di 5 mL
I cristalli vengono filtrati in atmosfera
ore.
asciugati
per
JT
1-NPh
H3CCN
temperatura ambiente. La miscela di reazione viene
e
/
s-0
NCCH3
lasciata cristallizzare
inerte, lavati
a
-10 °C per
(2x10 mL)
con esano
pressione ridotta.
una notte a
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
5 9.05
(2 H, d, JHH= 4.8,
C/7
8.26
arom.),
(2 H, d,
Jhh= 6.8, CH arom.), 9.05 (2 H, d, JHH= 7.2, CH arom.), 8.06 (2 H, d, JHH= 8.7, C/7
arom.), 7.81-7.50 (14 H,
arom.),
1.96
7.00
(6 H,
m, C/7
(2 H,
s, 2
CZ/jCN),
Complesso
m, CH
1.31 g del
legante
(6 H,
s, 2
(2 H,
m, C/7
m, CH
arom.),
arom.),
6.24
7.05
(2 H,
corne
Ll
alluminio
descritto in
(2.75 mmol)
viene scaldata ad 80
a
viene
viene portata
miscela
a
°C, agitata
letteratura.5
sono
sciolti in 20 mL di 1,2-
S02CF3
e
a
rifiusso
(80 °C)
quindi
|
AI—Me
ptr^N
SO2CF3
(soluzione 2 M)
e
viene
agitata
per tre
ore.
temperatura ambiente il solvente viene rimosso
complesso
I
portando allô sviluppo di CH4. La miscela di reazione
ottenuto viene sciolto in 10 mL di
Il
per trenta minuti
in toluene
(2,74 mmol)
molto lentamente,
aggiunta
CHOCHO),
(C6)
temperatura ambiente. Una soluzione di 1.37 mL
di trimetilalluminio
s,
m, CH
CH3).
dicloroetano anidro in atmosfera inerte. La miscela di reazione
raffreddata
(2 H,
[7V^-(l,2-Difenil-AyV'-bis(trifluorometansolfonil)etan-l,2-
diammina] metil-[S-(R, R)]
Composto preparato
7.10
arom.), 6.87 (2 H,
-0.31
di
arom.),
CH2CI2 anidro
e
a
Dopo
aver
pressione
raffreddato la
ridotta. Il solido
cristallizzato in presenza di eptano.
esiste in forma dimerica.
'H-NMR (250.13 MHz, CDC13): Ô
CrYPhC//Ph), -0.35 (3 H,
s,
7.50-7.25
C/TjAl), -0.50 (3 H,
(20 H,
s,
m,
CH3Al).
CH
arom.), 4.83 (4 H,
s,
114
Dimetilmagnesio
Composto preparato
Ad
una
soluzione di 0.5 g di MeLi
lentamente
aggiunti
viene rimosso
x
10
letteratura.6
descritto in
come
1.69 g di
pressione
a
(22.7 mmol) in 10
MeMgCl (22.7 mmol). Dopo
ridotta ed il
prodotto viene
mL). Dopo rimozione del solvente
ed alia temperatura di 150 °C per
Numero di
mL di THF anidro vengono
cinque
il
estratto dal LiCl con dietiletere
viene
prodotto
trenta minuti il solvente
asciugato
a
(2
pressione ridotta
ore.
registro: 6573-95-7.
4.4 Catalisi
Le fluorurazioni catalitiche
sono
state
fatte in solventi distillati
setacci molecolari attivati. I catalizzatori di titanio, CI
stati preparati secondo le
procedure
catalizzatori di Cu(II), C3, C4, C5
sopra descritte
e
C7
Procedimento
generale
di fluorurazione in
0.25 mmol di substrato sciolti in
ambiente
2
con
(FPy)BF4).
Il
equivalenti
corso
di
1
l'evaporatore rotativo
I'opportuno
Procedimento
per dare
di
magnesio C6,
sono
in situ secondo
procedure
un
di catalizzatore
a
agitati
a
temperatura
fluorurazione
(F-TEDA-BF4,
per analisi
cromatografica
seguito
NFSI
su
o
strate
temperatura ambiente vengono aggiunti 30-40
quindi filtrata
olio che viene
su
A1203 ed il solvente rimosso
purificato
per colonna
con
cromatografica
eluente.
generale
di fluorurazione
con
TiCL;, [TiCl2(OZ-Pr)2], AIMe3, A1CI3,
BF3Et20
0.25 mmol di substrato in
agitati
preparati
mL di CH3CN vengono
della reazione viene
mL di TBME, la soluzione viene
e
e
su
conservati in atmosfera di argon. 1
assenza
reagente di
sottile (TLC). Alia miscela di reazione
BBr3
stati
C2
conservati all'aria
in letteratura.
riportate
con
sono
e
e
e
a
aggiunti
1 mL di CH3CN
temperatura ambiente per
1.20
equivalenti
5 mL di CH3CN
e
e
0.0125 mmol di catalizzatore vengono
trenta minuti in atmosfera
di reagente di fluorurazione
lasciato
agitare
a
di argon.
(F-TEDA-BF4
temperatura ambiente (0
a
o
Vengono quindi
NFSI) sciolto in
temperatura di rifiusso).
115
Il
della reazione viene
corso
analisi
seguito per analisi cromatografica
(TLC) ed
'H-NMR.
Procedimento
di fluorurazione
generale
0.25 mmol di substrato in 1 mL di
agitati
strato sottile
su
temperatura ambiente per
a
aggiunti
1.20
equivalenti
5 mL di CH3CN
e
soluzione viene
per dare
un
a
quindi
CH3CN
e
0.0125 mmol di catalizzatore vengono
trenta minuti in atmosfera di argon.
di reagente di fluorurazione
lasciato
miscela di reazione
Cl, C2 in CH3CN
con
agitare
a
(F-TEDA-BF4
temperatura ambiente oppure
a
0
Vengono quindi
NFS!) sciolto in
0 °C
o
90 °C. Alla
temperatura ambiente vengono aggiunti 30-40 mL di TBME, la
filtrata
olio che viene
su
A1203 ed il solvente rimosso
purificato
per colonna
l'evaporatore
con
cromatografica
con
rotativo
I'opportuno
eluente.
Procedimento
di fluorurazione
generale
0.25 mmol di substrato in 1 mL di CH2C12
agitati
temperatura ambiente per
a
1.20
aggiunti
e
lasciato
equivalenti
agitare
a
con
cromatografica
Procedimento
e
C2 in CH2C12
0.0125 mmol di catalizzatore vengono
e
minuti in atmosfera di argon.
di reagente di fluorurazione
(NFSI)
temperatura ambiente. La soluzione viene
il solvente rimosso
colonna
trenta
Cl
con
l'evaporatore
con
rotativo per dare
un
Vengono quindi
sciolto in 5 mL di CH2C12
quindi
filtrata
olio che viene
su
A1203 ed
purificato
per
I'opportuno eluente.
generale di fluorurazione
con
C3
e
C4
Il catalizzatore viene preparato in situ in CH2C12 distillato ed in presenza di setacci
molecolari
agitando
mmol
0.0187
di
Vengono aggiunte
per un'ora in atmosfera inerte 4.5 mg
legante, (1S,,,S)-/-butil-(bis)ossazolina
0.25 mmol di substrato sciolte in
miscela di reazione viene
agitata
a
aggiunti
94.6 mg di NFSI
agitata
temperatura ambiente per
a
soluzione viene
per dare
eluente.
un
quindi
olio che viene
su
o
(S,£)-fenil-(bis)ossazolina.
1 mL di
CH2CI2 distillato
e
la
temperatura ambiente per un'ora. Vengono quindi
(1.20 equiv.)
filtrata
(0.0125 mmol) di Cu(OTf)2e
un
sciolti in 5 mL CH2CI2. La soluzione viene
tempo variabile
a
seconda
A1203 ed il solvente rimosso
purificato
per colonna
con
dell'esperimento.
La
l'evaporatore rotativo
cromatografica
con
I'opportuno
116
Procedimento
generale
Il catalizzatore viene
di
di fluorurazione
preparato
in situ
(7?)-(+)-binaftolo (0.055 mmol)
CH3CN distillato. Si
della soluzione.
distillato
lo
osserva
e
Vengono quindi aggiunti 106.0
delPesperimento.
rimosso
con
Procedimento
generale
0.25 mmol di substrato
in 1.0 mL di CH3CN
osserva
la
agitata
a
temperatura ambiente per
per dare
di fluorurazione
e
0.2
equiv.,
(0 toluene)
per trenta minuti
produzione
rotativo
per
I'opportuno
dare
di CH4.
a
con
quindi
un
olio
equiv,,
generale
L2
A1203 ed il solvente
su
purificato
complesso
a
per colonna
C6 vengono sciolti
temperatura di riflusso). Si
filtrata
che
per
su
un
soluzione di
una
tempo variabile
a
toluene). La soluzione
seconda
A1203 ed il solvente rimosso
viene
purificato
colonna
per
di fluorurazione
e
con
dell'esperimento.
con
l'evaporatore
cromatografica
con
C7
agitando
per un'ora in atmosfera inerte 15.0 mg
0.025 mmol di
dimetilmagnesio
reazione
a
-78 °C
TV-metil-p-toluensulfonammide
viene termostatata
con
solfato di
magnesio,
e
in 1 mL di CH2C12
aggiungono
si
lentamente
CH2CI2, 0.30 mmol di NFSI sciolte in 3 mL di
-40
a
°C
sciolte in 0.5 mL di CH2C12. La
ed
agitata
temperatura ambiente si aggiungono 0.5 mL di acqua
anidrificata
a
Vengono quindi aggiunti 106.0 mg di F-TEDA-BF4 (0.30
(0.025 mmol)
0.050 mmol di
miscela di
di
temperatura ambiente (0
0.25 mmol di substrato sciolte in 1 mL di
e
tempo variabile
C6
distillato. La miscela di reazione viene raffreddata
CFI2G2
filtrata
olio che viene
un
oppure 1
Il catalizzatore viene preparato in situ
legante
quindi
un
eluente.
Procedimento
del
trenta minuti.
distillato in atmosfera inerte. La miscela di reazione
agitata a temperatura ambiente
La soluzione viene
temperatura ambiente per
F-TEDA-BF4 (0.30 mmol.) sciolti in 5 mL
mmol.) sciolti in 5 mL CH3CN (0 sospesi in
viene
a
CH3CN
I'opportuno eluente.
con
agitata
di CH4 ed il contemporaneo intorbidimento
La soluzione viene
l'evaporatore rotativo
cromatografica
viene
0.050 mmol di trimetil alluminio in 3 mL di
mg di
CH3CN. La soluzione viene agitata
seconda
per un'ora in atmosfera inerte 16.0 mg
0.25 mmol di substrato sciolte in 1 mL di
la miscela di reazione viene
e
agitando
sviluppo
Vengono aggiunte
C5
con
filtrata
e
concentrata.
e
la
per trentadue
fase
ore.
organica
A
viene
117
Procedimento
Ad
generale di fluorurazione
soluzione di 0.39 mmol di
una
La miscela di
aggiunta
reazione viene portata
raffreddata
nuovamente
substrato viene
-78 °C.
a
1
lentamente
aggiunto
Dopo
rimosso il THF
aver
di etile
(2
10 mL di
x
infine filtrate.
una
minuti
quindi
e
riportata
con
a
trenta
temperatura ambiente ed agitata
10 mL di
una
NaCl, quindi anidrificate
Dopo la rimozione del solvente
agitata per
soluzione di NFSI, 0.39 mmol in 1 mL di
soluzione satura di NH4C1.
evaporatore rotativo, la miscela viene
soluzione satura di
10 mL di acqua
con
con
estratta con acetate
solfato di
e con
magnesio
olio
generale di fluorurazione utilizzando titanio-enolato generato
per
con
evaporatore rotativo si ottiene
ed
un
che viene analizzato tramite
Procedimento
cinque
per
mL). Le fasi organiche riunite vengono lavate
20
una
agitata
la soluzione risultante viene
e
La soluzione viene diluita
con
in 1.5 mL di THF anidro
mL di THF anidro contenente 0.35 mmol di
THF anidro. La miscela di reazione viene
ore.
base
soluzione equimolare di butil litio.
una
0 °C,
a
minuti. A queste punto viene addizionata
per dodici
corne
diisopropilammina distillata
-78 °C viene lentamente
termostatato a
utilizzando LDA
NMR.
spettroscopia
transmetallazione dal litio enolato
Ad
soluzione di 0.39 mmol di
una
diisopropilammina
termostatato a -78 °C viene lentamente
aggiunta
La miscela di reazione viene portata
nuovamente
raffreddata
substrato viene
aggiunto
minuti. 82.9 mg di
aggiunti
-78 °C.
a
una
Dopo
aver
rimosso il THF
di etile (2
x
10 mL di
una
20
infine filtrate.
mL).
con
Le fasi
riportata
con
e
quindi
agitata
per trenta
mL di THF vengono
1
agitata
per trenta minuti. A
a
temperatura ambiente ed agitata per
10 mL di
una
soluzione
evaporatore rotativo, la miscela viene
organiche
riunite vengono lavate
soluzione satura di NaCl,
quindi anidrificate
Dopo la rimozione del solvente
che viene analizzato tramite
butil litio.
soluzione di NFSI, 0.39 mmol in 1 mL di THF
La soluzione viene diluita
ore.
sciolti in
la risultante viene
e
anidro. La miscela di reazione viene
dodici
°C, agitata per cinque minuti
0
[TiCl2(0/-Pr)2] (0.35 mmol)
questo punto viene addizionata
equimolare di
la soluzione risultante viene
e
alla soluzione del substrato
soluzione
mL di THF anidro contenente 0.35 mmol di
1
lentamente
a
una
distillata in 1.5 mL di THF anidro
con
spettroscopia NMR.7
con
con
satura
di
NH4CI.
estratta con acetate
10 mL di acqua
solfato di
e con
magnesio
evaporatore rotativo si ottiene
un
ed
olio
118
Procedimento
Ad
generale
sospensione
una
di fluorurazione utilizzando NaH
di NaH
esano, in THF anidro in
(7.85
mg al 55%, 0.180
atmosfera inerte ed
a
corne
base
mmol), precedentemente
0 °C viene lentamente
soluzione di NFSI
dodici
ore.
quindi
e
La soluzione viene diluita
acquosa di H2SO4 al 5%
e
anidrificata
magnesio
con
con
solfato di
agitata
0 °C
a
temperatura ambiente per un'ora. Viene aggiunta
a
mmol in 1 mL di
(0.212
con
1 mL di
aggiunto
THF contenente 0.177 mmol di substrato. La miscela di reazione viene
per trenta minuti
lavata
poi
evaporatore rotativo si ottiene
e
10 mL di
con
con
THF)
una
la risultante soluzione
dietiletere, lavata
ed infine filtrata.
per
soluzione
quindi
viene
Dopo la rimozione del solvente
olio che viene analizzato tramite
un
agitata
con una
soluzione satura di NaHC03,
una
spettroscopia
NMR.8
Procedimento
di
generale
fluorurazione
utilizzando
diisopropilammina
e
dibutilboril triflato
0.5 mmol di substrato in 3 mL di CH2C12 anidro vengono raffreddati
atmosfera
inerte
successivamente 1.05
agitata
per
nuovamente
aggiunti
vengono
equivalenti
quindici minuti
raffreddata
a
a
1.2
5 mL di
di etile
(2
mL di
una
x
20
una
mL).
-78 °C
-78 °C ed
a
organiche
soluzione satura di
infine filtrate.
Dopo
diisopropilammina
e
poi
per un'ora
e
0 °C. La soluzione viene
a
questa viene gocciolata
una
soluzione di NFSI in
per due
agitata
ore
e
poi
soluzione satura di NaHC03. La miscela viene estratta
Le fasi
-78 °C. In
di dibutilboril triflato. La miscela di reazione viene
4 mL di CH2C12. La risultante soluzione viene
aggiunti
di
equivalenti
a
riunite
sono
lavate
NaCl, quindi anidrificate
la rimozione del solvente
con
10 mL di acqua
con
con
solfato di
vengono
e con
10
magnesio
ed
evaporatore rotativo si ottiene
con
acetate
un
olio
che viene analizzato tramite spettroscopia NMR.
Procedimento
generale di fluorurazione utilizzando dibutilboril triflato
0.5 mmol di substrato in 3 mL di
CH2C12 anidro vengono raffreddati
condizioni di atmosfera inerte vengono
La miscela di reazione viene
agitata
per
aggiunti
quindici
°C. La soluzione viene nuovamente raffreddata
una
1.2
a
equivalenti di
minuti
a
-78 °C
-78 °C ed
a
e
poi
vengono
aggiunti
5 mL di
una
-78 °C. In
dibutilboril triflato.
poi
per un'ora
a
0
questa viene gocciolata
soluzione di NFSI in 4 mL di CH2C12. La risultante soluzione viene
ore e
a
agitata
per due
soluzione satura di NaHC03. La miscela viene
119
estratta con acetate di etile
di acqua
10 mL di
e con
(2
una
20
x
mL).
Le fasi
soluzione satura di NaCl,
magnesio
ed infine filtrate.
ottiene
olio che viene analizzato tramite
un
organiche riunite
Dopo
quindi
la rimozione del solvente
spettroscopia
sono
lavate
anidrificate
10 mL
con
solfato di
con
evaporatore rotativo si
con
NMR.
4.5 Sintesi dei substrati
4.5.1
1,3-Dichetoni
2-Metil-l-fenil-l,3-butandione(S2)
1.30 g
(12.34 mmol) di K2C03 vengono aggiunti ad
1.00 g
(6.12 mmol) di l-fenilbutan-l,3-dione
iodometano
(1.1 eq.) in
per dare
olio che viene
purificato
ottengono 0.97 g (5.50 mmol) di
un
per colonna
olio
'H-NMR (250.13 MHz, CDC13): forma
C//CH3),
5 16.59
(1 H,
2.12
(1 H,
m,
//arom.),
agitata
(3 H,
s,
s,
0/7)
(2 H,
(5 H,
m, H
(C arom.),
133.6
(96%)
m,
C//3CO), 1.40 (3 H, d, JHH
7.90-7.51
25.8
130.2
rotativo
=
una resa
del 90%.
8 7.95-7.91
4.47
(2 H,
(1 H,
m,
//arom.),
q, JHH
=
7.0, C//5CH ). Forma enolica (4%):
arom.), 2.21 (3 H,
s,
CH3C), 1.88 (3H,
forma chetonica: ô 204.9
(CH arom.), 128.8 (2 CH arom.),
13.9
(CH3C). MS (Ef):
176
199.1
(M+, 2.7),
calcolata per CnH,203 (176.08): C, 74.98; H, 6.86;
128.6
(CO),
(2
registro:
Composto preparato
una
s,
(CO), 197.3 (CO),
CH
196.4
56.5
arom.),
(CO),
136.1
133
(15), 105 (100),
77
(31).
sperimentale C, 74.80; H,
6668-24-2.
2-Acetil-3,4-diidro-2H-naftalen-l-one (2-acetil-l-tetralone) (S3)
Ad
7.0,
(C
(CH arom.), 128.4 (2 C, CH arom.), 127.9(2 C, CH arom.), 104.9 (CCH3),
(CH3CO),
Numero di
l'evaporatore
con
//arom.),
(CH3CO), 27.9 (CH), 13.5 (CH3CH). Forma enolica:
arom.),
ov
riflusso
a
0
cromatografica (esano/acetone 7/1). Si
chetonica
7.47-7.40
0
(6.78 mmol) di
incolore, pari ad
C//3CO). ,3C-NMR (62.89 MHz, CDC13):
135.8
soluzione di
Il KC03 viene filtrato ed il solvente rimosso
ore.
7.55-7.52
0.96 g
acetone. La miscela viene
per quattro
un
e
una
corne
soluzione di LDA
descritto in
(7.50
0
letteratura.9
mmol in 15 mL di
THF)
a
-78 °C
o
AE
6.92.
120
ed in atmosfera inerte viene
gocciolata
lentamente
di 1-tetralone sciolto in 3 mL di THF.
Dopo
lentamente tramite cannula di teflon ad
una
g, 6.84
mmol) in
THF raffreddata
e con
acqua
magnesio
ottiene
9/1)
CH2C12 (2x10 mL)
10 mL di
una
ed infine filtrate.
per dare 0.90 g
soluzione
equimolare
riportato
aggiunta
di acetil cloruro
10 mL di
e
CH2C12.
di
NaCl, quindi anidrificate
per colonna
(4.78 mmol) di prodotto,
agitata
con
10 mL di
con
solfato di
con
evaporatore rotativo si
cromatografica (esano/acetato
resa
a
La fase acquosa viene
organiche riunite vengono lavate
satura
(0.54
temperatura ambiente vengono
a
la rimozione del solvente
Dopo
purificato
olio che viene
un
le fasi
e
minuti la soluzione viene
soluzione
aver
4 mL di NaCl, 2 mL di HCl 2 M
estratta con
trenta
(6.84 mmol)
-78 °C. La miscela di reazione viene
a
questa temperatura per un'ora. Dopo
aggiunti
soluzione di 1.00 g
una
di etile
70%, che cristallizza formando aghi
bianchi.
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
(1 H,
m,
//arom.),
7.41-7.21
t, Jii„= 7.8, C//2), 2.61
chetonica
H,
m,
(5%)
forma enolica
(2 H,
m,
8 16.38
(2 H, dd, JHH= 5.7, Jhh=4.9, C//2),
8.02-7.99
(1 H,
2.23
//arom.), 7.51-7.48 (I H,
m,
//arom.), 3.65 (2 H, t, JHH^ 7.6, C//2),
(C arom.), 131.6 (CH arom.),
130.8
arom.), 125.5 (CH arom.), 105.7 (CCO),
chetonica 206.4 (CO), 194.2 (CO),
(1 H,
//arom.), 7.19-7.16 (1 H,
CH3CO). 13C-NMR (75.46 MHz, CDC13):
140.5
(95%):
2.93
m,
s,
C//3CO). Forma
//arom.), 7.26-7.22 (2
(2 H, t, Jt,n= 7.3, C//2), 2.33 (3 H,
forma enolica 8 193.8
(CH arom.),
27.9
OH), 7.94-7.91
//arom.), 2.85 (2 H,
(3 H,
m,
s,
(CH2),
144.3(C arom.),
127.3
(CH arom.),
(CO),
126.5
(CH
(CH3), 22.4 (CH2). Forma
23.6
133.9
176.9
(CO),
s,
(CH arom.), 131.0 (2 C,
CH
arom.), 128.8 (2 C,
CH
arom.), 61.2 (CHCO), 30.2 (CH2), 27.5 (CH2), 18.1 (CH3). MS
(EI+):
173
(49), 105 (13),
43
188
(M+,78),
145
(100),
127
(20),
115
(33),
(17),
105
91
(14),
(25). AE calcolata per Ci2H,202 (188.08): C, 76.57; H, 6.43; sperimentali C, 76.38;
H, 6.56. Numero di registro: 17216-08-9.
2-Benzoil-3,4-diidro-2H-naftalen-l-one(S4)
Composto preparato
Ad
una
come
descritto in letteratura.
soluzione di LDA
(7.50
mmol in 15 mL di
-78 °C ed in atmosfera inerte viene
soluzione di 1.00 g
aggiunta
THF)
lentamente
(6.84 mmol) di 1-tetralone sciolto in
minuti la soluzione viene
equimolare
O
aggiunta
di benzoil cloruro
a
una
3 mL di THF.
lentamente tramite cannula di teflon ad
(0.96
g, 6.84
mmol)
O
in THF raffreddata
Dopo
una
a
trenta
soluzione
-78 °C. La
121
miscela di reazione viene agitata
a
questa temperatura per 1
ora.
Dopo
aver
temperatura ambiente vengono aggiunti 4 mL di NaCl, 2 mL di HCl 2 M
CH2CI2. La fase
acquosa viene estratta
riunite vengono lavate
con
NaCl, quindi anidrificate
del solvente
con
con
10 mL di acqua
con
solfato di
CH2C12 (2
magnesio ed infïne
evaporatore rotativo si ottiene
cromatografica (esano/acetato
di etile
un
mL)
10 mL di
con
e
10
x
a
10 mL di
e
le fasi
e
organiche
soluzione satura di
una
Dopo la rimozione
filtrate.
olio che viene
riportato
per colonna
purificato
9/1) per dare 1.11g (4.44 mmol) di prodotto,
resa
65%>, che cristallizza formando aghi gialli.
'H-NMR (250.13 MHz, CDC13) forma enolica (97%):
(1 H,
(2 H,
m, H
m,
arom.), 7.62-7.58 (2 H,
2.81-2.76
//arom.),
//arom.),
m,
5 16.95
7.49-7.36
(5 H,
Forma chetonica
(5 H, m,).
CH2),
3.02-2.97
185.4
(CO),
132.5
(C arom.),
(2 H,
m,
141.9
(CH arom.),
130.9
136.8
(C arom.),
128.6
7.26-7.20
//arom.),
m,
(C arom.),
(CH arom.),
128.3
forma enolica 5
(CH arom.),
132.9
(CH arom.),
(arom.CH), 127.4 (CH arom.), 126.8 (CH arom.), 106.1 (CCO.), 28.7 (CFI2),
(CH2). Forma chetonica: 198.4 (CO), 195.8 (CO),
133.9
(C arom.),
129.3
(2 C, CH arom.),
129.1
142.1
145
(86),
127
(11), 115 (20), 105 (100),
90
(11),
77
128.0
24.7
(C arom.), 134.2 (C arom.),
(CH arom.),
(CH arom.), 56.1 (CHCO), 28.1 (CH2), 26.4 (CH2). MS
m, H
CH2), 3.12-3.08 (2 H,
CH2). 13C-NMR (62.89 MHz, CDC13):
(COHPh),
183.8
m,
0/7), 8.06-8.02
s,
(3%): 7.98-7.94 (1 H,
arom.), 5.06 (1H, dd, J„H= 8.7, JHh=5.0, C/7), 3.12-3.08 (2 H,
m,
(1 H,
127.9
(EI+):
(44).
(250.29): C, 81.58; H, 5.64; sperimentali C, 81.63; H, 5.72.
250
(CH arom.),
(M+,47),
231
AE calcolata per
Numero di
127.2
(13),
C17Hi402
registro: 5456-
52-0.
2-Benzoil-ciclopentanone (S5)
Composto preparato
Ad
una
corne
soluzione di LDA
descritto in letteratura.
(12.21
ed in atmosfera inerte viene
1.00 g
(11.80 mmol)
soluzione
equimolare
viene
di
mmol in 15 mL di
gocciolata
lentamente
ciclopentanone
miscela di reazione viene
(1.66
agitata
a
una
soluzione di
sciolto in 3 mL di THF.
aggiunta lentamente
di benzoil cloruro
THF) a-78° C
tramite
g, 11.80
canula
mmol)
di
ùYj
Dopo
teflon
ad
trenta
minuti la
una
soluzione
in THF raffreddata
questa temperatura per un'ora. Dopo
a
aver
estratta
con
CH2C12 (2
x
lOmL)
e
riportato
a
e
10 mL di
le fasi
organiche
temperatura ambiente vengono aggiunti 4 mL di NaCl, 2 mL di HCl 2N
CH2C12. La fase acquosa viene
-78° C. La
122
riunite
sono
lavate
con
10 mL di acqua
quindi
anidrificate
con
solfato di
solvente
magnesio
evaporatore rotativo si ottiene
con
10 mL di
e con
una
ed infine filtrate.
un
(5 H,
m,
arom),
//arom), 2.92-2.88 (2 H,
4.27
(2 H,
m,
arom),
3JHH
(1 H, t,
CH2),
enolica 8 210.2
CH
(9.91 mmol) di
g
per colonna
un
prodotto,
forma enolica (90%): 5 15.45 (1 H, s, OH), 7.73-7.27
CH2), 2.58-2.53 (2 H,
m,
CH2 ). Forma chetonica (10%): 5 7.84-7.79 (2 H,
2.33
purificato
84%, oleoso giallo arancio.
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
m,
Dopo la rimozione del
olio che viene
cromatografica (esano/acetato di etile 9/1) per dare 1.86
resa
soluzione satura di NaCl,
7.7,
=
2.26-2.20
3JHH
(2 C,
arom),
CH
Forma chetonica: ô 213.1
//arom),
7.51-7.45
m,
(C arom),
134.3
109.0
(CH),
130.7
m, H
(3 H,
CH2), 2.36-
CH2). 13C-NMR (75.46 MHz, CDC13):
m,
(CO), 168.2 (PhC(OH)),
127.8
CH2 ), 2.02-1.97 (2 H,
7.6, COC//CO), 2.59-2.55 (1 H,
=
(3 H,
m,
m,
forma
(CH arom), 128.0 (2 C,
(CH2), 28.7 (CH2), 21.1 (CH2).
37.3
(CO), 195.4 (COPh), 136.2 (C arom), 133.1 (CH arom),
129.1
(CH2),
20.8
(2 C, CH arom), 128.2 (2 C, CH arom), 56.9 (COCHCO), 38.6 (CH2),
26.9
(CH2). MS (EI+):
AE calcolata per
188
(M+,39),
133
105
(18),
(100),
77
(42),
51
(12).
C,2H,202 (188.22): C, 76.57; H, 6.43; sperimentali C, 76.50; H, 6.34. Numero di
registro:
36150-58-0.
2-Benzoil-cicloesanone
Composto preparato
Ad
una
(S6)
soluzione di LDA
(12.21 mmol in
ed in atmosfera inerte viene
1.00 g di cicloesanone
soluzione
viene
equimolare
letteratura.9
descritto in
corne
gocciolata
15 mL di
lentamente
(10,18 mmol) sciolto in
aggiunta
lentamente
di benzoil cloruro
miscela di reazione viene
tramite
THF)
una
a
-78 °C
soluzione di
3 mL di THF.
cannula
(0.96 g, 6.84 mmol) in
agitata
a
di
(TO
Dopo
teflon
trenta minuti la
ad
una
THF raffreddata
questa temperatura per 1
ora.
Dopo
a
CH2C12. La fase acquosa viene
riunite
sono
lavate
con
10 mL di acqua
quindi
anidrificate
con
solfato di
solvente
con
e con
10 mL di
magnesio ed
evaporatore rotativo si ottiene
cromatografica (esano/acetato
CH2CI2 (2
estratta con
di etile
67%, che cristallizza in aghi bianchi.
9/1)
un
x
lOmL)
una
e
le fasi
riportato
a
10 mL di
organiche
soluzione satura di NaCl,
infine filtrate.
olio che viene
per dare 1.40 g
e
-78 °C. La
aver
temperatura ambiente vengono aggiunti 4 mL di NaCl, 2 mL di HCl 2M
soluzione
Dopo la rimozione del
purificato
per colonna
(6.89 mmol) di prodotto,
resa
123
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
arom), 7.55-7.44 (1 H,
3JHH
6.0,
1.98
//arom)
m,
7.28-7.25
5.5, COC//CO), 2.60-2.50 (2 H,
=
(4 H,
forma chetonica
m,
CH2 ), 1.77-1.74 (1 H,
chetonica 5 208.6
CH2), 2.32-2.31 (1 H,
m,
136.5
per
(CH2).
MS
(EI+):
(M+,
202
3J„H
=
CH2 ), 2.14-
m,
(C arom), 133.3 (CH arom), 128.6 (2 C, CH
arom), 128.4 (2 C, CH arom), 58.8 (COCHCO),
23.0
//arom), 4.40 (1 H, dd,
m,
m, H
CH2 ). °C-NMR (75.46 MHz, CDC13): forma
m,
(CO), 197.5 (CO),
(2 H,
(>99%): 8 7.92-7.90 (2 H,
42.2
(CH2), 29.9 (CH2), 27.2 (CH2),
27), 174 (7), 145 (5), 105 (100),
(31).
77
AE calcolata
Ci3H1402 (202.25): C, 77.20; H, 6.98; sperimentali C, 77.35; H, 7.18. Numero di
registro:
4.5.2
3580-389.
ß-Chetolattoni
3-Benzoil-diidro-furan-2-one (S7)
descritto in
Composto preparato
come
Ad
di NaH
letteratura.10
O
una
sospensione
vengono
aggiunti
(1.50 equiv.)
in 15 mL di THF anidro
in atmosfera inerte 1.6 mL di benzoato di etile
(11.61 mmol). Quindi
aggiunte lentamente
vengono
di 5-butirrolattone (1.00 g, 11.61
mmol)
ghiaccio
e
per tutta la notte
a
con etere
lavate
con
anidrificate
10 mL di acqua
con
solfato di
evaporatore
con
e
magnesio
rotativo
ore a
quattro goccie di
e
5 °C in
un
si
(2
10
x
10 mL di
mL).
una
un
olio
che
Dopo
viene
cromatografica (esano/acetato di etile: 1/1). Si ottengono
con
organiche riunite
soluzione satura di NaCl,
ed infine filtrate.
ottiene
Le fasi
di
bagno
temperatura ambiente. La soluzione viene diluita
mL di acqua fredda ed estratta
con
per due
agitata
crû
soluzione
una
sciolto in 15 mL di THF
etanolo assoluto. La miscela di reazione viene
O
20
sono
quindi
la rimozione del solvente
purificato
1.96 g di
un
per
colonna
solido rosa,
resa
88%.
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
H,
m,
//arom).
//arom),
(1H,
m,
191.4
7.53-7.47
CH2),
(2 H,
2.55-2.47
m,
107.3
//arom), 4.60-4.41 (3 H,
(1H,
(COCCOH),
(5%): S
(95%) 8.09-8.06 (2 H,
m,
66.1
11.97
m,
(1 H,
s,
0/7), 7.62-7.59 (2
//arom), 7.62-7.59 (1 H,
m, COC//CO e
m,
C//20), 2.89-2.82
CH2). ,3C-NMR (75.46 MHz, CDC13): forma enolica
(CO), 163.7 (COH), 130.5 (CH arom),
arom),
172.5
Forma chetonica
forma enolica
(CH20),
128.1
25.9
(2 C, CH arom),
127.2
(2 C,
S
Cil
(CH2). Forma chetonica 192.7 (CO),
(CO), 135.2 (Carom.), 133.8 (2 C, Carom.), 129.5 (2 C, Carom.), 128.5 (2 C, C
124
66.7
arom.),
(CH20),
(CH),
47.7
25.7
(CH2). AE calcolata per CnHi0O3 (190.06): C,
69.46; H, 5.30; sperimentali C, 69.53; H, 5.32. Numero di registro: 21034-21-9.
3-Benzoil-tetraidro-piran-2-one (S8)
Composto preparato
Ad
di NaH
sospensione
una
vengono
letteratura.10
descritto in
come
(1.50 equiv.)
in atmosfera inerte 1.4 mL di benzoato di etile
aggiunti
(9.98 mmol). Quindi vengono aggiunte lentamente
(1.00
g, 9.98
in 15 mL di THF
mmol) sciolto
miscela di reazione viene
notte a
agitata
per due
con
e
10 mL di
con
una
soluzione
magnesio ed infine filtrate. Dopo
ottiene
un
olio che viene
satura
di
purificato
4.40
arom).
(2 H,
CC//2CH2, 1.92-1.98 (1 H,
m,
m,
//arom), 7.62-7.54 (2 H,
m,
OC//2),
2.42-2.36
(2 H,
CDC13): forma enolica
127.9
22.8
3JHH
enolica
=
6 190.7
con
solfato di
di etile:
s,
0/7), 7.57-7.44
Forma chetonica
(2 H,
3JHH
m,
=
3JHH
=
6.0,
(24%) 8.07-7.98 (3 H,
7.1, CH), 4.35-4.27 (2 H,
CH2). 13C-NMR (75.46 MHz,
(CO), 173.0 (CO), 134.1 (C arom), 130.0 (CH arom),
(2 C, CH arom), 127.7 (2 C, CH arom), 94.0 (COCCO), 69.2 (OCH2), 24.2 (CH2),
arom.),
129.1
(CH arom.),
128.6
AE calcolata per C,2H,203
(C arom.), 129.6 (CH
133.0
(2 C, CH arom.), 128.3 (CH arom.), 67.3 (OCH2),
(COCHCO), 20.9 (CH2), 19.8 (CH2). MS
(El+):
204
(M+,12),
158
3-Fenilacetil-diidro-furan-2-one(S9)
Composto preparato
una
sospensione
anidro vengono
come
descritto in letteratura.
di NaH
aggiunti
51.0
(5), 105 (100), 77
(204.08): C, 70.57; H, 5.92; sperimentali C, 70.45; H,
6.01.
Ad
10 mL di acqua
evaporatore rotativo si
con
(76%): Ö 14.18 (1 H,
(CH2). Forma chetonica: 195.4 (CO), 172.9 (CO),
(28).
con
5.4, 0C//2CH2), 2.58 (2 H, /,
2.09-2.01
per tutta la
20 mL di acqua fredda ed
lavate
sono
e
69%.
//arom), 4.54 (1 H, t,
CH2),
ghiaccio
cromatografica (esano/acetato
resa
CH2C//2CH2). ).
m,
m,
/,
con
di
NaCl, quindi anidrificate
per colonna
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13): forma
m, H
bagno
la rimozione del solvente
1/1). Si ottengono 1.42 g di cristalli bianchi,
(5 H,
un
(2x10 mL). Le fasi organiche riunite
estratta
soluzione di 5-valerolattone
quattro goccie di etanolo assoluto. La
e
5 °C in
ore a
una
temperatura ambiente. La soluzione viene diluita
etere
era
in 15 mL di THF anidro
(1.50 equiv.)
in 15 mL di THF
in atmosfera inerte
1.84 mL di fenil
\
125
acetato di
etile (11.61 mmol). Quindi vengono
butirrolattone
(1.00 g, 11.61 mmol) sciolto in
assoluto. La miscela di reazione viene
e
per tutta la notte
a
solfato di
rotativo
e con
magnesio
si
una
olio
che
soluzione satura di
(95%)
viene
1/1). Si ottengono
7.34-7.24
(5 H,
3JHH
PhC7/2), 3.79 (1 H, dd,
CHC//2CH2), 2.25-2.15 (1 H,
5 °C in
m,
m,
3JHH
con
(Ef):
204
resa
con
evaporatore
cromatografica
62%.
(5%): 5 11.12 (1 H,
s,
OH). Forma
C//20), 4.09 (1 H,
m,
(1 H,
s,
m,
CHC//2CH2). 13C-NMR (75.46 MHz, CDC13): forma
arom), 127.3 (CH arom), 67.4 (CH20),
(CHCH2CH2). MS
colonna
per
sono
6.9, COC//CO), 2.80-2.71
=
20 mL di
NaCl, quindi anidrificate
1.42 g di cristalli rosa,
enolica
con
ghiaccio
con
//arom), 4.39-4.37 (2 H,
9.0,
=
purificato
di
bagno
un
lavate
chetonica 8 199.99 (CO), 172.5 (CO), 133.0 (C arom), 129.6
C
quattro goccie di etanolo
Dopo la rimozione del solvente
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13): forma
chetonica
ore a
e
soluzione di 8-
una
(2x10 mL). Le fasi organiche riunite
etere
10 mL di
un
di etile:
(esano/acetato
con
ed infine filtrate.
ottiene
15 mL di THF
per due
agitata
lentamente
temperatura ambiente. La soluzione viene diluita
acqua fredda ed estratta
10 mL di acqua
aggiunte
(M+, 12),
158
50.8
C
arom), 128.6 (2 C,
48.7
(COCHCO),
105
(4),
(2 C,
(100), 77 (31).
23.8
(PhCH2),
AE calcolata per
Ci2H,203 (204.08): C, 70.57; H, 5.92; sperimentali C, 69.79; H, 5.88. Numero di
registro:
34604-99-4.
3-Fenilacetil-tetraidro-piran-2-one (S10)
descritto in letteratura.
Composto preparato
come
Ad
di NaH
una
sospensione
vengono
etile
aggiunti
(1.50 equiv.)
in atmosfera inerte 1.58 mL di fenil acetato di
(9.98 mmol). Quindi
vengono
aggiunte
(1.00 g, 9.98 mmol) in 15 mL di THF
reazione viene
in 15 mL di THF anidro
agitata
per due
ore a
e
lentamente
(2x10 mL).
10 mL di
una
infine filtrate.
che
viene
Le fasi
5 °C in
organiche
soluzione satura di NaCl,
un
riunite
quindi
Dopo la rimozione del solvente
purificato
per
ottengono 1.74g di cristalli
colonna
rosa,
resa
soluzione di 8-valerolattone
quattro goccie di etanolo assoluto. La miscela di
bagno di ghiaccio
temperatura ambiente. La soluzione viene diluita
con etere
una
con
sono
per tutta la notte
lavate
con
con
10 mL di acqua
solfato di
e con
magnesio ed
evaporatore rotativo si ottiene
cromatografica (esano/acetato di etile:
75%).
a
20 mL di acqua fredda ed estratta
anidrificate
con
e
un
1/1).
olio
Si
126
'H-NMR (300.13 MHz, CDCI3):
(5 H,
m,
4.28
C//arom.),
(2 H,
m,
2.48
4.30-4.26
C//arom.),
(2 C,
CH
22.3
CH
AE
(CH2CH2CH2).
Composto preparato
una
di
acetato
una
mmol) sciolto
(2 H,
PhC//2CO),
s,
135.2
(C, arom.),
128.4
(CH, arom.),
129.4
176.5
Forma chetonica:
(CO),
agitata
(1.50 equiv.)
(11.61
in 15 mL di THF
ore a
5°C in
di cristalli bianchi,
resa
3JHH
=
Ph2C/7),
9.2;
3JHH
=
H,
6.47;
11.61
g,
quattro goccie di etanolo. La miscela di reazione
e
un
bagno
con
sono
di
con
ghiaccio
e
per tutta la notte
a
20 mL di acqua fredda ed estratta
lavate
quindi anidrificate
con
con
10 mL di acqua
solfato di
e con
magnesio
evaporatore rotativo si ottiene
di etile:
1/1).
e
un
temperatura
con
etere
10 mL di
(2
una
infine filtrate.
olio che viene
Si ottengono 1.85 g
del 56%.
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
s,
(1.00
cromatografica (esano/acetato
per colonna
71.54;
in 15 ml di THF
soluzione di 8-butirrolattone
per due
(218.09): C,
Quindi vengono aggiunte
mmol).
Dopo la rimozione del solvente
(1 H,
C13H1403
letteratura.11
descritto in
mL). Le fasi organiche riunite
purificato
per
in atmosfera inerte 1.63 mL di difenil
soluzione satura di NaCl,
dd,
3.62
(SI 1)
ambiente. La soluzione viene diluita
5.88
(2 H, m),
(CH2CH2CH2).
calcolata
di NaH
aggiunti
etile
lentamente
10
4.12
6.49.
corne
sospensione
anidro vengono
x
=
arom.), 93.5 (COCCO), 68.8 (OCH2CH2), 38.1
22.0
3-Difenilacetil-diidro-furan-2-one
viene
3Jim
PhC//2CO), 2.48 (2 H, t,
s,
(OCH2CH2), 60.1 (COCHCO), 49.3 (PhCH2CO), 21.1 (CCH2CH2),
69.4
sperimentali C, 71.66; H,
Ad
7.33-7.26
CH2C//2CH2). l3C-NMR (75.46 MHz, CDC13):
(CO),
CH
(CCH2CH2),
OH),
s,
(CO), 134.9 (C, arom.), 129.1 (CH, arom.), 128.3 (2 C, CH arom.), 126.9 (2 C,
arom.),
20.3
m,
176.0
arom.), 126.6 (2 C,
(PhCH2CO),
172.7
(COH),
CH20),
m,
(1H, br, COC//CO), 1.25 (2 H,
forma enolica 5 192.7
(1 H,
CH2C//2CH2). Forma chetonica (55%): 7.33-7.26 (5
m,
(2 H,
8 13.87
(45%):
OCH2), 3.64 (2 H,
m,
6.3, CC//2CH2), 1.92-1.88 (2 H,
H,
forma enolica
4.40-4.37
forma chetonica
(1 H,
m,
(98%):
8 7.42-7.18
OCH2), 4.25-4.19 (1 H,
7.1, C//CH2), 2.83-2.71 (1 H,
m,
m,
(10 H, C//arom.),
OCH2),
3.83
(1 H,
CHC//2CH2), 2.25-2.17 (1 H,
m,
CHC//2C//2). 13C-NMR (75.46 MHz, CDC13): forma chetonica 8 200.6 (CO), 172.6
(CO),
137.6
(CH arom.),
(C arom.), 136.4 (C arom.), 129.3 (CH arom.), 129.0 (CH arom.), 128.6
128.3
(CH arom.),
127.4
(CH arom.),
127.2
(CH arom.),
67.3
(CH),
62.7
127
51.3
(CH),
(OCH2),
24.1
AE calcolata per
(CH2).
sperimentali C, 77.06; H,
C18H,603 (280.11): C, 77.12; H, 5.75;
5.97.
4.5.3 a-Chetoesteri
2-Ossobutanoato di etile
Composto preparato
(S12)
come
3.00 g di acido 2-ossobutanoico
acido
(29.4 mmol),
paratoluensolfonico (60 mg),
di toluene vengono mescolati
quindi aggiunti
rotativo.
L'olio
letteratura.1 '
descritto in
quantité
catalitica di
0.6 mL di trietanolammina ed il solvente rimosso
ottenuto
viene
ottengono 3.63 g di prodotto,
distillato
7.2, COC//2CH3), 1.33 (3 H,
pressione
ridotta
5 4.28
t,
(2 H, q,
3J„„=
3JHH
=
evaporatore
con
18Torr). Si
(65 °C,
3JHH
7.1, CtfjCH20), 1.09 (3 H, t,
AE calcolata per
(CH2), 13.7 (CH3), 6.7 (CH3).
3JHh
7.3, C//20), 2.83 (2 H, q,
COCH2C//ï). 13C-NMR (75.46 MHz, CDC13): 8 195.0 (CO),
32.5
Vengono
ore.
del 94%.
resa
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
a
O
12 mL
e
temperatura di rifiusso per sei
a
^
/}
O
25 mL di etanolo assoluto
scaldati
e
una
_
~xXx
160.8
(CO),
62.0
=
=
7.2,
(CH20),
C6H]0O3 (130.14): C, 55.37; H,
7.74; sperimentali C, 55.21; H, 7.55. Numero di registro: 15933-07-0.
3-Metil-2-ossopentanoato
Composto preparato
II reagente di
come
di etile
(S13)
letteratura.12
descritto in
Grignard preparato
/
da 2.00 g di 2-bromobutano
'
(14.5
/)—\
O
mmol)
e
458 mg di
viene lentamente
50 mL di
etere
gocciolato
ad
termostatata
una
soluzione di dietil ossalato
-78
a
°C.
La miscela di
temperatura ambiente ed agitata per dodici
satura di
NH4CI. La fase acquosa viene
organiche
riunite
del solvente
con
sono
anidrificate
di etile
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
CH2C//(CH3)CO), 1.77 (1 H,
=
m,
quindi
ore,
solfato di
12/1)
8 4.34
un
e
aggiunta
q,
3JHH
3JHH
=
=
(3
filtrate.
olio che viene
per dare 1.80 g di
(2 H,
g, 17.4
reazione viene
viene
magnesio
CH3C//2CH), 1.47 (1 H,
6.8, CZ6CH2CH), 1.14 (3 H, d,
(2.54
estratta con etere etilico
evaporatore rotativo si ottiene
cromatografica (esano/acetato
3Jhh
con
O
in 50 mL di etere etilico
magnesio (10.8 mmol)
x
50
mmol) in
riportata
una
soluzione
mL)
e
le fasi
Dopo la rimozione
purificato
prodotto,
resa
per colonna
del 78%.
7.3, C//20), 3.16 (1 H,
m,
a
m,
CH3C//2CH), 1.38 (3 H, t,
7.0, C/ftCHO), 0.92 (3 H, t,
3JHH
=
7.3,
128
C//jCH20).13C-NMR (75.46, CDC13):
8 197.1
(CO), 163.4 (CO), 61.9 (CH20), 43.2
(CH), 24.6 (CH2), 14.2 (CH3), 13.7 (CH3), 11.0 (CH3).
AE calcolata per
(158.20): C, 60.74; H, 8.92; sperimentali C, 60.79; H, 8.87.; Numero
di
C8H1403
registro:
26516-27-8.
3-Fenil-2-ossobutirrato di etile
Composto preparato
II
come
di
reagente
descritto in
Grignard
1-bromoetilbenzene
mmol)
(16.7 mmol)
ore,
quindi
con
etere
viene
etilico
aggiunta
(3
x
50
una
mL)
magnesio
ed infine filtrate.
purificato
per colonna
prodotto,
e
(1.90
380 mg di
resa
3.09
=
//
magnesio (15.6
mmol)
gocciolato
\
su
O
in 50 mL di etere termostatata
a
-78
temperatura ambiente ed agitata per dodici
soluzione satura di NH4C1. La fase acquosa viene estratta
e
le fasi
organiche
riunite
sono
anidrificate
Dopo la rimozione del solvente si ottiene
cromatografica (esano/acetato
un
con
olio che viene
6/1) per dare
di etile
solfato di
1.82 g di
3JHH
8 7.34-7.22
(5 H,
C//arom.),
m,
7.2, OC//2CH3), 1.48 (3 H, d,
=
3JHH
=
4.51
(1 H,
q,
3JHH
=
7.0, CH3CU), 1.22 (3
7.2, CH3CH2O). 13C-NMR (75.46 MHz, CDC13): 5 193.8 (CO), 161.1 (CO),
(C arom.),
(OCH2),
a
di
g
del 68%.
7.0, C/7), 4.19 (2 H, q,
3JHH
g, 13.0
riportata
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
137.5
da
in 50 mL di etere etilico viene lentamente
°C. La miscela di reazione viene
H, t,
letteratura.1
preparato
soluzione di dietil ossalato
una
(S14)
48.2
128.7
(2C,
CH
(CH), 16.4 (CH3),
arom.),
13.5
128.2
(CH3).
(2C,
CH
arom.),
127.3
AE calcolata per
(CH arom.), 61.9
C]2Hi403 (206.09): C,
69.88; H, 6.84; sperimentali C, 69.79; H, 6.87.; Numero di registro: 24441-66-5.
4.5.4
ß-Cheto-2-ossazoline
2-(2-Ossopropil)-benzossazolo (S14)
Composto preparato
Ad
una
come
descritto in letteratura.
soluzione di 1.00 g di 2-metilbenzossazolo
20 mL di THF anidro viene lentamente
M-BuMgBr (11.25 mmol)
rifiusso per otto
trattata
con
ore.
e
Dopo
(7.5 mmol)
aggiunta una
raffreddato
a
C\XY
soluzione di
la miscela di reazione viene
aver
in
agitata
in atmosfera inerte
a
temperatura ambiente la soluzione viene
30 mL di HCl IN. Il THF viene rimosso
con
evaporatore rotativo, la fase
129
acquosa estratta
10 mL di
una
(3
olio che viene
mL)
e
per colonna
purificato
(3 H,
m, CH
organiche
quindi anidrificate
riunite
arom.),
4.07
di etile
in cristalli color arancio,
(2 H,
magnesio
CH2), 2.33 (3 H,
3/2)
resa
8 7.71-7.69
(85%):
s,
con
evaporatore rotativo si ottiene
con
forma chetonica
lavate
sono
solfato di
con
cromatografica (esano/acetato
(2.25 mmol) di prodotto che cristallizza
7.54-7.32
le fasi
la rimozione del solvente
Dopo
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
arom.),
40
x
soluzione satura di NaHC03,
ed infine filtrate.
0.393 g
etere etilico
con
per dare
del 60%.
m, CH
(1 H,
CH3).
s,
un
Forma
enamminica (15%) 7.71-7.32 (4 H, m, C//arom.), 5.48 (1 H, s, C//COH), 2.13 (3 H,
CH3). 13C-NMR (75.46 MHz, CDC13): 8 200.6 (CO),
124.4
43.8
29
(CH2),
calcolata per Ci0H9NO2
71-73 °C. Numero di
2-Etilbenzossazolo
5.00
g
di
(CH3).
registro:
corne
raffreddato,
e
la
DMF
C//arom.), 7.31-7.28 (2 H,
6.0
(C arom.),
mmol)
(45
10.00
e
in
sciolti
sono
viene
m,
4/1).
(CH2CH3),
(17),
133
(100).
AE
5.50. PF
(CFI arom.),
5 7.69-7.68
(1 H,
C//arom.), 2.98 (2 H,
10.6
123.7
di
mL
per sedici
6.17. Numero di
ore a
100°C.
Dopo
prodotto purificato per colonna
m,
q,
un
olio,
del 90%.
resa
C//arom.), 7.49-7.46 (1 H,
3JHH
=
m,
6.1, CH2CH3), 1.46 (3 H,
S 167.8
(NCO), 150.5 (C arom.), 141.1
119.2
(CH arom.), 109.9 (CH arom.),
(CH arom.),
(CH3). AE calcolata
sperimentali C, 73.44; H,
etil
Si ottengono 6.00 g di
). 13C-NMR (75.46 MHz, CDC13):
124.1
10
il
di
g
agitata
distillata ed
di etile
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
=
160
letteratura.14
la miscela di reazione viene
cromatografica (esano/acetato
3Jhh
(M+,15.9),
175
15381-65-4.
descritto in
mmol)
(57
dimetilformammide
(EI+):
MS
(175.06): C, 68.56; H, 5.18; sperimentali C, 68.01; H,
oamminofenolo
ortopropionato
21.8
(CH arom.),
(PI 5)
Composto preparato
t,
125.1
(CH arom.), 123.7 (C arom.), 119.9 (CH arom.), 117.6 (C arom.), 110.6 (CH
arom.),
aver
(OCN),
141.1
s,
per C9H9NO
(147.07): C, 73.25; H, 6.47;
registro: 6797-13-3.
2-(l-Metil-2-ossobutil)benzossazolo (S15)
Composto preparato
Ad
una
corne
descritto in
letteratura.13
soluzione di 4.00 g 2-etilbenzossazolo
sciolto in 80 mL di THF anidro viene lentamente
soluzione di
77-BuMgBr (40.8 mmol)
e
^O
(27.2 mmol)
aggiunta
'A
Xr
)}—N
o
una
la miscela di reazione viene
agitata
a
rifiusso in
130
atmosfera inerte per otto
viene trattata
una
Dopo
olio che viene
con
etilico
etere
(3
x
60
mL)
temperatura ambiente la soluzione
a
purificato
mmol)
un
prodotto oleoso,
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
7.54-7.51
(1 H,
m,
Forma enamminica
resa
forma chetonica
1.24
(3 H, t,
=
magnesio
(2 H,
3J,i„
q,
un
per
(85%): 8 7.75-7.73 (1 H,
=
m, CH
q,
3JHH
7.2), 1.08 (3 H, d,
3JHH
C//arom.), 4.15 (1 H,
m,
3JHH
=
7.2, C7/2CH3), 2.09 (3 H,
s,
CH3),
7.2, CH2CH3). 13C-NMR (75.46 MHz, CDC13): forma chetonica 8
(CO), 164.2 (CN), 150.6 (C arom.), 140.8 (C arom.), 124.8 (CH arom.), 124.2
206.0
(CH arom.),
110.3
(CH arom.), 46.8 (CH), 34.0 (CH2), 13.8 (CH3),
(CH3). Forma enamminica:
208.2
(CO),
(CH arom.),
7.3
3Jhh
2.54
solfato di
con
con
dell'85%.
C//arom.), 7.38-7.34 (2 H,
(15%)
riunite lavate
evaporatore rotativo si ottiene
con
7.2, C//CH3), 2.59 (2 H, m, C/72CH3), 1.66 (3 H, d,
-7.2).
organiche
cromatografica (esano/acetato di etile 4/2),
per colonna
di
le fasi
e
evaporatore rotativo, la
con
quindi anidrificate
Dopo la rimozione del solvente
dare 2.35 g (11.6
=
raffreddato
soluzione satura di NaHC03,
ed infine filtrate.
arom.),
aver
50 mL di HCl IM. II THF viene rimosso
con
fase acquosa estratta
20 mL di
ore.
119.7
124.7
(CH arom.),
125.7
arom.),
31.0(CH2), 23.3(CH3),
7.7
164.7
(CH arom.),
(CH3). AE calcolata
(OCN),
120.4
151.0
(C arom.), 140.6 (C
(CH arom.),
per C12H12N02
111.0
(CH arom.),
(203.09): C, 70.92; H,
6.45; sperimentali C, 71.30; H, 6.17. Numero di registro: 102970-95-6.
2-Propilbenzossazolo (P16)
Composto preparato
come
descritto in
(4 mmol) di o-amminofenolo
5.00 g
letteratura.15
e
3.96 g
(45 mmol) di
acido butirrico vengono scaldati fino ad ebollizione.
1'evaporazione
gradualmente
di
dell'acqua
fino
a
230 °C
e
condensazione
la
/^Y
\X
Dopo
temperatura
la miscela di reazione viene
Y^^
agitata
viene
per sei
ore.
aumentata
Dopo
raffreddato, il prodotto viene purificato per colonna cromatografica (esano/
etile
3/2).
Si recuperano 5.1 g di
un
'H-NMR (250.13 MHz, CDC13):
C//arom.), 7.30-7.27 (2 H,
m,
3JHH
8 172.8
119.4
=
m,
olio
giallo,
5 7.46-7.43
C//arom.),
7.5, C//2CH3), 1.05 (3 H, t,
3JHH
con resa
(1 H,
2.91
m,
(2 H, t,
aver
acetato di
del 70%.
CZ/arom.), 7.49-7.46 (1 H,
3JHH
=
m,
7.5, C//2CN), 1.92 (2 H,
=7.5, CH3). 13C-NMR (62.89 MHz, CDCI3):
(OCN), 150.7 (Carom.), 141.3 (Carom.), 124.3 (CH arom.), 123.9 (CH arom.),
(CH arom.),
110.2
calcolata per C,oH,,NO
(CH arom.),
30.8
(CH2CN),
14.2
(CH2), 13.6 (CH3).
(161.20): C, 74.51; H, 6.88; sperimentali C, 74.35; H,
6.78.
AE
131
(Ef ):
MS
(M+,26.4),
161
146
(31), 133 (100).
Numero di
2008-05-1.
registro:
2-(l-EtiI-2-ossopentil)benzossazolo (S16)
Composto preparato
Ad
una
descritto in
come
soluzione di 4.00 g di
in
mmol)
aggiunta
80
di
mL
2-propilbenzossazolo (24.8
anidro
THF
soluzione di
una
letteratura.13
viene
lentamente
n-BuMgBr (37.2 mmol)
miscela di reazione in atmosfera inerte viene
raffreddato
THF viene rimosso
x
con
NaHC03, quindi anidrificate
rimozione del solvente
per colonna
un
con
=
(2 H,
7.33-7.2
(2 H,
7.2, CH3), 0.84 (3 H, t,
163.6
(CN),
arom.),
(CO),
119.7
di etile
di HCl IM. Il
infine
ed
un
(3
soluzione satura di
una
filtrate.
olio che viene
per dare 2.52 g
4/2)
aver
estratta con etere etilico
20 mL di
8 7.69-7.58
(1 H,
m,
la
Dopo
purificato
(10.9 mmol) di
CT/arom.), 7.52-7.48 (1 H,
8.0,
3Jhh
CH2C//2CH3),
0.97
3J„H
C//arom.), 3.95 (1 H, dd,
m,
CH2), 2.16 (2 H,
m,
trattata con 50 mL
magnesio
Dopo
ore.
dell'88 %.
resa
'H-NMR (250.13 MHz, CDC13):
2.49
rifiusso per otto
evaporatore rotativo si ottiene
con
cromatografica (esano/acetato
prodotto oleoso,
C//arom.),
solfato di
o
a
agitata
con
A—N
la
evaporatore rotativo, la fase acquosa
mL), le fasi organiche riunite lavate
60
\
e
temperatura ambiente la soluzione viene
a
,0
3JHH
m,
=
C//2),
1.60
(2 H,
m,
=
=
m,
7.5, C/7),
(3 H, t,
3Jhh
7.5, CH3). 13C-NMR (62.89 MHz, CDC13): 8 205.3
(C arom.), 141.8 (C arom.), 125.0 (CH arom.), 124.4 (CH
150.8
(CH arom.), 110.6 (CH arom.), 54.8 (CH), 43.3 (CH2), 22.6 (CH2), 13.5
(CH3), 11.9 (CH3). MS
per Ci4H17N02
(Ef):
231
(M+,4.1),
161
(78),
146
(100),
71
(24).
AE calcolata
(231.29): C, 72.70; H, 7.41;sperimentali C, 72.54; H, 7.26.
Numero di
registro: 102970-96-7.
2-Isobutilbenzossazolo
(P17)
corne
descritto in
letteratura.15
5.00 g di oamminofenolo
(45 mmol)
e
Composto preparato
(45
mmol)
vengono
scaldati
l'evaporazione dell'acqua
aumentata
Dopo
gradualmente
aver
raffreddato,
(esano/acetato
di etile
4.59 g di acido isovalerico
fino
ad
ebollizione.
Dopo
di condensazione la temperatura viene
fino
il
3/2). Si
a
230 °C
prodotto
e
la miscela di reazione viene
viene
purificato
recuperano 5.28 g di
un
olio
per
cpr<
agitata
colonna
giallo chiaro,
per sei
ore.
cromatografica
resa
del 67%.
132
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
C/7
m,
arom.), 7.33-7.28 (2 H,
3JHH
=
Ö 166.5
119.5
5 7.70-7.68
m, C/7
(1 H,
3JHH
arom.), 2.83 (2 H, d,
3JHh
7.0, C//CH2), 1.06 (6 H, d,
=
7.51-7.48
C//arom.),
m,
=
(1 H,
m,
6.0, C/72CH), 2.32 (1 H,
6.0, C773). ,3C-NMR (62.89 MHz, CDC13):
(CN), 150.7 (C arom.), 141.3 (C arom.), 124.3 (CH arom.), 123.9 (CH arom.),
(CH arom.), 110.2 (CH arom.), 4.3 (CH2), 32.0 (CH), 22.3 (CH3). MS
(M+, 14.6),
160
(17),
133
AE calcolata per
(100).
(EI+):
175
CnHnNO (175.23): C, 75.40; H,
7.48; sperimentali C, 74.79; H, 7.25. Numero di registro: 6797-50-8.
2-(l-lsopropil-4-metil-2-ossopentenil)benzossazolo (S17)
Composto preparato
Ad
una
descritto in
letteratura.13
soluzione di 4.00 g 2-isobutilbenzossazolo
in 80 mL di THF anidro viene lentamente
mmol)
una
corne
soluzione di «-BuMgBr (34.2
reazione in atmosfera inerte viene
ol)
mm
agitata
temperatura ambiente la soluzione viene
rimosso
le fasi
organiche
con
riunite lavate
solfato di
evaporatore
con
con
si
acetato di etile
m,
arom.), 7.36-7.28 (2 H,
3Jhh
etere
etilico
(3
x
60
che
mL),
quindi
la rimozione del solvente
viene
purificato
per
un
colonna
prodotto
3JHH
6.6, C77jCH), 0.94 (3 H, d,
=
m, C/7
arom.), 3.84 (1 H, d,
7.0,3JHH
=
(1 H,
=
arom.),
3JHH
=
7.54-7.52
=
m,
9.0, CNC/7), 2.76 (1 H,
3.2, C0C/72), 2.18 (1 H,
3JHH
(1 H,
m,
CH2C/7),
6.6, CH3CH), 0.86 (6 H, dd,
1.06
3JHH =6.6,
(C arom.), 140.7 (C arom.), 125.7 (CH arom.), 124.1 (CH arom.), 119.7 (CH
arom.),
22.01
HCl IM. Il THF viene
soluzione satura di NaHC03,
Dopo
a
3.2, CH3CH) ppm. 13C-NMR (75.46 MHz, CDC13): S 204.6 (CO), 162.6 (CN),
=
150.6
raffreddato
4/2) per dare 2.65 g (10.2 mmol) di
S 7.75-7.72
m, C/7
CHC77), 2.43 (2 H, dd, 3JHH
(3 H, d,
olio
un
con
aver
del 90%.
resa
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
C/7
una
estratta
ed infine filtrate.
ottiene
Dopo
ore.
trattata con 50 mL di
20 mL di
magnesio
rotativo
cromatografica (esano/
oleoso,
rifiusso per 8
a
Xrr
aggiunta
la miscela di
evaporatore rotativo, la fase acquosa
con
anidrificate
e
(22.8
110.4
(CH3),
(31), 57 (47).
(CH arom.),
20.7
60.7
(CH),
51.1
(CH3), 20.1 (CH3). MS
(ET+):
AE calcolata per Ci6H2iN02
74.39; H, 8.25.
(CH2),
259
29.1
(CH), 23.8 (CH), 22.1 (CH3),
(M+, 1.41), 175(56),
160
(100),
85
(259.16): C, 74.10; H, 8.16; sperimentali C,
133
2-(l-Metil-2-ossopropiI)benzossazolo (S18)
3.33
di
g
K2C03 (31.40 mmol) vengono aggiunti
di
soluzione
acetone
benzossazolo
2.00
contenente
(S14) (15.7 mmol)
e
di
g
ad
2-(2-ossopropil)-
2,45 g di iodometano
mmol, 1.1 equiv.). La miscela viene agitata
una
rifiusso per
a
viene filtrate ed il solvente evaporato per dare
(17.3
ventiquattro
olio che è
un
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
7.2, C77CH3), 2.27 (3 H,
s,
8 7.76-5.35
COCH3),
1.67
(4 H,
(3 H, d,
m, C/7
3JHH
=
per colonna
purificato
cromatografica (esano/acetato di etile 4/1). Si ottengono 1.72 g di
un
II K2C03
ore.
olio,
del 58%.
resa
arom.), 4.14 (1 H,
3JHH
q,
=
7.2,C/73CH). 13C-NMR (75.46
MHz, CDC13): 6 203.2 (CO), 164.0 (CN), 150.6 (C arom.), 140.8 (C arom.), 124.9 (CH
124.2
arom.),
13.7
(CH arom.), 119.8 (CH arom.), 109.8 (CH arom.),
27.9
(CH),
47.7
(CH3),
(CH3).
2-(2-Ossopropenil)tetraidrossazolo (S19)
Composto preparato
Ad
una
come
descritto in
letteratura.16
soluzione di 1.80 g di 2-metilossazolina
mL di THF anidro
a
-78 °C ed in atmosfera inerte viene
soluzione di butil litio
(14.00 mmol).
Si
la
osserva
la miscela di reazione viene scaldata fino
a
con
per trenta minuti.
fasi
organiche
purificato
riunite
sono
Vengono aggiunti
anidrificate
attraverso cristallizzazione da
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
H,
CT/CO), 4.44 (2 H, dd,
s,
9.0,3JHH
3Jhh
2.27
=
(
=
e
=
7,9, NC772CH20), 2.05 (3 H,
9.0, OC772CH2N), 3.85 (2 H, dd,
3 H, s,
concentrate.
3JHh
s,
=
del sale di
aggiunto
e
resa
If
O
H
litio, quindi
un eccesso
di acetato
si continua
e
si évapora il THF
estratta con etere etilico
pentano,
9.1,
una
15 mL di acqua
forma enamminica
3JHH
aggiunta
/ J
V-N,
temperatura ambiente
a
evaporatore rotativo. La fase acquosa viene
in 20
precipitazone
-10 °C, viene
di etile (23.4 mmol ), si lascia scaldare fino
l'agitazione
(11.7 mmol)
(3
x
30
mL),
le
II materiale solido ottenuto è
totale 85%.
(88%)
S 8.85
(1 H,
s,
OTT),
4.96
7.9, OCZ/jCHjN), 3.76 (2 H, dd,
3JHH
(1
=
CH3). Forma chetonica (12%) 4.36 (2 H, dd,
3JHH
=
9.1, NC/72CH20), 3.47 (2 H,
CH3). 13C-NMR (75.46 MHz, CDC13): forma enamminica
s,
C/72),
8 194.0
(CO),
169.2
(NCO), 67.7 (CH), 54.2 (OCH2), 42.8 (NCH2), 29.6 (CH3), Forma chetonica
191.0
(CO), 164.5 (NCO), 67.0 (OCH2), 43.1, (CH2CO),
(M+,
38.3),
112
(68), 85 (100),
69
(17),
54
(23),
43
28.6
(CH3). MS
(61). AE calcolata
(EI+):
127
per C6H9N02
134
(127.14): C, 56.68; H, 7.13; sperimentali C, 56.81; H, 7.31. Numero
di
registro:
13670-39-8.
4.5.5 3-Ammino-nitrili
E-3-(2-idrossietilammino)cinnamonitrile (S24)
23.16 mg di ZnCI2
(0.17 mmol) anidro
vengono sciolti in 10 mL di
clorobenzene distillato ed in atmosfera inerte vengono
g di benzoilacetonitrile
(6.8 mmol)
soluzione viene scaldata
ventiquattro
ore.
temperatura di rifiusso ed agitata per
a
CH2C12
vengono anidrificate
e
lavato
cromatografica (esano/acetato
N/7), 4.03 (1 H,
Jim
=
5.21
H,
di etile
4/2),
162.2
CH
s,
N/7),
4.00
(1 H,
135.2
10
x
s,
s,
KX
Le fasi
purificato
organiche
totale 70%.
Z 8 7.57-7.41
(5 H,
m,
OC/72CH2N),
m,
OH), isomero
C/7
3.21
E 8 7.57-7.41
(C arom.), 129.9 (CH arom.),
m,
128.2
arom.), 120.7 (CN), 60.7 (CH), 59.2 (CH20),
45.1
arom.), 4.91 (1 H,
(2 H, dd, JHH
(5 H,
m,
=
6.0,
C//arom.),
OC/72CH2N), 3.56-3.49 (2
(2 C,
CH
(CH2N).
(24). AE calcolata
77
riunite
colonna
attraverso
0/7). 13C-NMR (75.46 MHz, CDC13):
11.5), 157 (100), 145 (52), 117 (23),
CN
Folio
mL).17
C/7CN), 3.76-3.68 (2 H,
s,
OCH2C/72N), 1.03 (1 H,
(PhCNH),
resa
C77CN), 3.86-3.82 (2 H,
5.5, OCH2C/72N), 2.21 (1 H,
(1 H,
m,
s,
pressione ridotta;
H20 (2
con
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13): isomero
s,
a
concentrate. Il solido ottenuto è
e
1.00
623 mg di etanolammina. La
e
Tl solvente viene rimosso
ottenuto sciolto in
aggiunti
per
isomero Z 8
arom.), 127.3 (2 C,
MS
(Ef):
188
(M+,
CnH12N20 (188.09): C,
70.19; H, 6.43; N, 14.88; sperimentali C, 70.07; H, 6.36; N, 14.60.
l-Fenil-2-ciano-l-propanone (S25)
1.46 g di K2C03
(13.7 mmol)
acetone contenente 1.00 g
di iodometano
ore.
rotativo, ottenendo
un
Il
aggiunti
di benzoilacetonitrile
(7.56 mmol,
rifiusso per quattro
vengono
1.1
equiv.).
ad
una
soluzione di
(6.88 mmol)
La miscela viene
e
1.07 g
agitata
a
K2C03 viene filtrato ed il solvente rimosso
olio che viene
purificato
o
per distillazione
a
KX
con
CN
evaporatore
pressione
ridotta
135
(116 °C,
Torr).
5
Si ottengono 1.50 g
(9.42 mmol) di
olio incolore,
un
pari
ad
una resa
del 68%.
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
C//arom.),
d,
3J,ui
arom.),
33.4
7.58-7.52
(2 H,
m,
S 8.03-7.99
C/7
(2 H,
m, C/7
arom.), 4.40 (1 H, q,
7.68-7.65
arom.),
3JHH
=
(1 H,
m,
7.2, CH3C/7), 1.67 (3 H,
7.2, CH3CH). 13C-NMR (75.46 MHz, CDC13): 8 190.4 (CO), 134.2 (CH
=
133.4
(C/7),
(C arom.), 128.8 (2 C, CH arom.), 128.5 (2 C,
14.6
(CH3).
Numero di
CH
arom.),
117.8
(CN),
registro: 7391-29-9.
E-3-(2-idrossietilammino)-2-metilcinnamonitrile (S26)
25.6 mg di ZnCl2
(0.188 mmol) anidro
clorobenzene distillato ed
vengono sciolti in 10 mL di
in atmosfera
0.600 g di 2-metil benzoilacetonitrile
inerte
(3.77 mmol)
etanolammina. La soluzione viene scaldata
ed
agitata
per
ridotta; l'olio
ventiquattro
ottenuto
ore.
riunite vengono
purificato
attraverso
a
colonna
e
nidrificate
e
690 mg di
temperatura di rifiusso
Il solvente viene rimosso
sciolto in CH2C12
organiche
a
aggiunti
vengono
lavato
e
a
con
concentrate.
pressione
H20 (2
x
10
mL). Le fasi
Il materiale solido ottenuto è
cromatografica (esano/acetato di etile 4/2),
resa
totale
80%.
'H-NMR (250.13 MHz, CDC13):
5 7.45-7.36
3.61-3.54
3.11-3.01
1.73
(1 H,
129.6
(2 H,
s,
m,
62.1
(2 H,
128.8
m, C/7
m,
0/7). ,3C-NMR (62.89 MHz, CDC13):
(CH arom.),
(CCN),
OC/72CH2N),
(5 H,
arom.),
4.63
(1 H,
OCH2C/72N), 1.89 (1 H,
S 163.4
s,
s,
N/7),
CH3),
(PhCNH), 134.0 (C arom.),
(2 C, CH arom.), 128.6 (2 C, CH arom.), 120.4 (CN), 68.7
(CH20), 46.7 (CH2N), 13.3 (CH3CH). MS
(100), 159 (29), 148 (13), 115 (42),
77
(17).
(EI+):
AE calcolata per
202
(M+,
21.5), 171
Ci2H14N20 (202.11): C,
71.26; H, 6.98; N, 13.85; sperimentali C, 70.00; H, 6.57; N, 13.46.
136
4.5.6 Precursori di a-amminoacidi
^-(DifenilmetilenJ-ÖI-alaninato
Composto preparato
1.00
mmol)
e
ambiente
CH2C12
per
letteratura.18
etilico
filtrazione
e
la miscela viene
e
ventiquattro
una
con
dell'alanina (6.5
a
agitata
sono
sciolti
temperatura
a
il
proteggendo
ore
valvola
pallone
di
CaCl2. Il NH4CI viene tolto dalla soluzione tramite
il restante viene concentrato. Il residuo viene sciolto in 20 mL di etere
etilico, filtrate, lavato
solvente
dell'estere
(S28)
1,18 g di benzofenonimmina (6.5 mmol)
in 20 mL di
reazione
descritto in
corne
dell'idrocloruro
g
di etile
tramite
con
20 mL di acqua ed anidrificate.
evaporatore rotativo si
ricristallizzazione da
esano
Dopo
la rimozione del
purificato
per
ed etere etilico. Si ottengono 1.60 g di cristalli bianchi,
resa
ottiene
un
olio
che
viene
del 90%.
'H-NMR (250.13 MHz, CDC13):
OC/72CH3
e
CH3CC/7),
1.43
(3 H, d, 3JHH
,3C-NMR (50.32 MHz, CDCI3):
arom.),
128.2
8 7.88-7.18
8 205.4
=
(10 H,
6.7
(CO),
m, C/7
arom.), 4.18 (3 H,
CH3), 1.27 (3 H, t,
172.3
(CN),
129.7
3JHh
=
m,
7.2, CH3).
(CH arom.),
129.5
(C
(2 C, CH arom.), 128.0 (CH arom.), 127.9 (2 C, CH arom.), 127.7 (C
arom.), 127.5 (2 C, CH arom.), 127.1 (2 C, CH arom.), 100.1 (CH), 60.3 (CH2), 18.6
(CH3),
per
13.6
(CH3). MS (EF):
281(M+,0.5),
(100), 165 (12),
105
(37).
AE calcolata
C18Hi9N02 (281.14) C, 76.84; H, 6.81; N. 4.98; sperimentale: C, 76.57; H, 6.84; N,
4.73. Numero di
69555-16-4.
registro:
7V-(difenilmetilen)-a,ß-deidroalaninato
Vedi la
corne
procedura generale
etile
di etile
(S29)
di fluorurazione utilizzando LDA
base.
Purificazione:
Colonna
cromatografica (esano/acetato
di
9/1). 'H-NMR (250.13 MHz, CDC13): Ô 7.85-7.22 (10
arom.),
5.59
CH2), 1.27 (3 H, t,
3JHH
H,
208
m, C/7
(1 H,
=
s,
C/72C),
4.85
(1 H,
s,
C772C), 4.05 (2 H,
7.2, CH3). Numero di registro: 118553-20-1.
q,
jJHH
=
7.2,
137
TV-Ftaloilglicina (P30)
2.00 g di
glicina (26.6 mmol)
3.94 g di anidride ftalica
e
mmol) vengono agitati per
tre
raffreddata
ottenuto
ed
il
solido
ore
benzene. Si ottengono 4,92 g di
a
arom.),
7.79-7.76
(2 H,
m,
C/7
150°C. La miscela viene
viene
prodotto,
'H-NMR (250.13 MHz, CDC13):
(26.6
ricristallizato
del
resa
5 10.9-11.0
90%.19
(1 H,
arom.), 4.52 (2 H,
CDC13): 5 170.9 (COOH), 167.6 (2 C, CO),
s,
s,
PF
7.94-7.90
OTT),
(2 H,
m, C/7
NC772CO). 13C-NMR (50.32 MHz,
134.1
arom.), 123.6 (2 C, CH arom.), 39.1 (NCH2CO).
da
(2 C, C arom.), 132.5 (2 C, CH
-
193-194°C. Numero di
registro:
4702-13-0.
7V-Ftaloilglicina
2.00
g
di
etil estere
(S30)
(9.7
/V-ftaloilglicina
tetrafluoroborato
trietilossonio
di
sciolti in 30 mL di CH2C12.
1.07 g di
un
Vengono
g di cristalli
organica viene anidrificata
bianchi,
resa
purificato
=
arom.),
7.2, C773).
4.44
(2 H,
s,
9
di
e
\
aggiunti
con
con
solfato di
r~
\ H—^
y
la miscela di reazione viene
ed infine
con
O
HCl IM
(3
15 mL di
una
magnesio,
x
15
agitata
mL),
con
per
una
soluzione satura di
filtrata
e
concentrata,
per cristallizzazione da etere. Si ottengono 2.15
del 92%).
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13): 8
CH
lentamente
(3x15 mL)
solido che viene
g
(10.6 mmol) vengono
soluzione viene quindi lavata
soluzione satura di NaHC03
NaCl. La fase
2.02
e
etildiisopropilammina (10.6 mmol)
trenta minuti. La
ottenendo
mmol)
NC/72),
7.91-7.87
4.24
(2 H, q,
,3C-NMR (75.45 MHz, CDC13):
(2 H,
3Jhh
=
8 167.2
m, C/7
arom.),
7.79-7.74
(2 H,
7.2, OC/72CH3), 1.29 (3 H, t,
(COO),
166.9
(2 C, CO),
m,
3JHH
133.9
(2
C, CH arom.), 131.7 (2 C, C arom.), 123.3 (2 C, CH arom.), 61.6 (NCH2CO), 39.6
(OCH2CH3), 13.8 (CH2CH3). MS (EF):
233
(M+, 6.3),
160
(100).
AE calcolata per
Ci2H,,N04 (233.07) C, 61.80; H, 4.75; N,6.01; sperimentale: C, 61.62; H, 4.94; N. 5.92.
Numero di
registro: 6974-10-3.
138
/V-Ftaloilalanina
(P31)
Composto preparato
2.67 g di alanina
descritto in
come
(30 mmol)
mmol) vengono agitati per
4.44 g di anidride ftalica
e
tre
letteratura.19
ore
(30
150°C. La miscela viene
a
raffreddata ed il solido ottenuto viene ricristallizato da benzene.
Si ottengono 6.41 g di
prodotto,
resa
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):5
7.83-7.73
CH3)
PF
(2 H,
=
m,
C/7
93-95°C. Numero di
di
g
diisopropil
fase
ammina
(22.2
ottenendo
un
g di cristalli
viene
quindi
anidriflcata
resa
arom.), 4.97 (1 H, q,
(3 H, d,
3Jhh
=
(2
CH
(M+,1.76),
e
5.06
p
di
g
arom.),
3JHn
=
7.5,
lavata
con
HCl IM
con
con
15 mL di
solfato
di
(3
una
/—
*
mL),
15
x
O
|^N_/
f|
g di
agitata
per trenta
con una
soluzione
soluzione satura di NaCl. La
filtrata
magnesio,
e
concentrata,
per cristallizzazione da etere. Si ottengono 5.79
del 97%).
3JHH
=
8 7.88-7.86
166.9
(2 H,
m, C/7
7.4, C/7CH3), 4.23 (2 H, q,
(2 C, CO),
3JHH
=
133.9
arom.), 7.77-7.72 (2 H,
3J„H
m,
7.0, 0C//2CH3), 1.70
=
7.0, C/fcCH2). 13C-NMR (75.46 MHz,
(2 C,
C
arom.), 131.7 (2 C,
CH
arom.),
arom.), 61.6 (CH), 47.5 (CH2), 15.8 (CH3), 14.0 (CH3). MS (EF): 247
174
(100),
130
(12).
AE calcolata per
Ci3H13N04 (247.08): C, 63.15; H,
5.30; N,5.66; sperimentale: C, 63.18; H, 5.06; N. 5.67. PF
registro:
m, C/7
7.5, C/7), 1.7 (3 H, d,
=
la miscela di reazione viene
7.4, C//?CH), 1.25 (3 H, t,
CDC13): 8 167.2 (COO),
123.3
e
purificato
'H-NMR (250.13 MHz, CDC13):
C/7
mmol)
mL) ed infine
solido che viene
bianchi,
3JHH
(25.3 mmol) vengono sciolti
(25.3 mmol)
di NaHC03 (3x15
organica
077), 7.87-7.84 (2 H,
Vengono lentamente aggiunti 2.56
minuti. La soluzione viene
satura
s,
registro: 19506-87-7.
tetrafluoroborato di trietilossonio
etil
(1 H,
(S31)
N-ftaloilalanina
in 50 mL di CH2C12.
10.97
arom.), 5.03 (1 H, q,
Ar-FtaloilaIanina etil estere
5.00
del 95%.
4500-36-1.
-
57-58°C. Numero di
139
2-Ossimminoacetoacetato di etile
Composto preparato
1.16 g di NaN02
(16.8 mmol)
di reazione viene
mL di acqua
e
viene estratta
con
letteratura.20
soluzione termostatata
una
per due
agitata
m
ore
e
etere
acqua,
II
viene
quindi
isopropilico (3
anidrificate
x
1.00 g di KCl sciolto in 5
le fasi
0C//2CH3), 2.42 (3 H,
s,
8 10.72
(1 H,
viene
ottenuto
C773CO), 1.33 (3 H, t,
0/7),
s,
riunite vengono
organiche
cristallizzazione da toluene. Si ottengono 1.92 g di cristalli bianchi,
'H-NMR (200.13 MHz, CDC13):
La miscela
trenta minuti. La soluzione acquosa
L'olio
concentrate.
e
glaciale (2 mL).
aggiunto
mL);
15
0H
7 °C di
a
di acido acetico
l'agitazione viene proseguita per altri
con
m
sciolti in 3 mL di acqua vengono
di etile (2.00 g, 15.3 mmol)
acetoacetato
lavate
descritto in
come
lentamente aggiunti ad
(P34)
4.38
purificato
per
del 79%).
resa
(2 H,
3JHH
q,
7.1,
=
=7.1, CH3CH20). 13C-NMR (50.32
3JHH
MHz, CDC13): 8 192.7 (CO), 150.6 (CO), 150.6 (CN), 61.8 (OCH2CH3), 24.9 (COCH3),
13.4
(OCH2CH3). MS
(EI+):
(M+,7),
159
131
2-Acetammido-3-ossobutanoato di etile
(100).
vengono sciolti in 10 mL di anidride acetica.
quindi
e
gorgogliare dell'idrogeno
a
per
quattro
Vengono aggiunti
Il
ore.
prodotto
pressione
a
della miscela di reazione. Si ottengono 2.16 g di
a
cristallizzare,
resa
(2 H,
(3 H, t,
166.5
14.3
q,
3JHH
3JHH
=7.0
=
5 6.81
(1 H,
s,
7.0, OC/72CH3), 2.39 (3 H,
un
ridotta
MS
"*
HN^^-0
I
della
(104-105
°C/0.1
Torr)
olio trasparente che lentamente
N/7), 5.24 (1 H, d,
s,
(El4):
0
CN), 62.9 (CN
187
(M+,
3),
145
0
3JHH
CH3CO), 2.07 (3 H,
C/73CH20). 13C-NMR (75.46 MHz, CDC13):
(CO), 63.5 (CH2CO
(CH2CH3).
O
del 95%.
'H-NMR (250.13 MHz, CDCI3):
4.27
5408-04-8.
(12.0 mmol)
temperatura ambiente viene fatto
riduzione viene recuperate per distillazione
tende
registro:
(S34)
1.92 g di 2-idrossimmino-3-ossobutanoato di etile
124 mg di Pd/C
Numero di
199.1
s,
=
6.5, C/7NH),
C//3CO),
(CO),
170.2
1.31
(CO),
CH2CO), 28.5(CH3CO), 23.0 (CH3CO),
(67),
102
(40),
99
(82),
74
(42),
72
(42),
43
(100). AE calcolata perC8Hi3N04 (187.08): C, 51.33; H, 7.00; N,7.48; sperimentale: C,
51.36; H, 6.88; N. 7.64. PF
=
55-56 °C. Numero di
registro: 5431-93-6.
140
2-Ftalimmido-3-ossobutanoato di
Ad
etile(S37)
soluzione di 2.00 g di acetoacetato di etile
una
in 15 mL di THF anidro vengono
aggiunti
(15.3 mmol)
alia temperatura di 0
°C ed in atmosfera inerte 404 mg di NaH. La soluzione viene
agitata
per un'ora
temperatura ambiente. Viene poi aggiunta
a
\ //
soluzione di 1.73 g di /V-bromoftalimide sciolta in 5 mL di
una
THF
e
l'agitazione
prosegue per altre due
ore.
II bromuro di sodio
rimosso per filtrazione. La soluzione viene acidifica
incolore
e
quindi
viene
vengono anidrificate
ripetutamente
MgS04,
con
estratta
bianchi,
resa
8 12.78
7.79-7.77
4.19
m, C/7
(2 H,
1.16
arom.),
(2 C,
(El4):
(41).
HCl 1 M fino
a
viene
quando diventa
CH2CI2. Le fasi organiche raccolte
purificate
4.10 g di
(3 H, t, 3JHH
=
CH
275
arom.),
(M+, 21),
AE calcolata per
97.2
233
(1 H,
(2 H,
per colonna
cromatografica
prodotto che cristallizza in aghi
s,
OTT), 7.95-7.91 (2 H,
3JHH
q,
=
m, C/7
arom.),
7.0, OC/72CH3), 1.96 (3 H,
s,
7.0, C//jCH20). 13C-NMR (62.89 MHz, CDC13): 5 175.3
(COO), 169.8 (COH), 167.4 (2 C, CO),
123.7
con
precipitate
del 97%».
'H-NMR (250.13 MHz, CDC13):
CH3CO),
con
concentrate e
(esano/acetato di etile 4/1). Si ottengono
MS
n
(CN),
(36),
134.3
61.4
299
(2 C,
CH
C
arom), 131.8 (2 C,
arom.),
(CH2CH3), 18.1 (CH3COH), 14.0 (CH3CH2).
(31),
187
(100), 147 (51), 132 (84),
104
(85), 76
Ci4H13N05 (275.08): C, 61.09; H, 4.73; N, 5.0; sperimentale: C,
60.68; H, 4.95; N. 5.54. Numero di registro: 27292-27-9.
4.5.7 Altri substrati
2-(Dimetilamminometil)tetralone(S38)
Composto preparato
corne
3.85 g di a-tetralone
ammonio
descritto in
letteratura.21
(26.4 mmol),
2.82 g di cloruro di dimetil
di
paraformaldeide (12 mmol)
(34.6 mmol)
e
1.80g
vengono sciolti in 40 mL di etanolo al 95%.
Vengono aggiunte
gocce di HCl concentrate
agitata
e
la soluzione viene
a
90 °C per
tre
ventiquattro
rimozione del solvente tramite evaporatore rotativo, il residuo viene
di dietil etere
soluzione
a
pH
e
20 mL di HCl
8 satura di
IM.
NaHC03,
ore.
trattato con
La fase acquosa viene neutralizzata
saturata con
NaCl ed estratta
con
Dopo
20 mL
con
una
CH2CI2. Dopo
141
anidrificazione ed
aver
4.29 g di
resa
prodotto,
rimosso il solvente tramite evaporatore rotativo, si ottengono
dell'80%).
'H-NMR (250.13 MHz, CDC13):
C/7
arom.), 7.32-7.22 (2 H,
2Jhh
=
12.1,
3Jhh
S 8.04-8.00
m, CH
3.04-2.99
strom.),
4.7, C/72N), 2.68 (1 H,
=
8.8, C//2N), 2.43-2.34 (1 H,
m, C/7
(1 H,
m,
(2 H,
C772CH2),
m,
C/7), 2.53 (1 H, dd,
CH2C//2), 2.30 (6 H,
m,
7.49-7.43
arom.),
2JHH
=
m,
(1 H, dd,
12.1,
2.03-1.87
N(C/7j)2),
s,
2.83
(I H,
3JHH
(1 H,
=
m,
CH2C//2) .Numero di registro: 7353-59-5.
3-(l-Osso-2-feniletil)-2-ossazolidinone (S39)
Composto preparato
Ad
una
descritto in
come
letteratura.22
soluzione di 1.00 g di ossazolidinone
(11.4 mmol)
mL di THF anidro in atmosfera inerte viene lentamente
una
soluzione
precipitazione
di
butil
litio
del sale di litio
temperatura della soluzione
fenilacetile
(12.5
(1.62
mg, 11.4
a
-78
°C
anidrificate
tramite
con
lavate
con
solfato di
evaporatore
10
si
con
HCl
mL
di
IM.
con
una
Il
un
il cloruro di
viene
a
rimosso tramite
CH2C12 (3x15 mL); le fasi organiche
soluzione
ed infine filtrate.
ottiene
gocciolato
THF
olio
che
satura
di
NaHC03, quindi
Dopo rimozione del solvente
viene
cromatografica (esano/acetato di etile, 2/1). Si ottengono
resa
la
minuti la soluzione viene riscaldata
trenta
estratta
magnesio
rotativo
osserva
viene lentamente
e
mmol). Dopo
evaporatore rotativo, la fase acquosa
vengono
aggiunta
dell'ossazolidinone; dopo quindici minuti si porta la
temperatura ambiente ed acidificata
riunite
Si
mmol).
ÛULi
in 10
purificato
1.94 g di
per
colonna
prodotto cristallino,
del 83%.
'H-NMR (250.13 MHz, CDC13):
9.0, CH20), 4.31 (2 H,
s,
8 7.38-7.22
CH2CO),
4.12
(5 H,
(2 H, t,
m,
3JHH
C/7
=
arom.), 4.45 (2 H, t,
3JHH
=
9.0, C/72N). 13C-NMR (50.32
MHz, CDC13): 8 171.1 (COO), 153.4 (CO), 133.4 (C arom.), 129.6 (CH arom.), 128.4
(2 C, CH arom.), 127.0 (2 C, CH arom.), 61.7 (CH2CO), 42.5 (CH2), 40.9 (CH2). AE
calcolata per CnHnN03
5.41, N, 6.77. PF
=
(205.07): C, 64.38; H, 5.40,
66-67 °C. Numero di
registro:
N
6.83; sperimentale: C, 64.36; FI,
109853-53-4.
142
4.6 Prodotti Fluorurati
4.6.1 2-Fluoro-l,3-dichetoni
l-Fenil-2-fluoro-l,3-butandione(Fl)
Purificazione: colonna
'H-NMR (250.13, MHz, CDC13):
60 %.
8.03-7.93
(2 H,
m,
(1 H, d, 2JHF
5.95
cromatografica (esano/MTBE 3/2),
8 11.15(1 H, s,
C/7
=
arom.),
7.629-7.44
(3 H,
7.629-7.44
OTT),
(5 H,
CH
m,
5 -190.06
(d,
(72 %) 5
m, C/7
50.0, C77F), 2.33-2.31 (3 H,
"F-NMR (282.39 MHz, CDC13):
Numero di
forma chetonica
m,
=
arom.),
o
O
OY-
CH3); forma enolica (28 %):
arom.),
2JFH
Resa:
2.33-2.31
(3 H,
m,
CH3).
49.9, CHT), -170.53 (s, CF).
registro: 109801-25-4.
l-Fenil-2-fluoro-2-metil-l,3-butandione (F2)
Purificazione:
colonna
cromatografica (esano/MTBE 3/2),
'H-NMR (250.13, MHz, CDC13): S
70%.
arom.), 7.59-7.57 (1 H,
2.34
(3 H, d,
4JHF
=
m,
133.3
CH
arom),
(d, 3JCF
102.5
7.49-7.43
3.2, COCH3), 1.81 (3 H, d,
MHz, CDC13): 8 202.1 (d,
arom),
//arom.),
8.01-7.95
=
2JCF
=
=
(2 H,
m,
77
OV-
(2 H,
m, 77
3JHF
7.0, C//3CF ). ,3C-NMR (75.46
=
23.0, CO), 193.5 (d,
4.2, C arom), 129.3 (2 C, d,
(d, 'jCF
Resa:
4JCF
arom.),
2JCF
=
=
25.0, CO), 133.7 (CH
5.7, CH arom), 128.4 (2 C,
194.0, COCFCO), 24.6 (COCH3), 20.4 (d,
CH3CF). 19F-NMR (282.39 MHz, CDC13): 8 -152.30 (q, 2JFH =22.5).
(M+, 0.02),
152
(13),
105
(100),
77
(40),
51
(7).
2JCf
MS
=
(EF):
AE calcolata per C,,H,,F02
22.4,
194
(194.07):
C, 68.03; H, 5.71; sperimentale C, 68.07; H, 5.88. HPLC (OJ 96:4, 0.5, 254 nm): 24.7
min., 25.4 min.
2-Acetil-2-fluoro-3,4-diidro-l(2H)-naftalenone(F3)
Purificazione:
67%.
Colonna
cromatografica (esano/MTBE 3/2).
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13): 8 8.04 (1H, d, 3JHH
(1 H, t,
3JHH
arom.), 7.26 (1 H, d,
3J„„
H,
2.48-2.41
arom.),
m,
7.55
CH2C772CF),
=
=
7.5, 77 arom.), 7.36 (1 H, t,
3J,m
8.0, //arom.), 3.22-3.13 (2 H,
(1 H,
m,
CH2C//2CF),
=
=
m,
2.42
Resa:
8.0, 77
7.5, H
crr
C/72CHZCF), 2.66-2.58 (1
(3 H, d,
4JHF
=
9.0, C//5).
143
,3C-NMR (75.46 MHz, CDC13):
143.3
8 205.3
(CH2CH2CF),
160.86
118
2JCF
=
27.0, CO), 190.0 (d,
2JCF
=
7.6, CO),
(C arom.), 134.3 (CH arom.), 130.5 (C arom.), 128.5 (CH arom.), 127.9 (CH
'JCF
arom.), 126.9 (CH arom.), 97.5 (d,
26.2
(d,
3JFH= 14.1).
(t,
(d, 3JCF
24.6
MS
193.1, CF), 30.5 (d,
2JCf
=
21.9, CH2CH2CF),
8.3, COCH3). ,9F-NMR (282.39 MHz, CDC13): 5
=
(EF):
=
(M+, 2.5),
206
(45), 115 (21), 91 (38), 43 (12).
-
186(49), 164(13), 145(11), 133(13),
AE calcolata per
C12H11FQ2 (206.21): C, 69.89; H,
5.38; sperimentale C, 70.03; H, 5.53. HPLC (OD-H 98.2:0.5, 0.5, 254 nm): 15.3 min.,
16.3 min. Numero di
registro: 74279-76-8.
2-Benzoil-2-fluoro-3,4-diidro-l(2H)-naftalenone(F4)
Purificazione:
Colonna
cromatografica (esano/MTBE 3/2).
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
Resa: 94%.
m,
//arom.), 3.55-3.19 (2 H,
m,
CH2C//2CF),
196.2
(d, 2Jcf
2.72-2.61
m,
(1 H,
O
(9 H,
C//2CH2CF), 2.99-2.89 (1 H,
m,
CH2C//2CF). ,3C-NMR (75.46 MFIz, CDC13): S
2JCF
27.1, CO), 190.7 (d,
=
5 8.13-7.28
o
17.3, CO), 142.8 (C arom.), 134.2 (CH
=
arom.), 134.0 (C arom.), 133.5 (CH arom.), 130.8 (C arom.), 129.7 (d,
5JŒ
7.5, CH
=
arom), 128.5 (CH arom.), 128.2 (CH arom.), 128.0 (CH arom.), 126.9 (CH arom.), 98.5
(d,
'Jcr
=
196.4, CH2CH2CF), 32.4 (d,
2JCF
=
22.6, CH2CH2CF), 25.1 (d,
CH2CH2CF). "F-NMR (282.39 MFIz, CDC13):
MS
(EI+):
268
(M+, 1),
calcolata per Ci7H,3F02
248
8 -157.53
(m,
3JFH
3JCF
16.9,3JFH
=
=15.1,
11.3).
=
(8), 163 (3), 118 (6), 105 (100), 90 (9), 77 (27). AE
(268.28): C, 76.11; H, 4.88; sperimentale C, 75.96; H,
5.02.
2-Benzoil-2-fluorociclopentanone (F5)
Purificazione:
90%.
7.62-7.56
2.87-2.74
C//2CF),
6.5,
cromatografica (esano/MTBE 3/2).Resa:
'H-NMR (300.13 MHz, CDCI3):
arom.),
(CO),
Colonna
(1 H,
m,
2.21-2.12
168.2
CH
(1 H,
(CO),
arom),
m, H
7.50-7.44
arom.),
2.56-2.48
C/72CF),
S 8.10-8.05
(2 H,
(2 H,
m,
(2 H,
m, 77
m,
<*o
H
arom.),
C/72CH2CH2CF), 2.42-2.25 (1 H,
(2 H,
m,
CH2C772CH2CF). 13C-NMR (62.89 MHz, CDC13):
134.3
(d,
3JCf
128.3
(CH2CH2CH2CF), 34.3 (d,
C,
(2
2JCF
MHz, CDC13): 8 -157.03 (dd,
=
3JFH
5 210.4
4.7, C arom), 130.0 (CH arom.), 129.1 (2 C,
=
CH
arom.),
102.0
('JCF
=
186.4,
m,
V
CF),
=
37.5
4.6, CH2CF), 17.4 (CH2CH2CH2). "F-NMR (282.40
=
22.6,3JFH
=
14.1). MS (EF): 206
(M+, 2),
151
(17),
144
105
(100), 77 (42), 73 (13). HPLC (OD-H 99.2:0.8, 0.5, 254 nm): 20.5.43 min„ 22.2
min.
2-Benzoil-2-fluorocicloesanone
Purificazione: Colonna
67%.
(1H,
//arom.),
m,
CH2C/72CH2CH2CF),
(75.46 MHz, CDC13): 8
(d,
cromatografica (esano/MTBE 3/2).
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
7.6-7.5
m,
3Jcf=3.6,
C
arom.),
7.4-7.3
203.9
(CH2CH2CO),
-151.42
(t,
3JHF
=
(1H,
(d, 2JCF
=
=
(2 H,
m,
Resa:
m,
=
C/72CO), 2.21-1.94 (5H, m). 13C-NMR
2JCf
18.9, CO), 194.49 (d,
129.7
(2 C, d, JCf
7.5, CH2CH2CF).
12.5). MS (EF): 220
O
er®
//arom.),
=
(M+,1.4),
25.3, CO), 133.9
=
7.9, CH arom.), 128.2 (2
199.2, CF), 40.1 (CH2CO), 37.0 (d,
(d, 3JCF
O
77arom.), 2.71-2.60 (2 H,
m,
(CH arom.),
133.5
21.6
8 8.2-7.9
(2 H,
3.88-3.79
C, CH arom.), 103.8 (d, JCF
26.9
(F6)
2JCF
=
21.9, CH2CF),
,9F-NMR (282.40 MHz, CDC13):
200
(6),
172
(7),
144
(2),
105
(100),
8
77
(29). AE calcolata per C13H,3F02 (220.09): C, 70.90; H, 5.95; sperimentale C, 70.99; H,
5.93. HPLC
4.6.2
(OD-H 99.2:0.8, 0.5, 254 nm): 17.6 min.,
20.1 min.
cc-Fluoro-ß-chetolattoni
3-Benzoil-3-fluorodiidro-2-furanone (F7)
Purificazione:
86%.
Colonna
cromatografica (esano/MTBE 3/2).
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
arom.), 7.69-7.63 (1 H,
4.60-4.49
(2 H,
m,
m, 77
arom.),
8 8.22-8.17
7.56-7.50
OCH2), 3.16-3.06 (1 H,
13C-NMR (75.46 MHz, CDC13):
8 193.5
m,
(2 H,
(2 H,
m, 77
CFC772),
(d, 2JCf
=
'JCf
=
208.4, CF), 65.5 (d,
3JCF
=
105
(100),
77
(54).
a»
H
arom.),
2.83-2.68
(1 H,
4JCF
=
m,
3JFH
CFC/72).
2JCF
=
19.3,
7.5, CH arom.), 128.3
5.4, OCH3), 33.5 (d,
CFCH2). 19F-NMR (282.39 MHz, CDC13): S -157.38 (dd,
(EF):208(M+, 1.5), 115(1.5),
m,
30.1, CO), 169.4 (d,
CO), 136.3 (CH arom.), 134.2 (C arom.), 130.0 (2 CH, d,
(CH arom.), 96.7 (d,
Resa:
=22.6,
AE calcolata per
3Jfh
2JCF=22.0,
=
8.5).
MS
CnH9F03 (208.19):
C63.46; H, 4,36; sperimentale: 63.39; 4.46. HPLC (OD-H 99.5:0.5, 0.5, 254 nm): 57.5
min., 60.5 min.
145
3-Benzoil-3-fluorotetraidropiran-2-one (F8)
Purificazione: Colonna
cromatografica (esano/MTBE 3/2).
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
70%.
arom.),
4.52
7.66-7.61
(2 H,
(1 H,
3JHH
t,
=
CFC/72),
2.19-2.10
(d, 2Jcf
26.5, CO),
=
//arom.), 7.52-7.47 (2 H,
6.0, OC/72), 2.92-2.76 (1 H,
(2 H,
m,
4JCF=7.5,
(d, 2JCF
30.3
(M+,
=
CH
=
,9F-NMR (282.39 MHz, CDC13):
222
(2 H,
fXf^l?
77
^^
//arom.),
m,
m,
m,
O
^^
CFC772), 2.45-2.33 (1 H,
m,
CH2C/72CH2CF). 13C-NMR (75.46 MHz, CDC13): 8 194.5
165.3(d,2JCF
arom), 130.0 (2 C, d,
CF), 69.5 (OCH2),
m,
8 8.14-8.11
O
Resa:
23.1,CO), 133.9 (CH arom), 133.0 (d,
3JCf
arom), 128 (2 C, CH arom), 95.7 (d,
'jCF
23.4, CH2CF), 19.8 (d, JCF
(dd, 3JFH
8 -146.18
=
=
7.5, C
196.2,
5.28, CH2C/72CH2CF).
=
3JFH
22.5,
=
=
16.9).
MS
(EF):
0.3), 105 (100), 77 (41). AE calcolata per C12HnF03 (222.21): C, 64.86; H,
4.99; sperimentale: C, 64.98; H, 5.08. HPLC (OD-H 90:10, 0.5, 254 nm): 20.7 min.,
23.3 min.
3-Fenilacetil-3-fluorodiidrofuran-2-one
Purificazione: Colonna
arom), 4.51-4.37 (2 H,
2.75
cromatografica (esano/MTBE 3/2).
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
63%.
(1 H,
202.7
(d, 2Jcf
129.8
(2 C,
=
CH
CF), 65.7 (d,
m,
CH2CF),
m,
(F9)
8 7.38-7.19
OCH2), 4.14-4.09 (2 H,
2.63-2.57
(1 H,
30.0, CO), 169.0 (d,
m,
2JCF
m,
(5 H,
Resa:
m,
H
PhC772), 2.82-
C/72CF). 13C-NMR (75.46 MHz, CDC13):
=
25.3, CO), 131.6 (d,
4JCF
=
1.5, C arom.),
arom.), 128.7 (2 C, CH arom.), 127.5 (CH arom.), 96.5 (d,
3Jcr
=
4.5, PhCH2), 44.8 (OCH2), 32.6 (d,
(282.39 MHz, CDC13): 8 -164.43-164.58 (m).
MS
2JCF
(Ef):
=
8
'JCf
=
205.4,
20.9, CFCH2). 19F-NMR
222
(M+, 25),
120
(6),
104
(12), 91 (100). AE calcolata per C,2Hi,F03 (222.21) C, 64.86; H, 4.99; sperimentale: C,
64.67; H,
5.20. HPLC
(OD-H 90:10, 0.5, 254 nm): 23.9 min., 28.1 min.
3-Fenilacetil-3-fluorotetraidropiran-2-one (F10)
Purificazione:
Resa: 85%.
m,
Colonna
cromatografica (esano/MTBE 3/2).
'H-NMR (250.13 MHz, CDC13):
77arom), 7.98-7.92 (1 H,
arom.), 3.08-3.02 (2 H,
CH2C//2CH2
e
un
m,
m,
8 8.03-7.99
(1 FI,
//arom.), 7.26-7.21 (3 H,
m, 77
PhC/72),
2.82-2.75
C/72CF), 2.01-1.93 (1 H,
(2 H,
m,
m,
OC772), 2.64-2.54 (3 H,
m,
C/72CF). ,3C-NMR (62.89 MHz,
146
CDC13):
8 203.7
(d,
2JCf
29.2, CO), 164.6 (d,
=
arom.), 131.4 (CH arom.), 128.6 (2 C,
=
2JCF
arom.),
CH
127.3
2JCF
195.2, CF), 70.3 (PhCH2), 44.5 (OCH2), 29.8 (d,
3.3,
=
1.8, C
(2 C, CH arom.), 95.6 (d,
=
22.4, CFCH2), 19.8 (d,
'JCf
2JCF
CH2CH2CH2). 19F-NMR (282.39 MHz, CDC13): 6 -151.68-151.52 (m).
calcolata per CI3H13F03 (236.24): C, 66.09; H, 5.55;
HPLC
(OD-H 95:5, 0.5,
Purificazione: Colonna
arom.), 4.51-4.37 (2 H,
2.82-2.75
(1 H,
AE
5.80.
(Fil)
cromatografica (esano/MTBE 3/2).
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
C77Ph2),
sperimentale: C, 66.34; H,
=
nm): 37.5 min., 46.3 min.
254
3-üifenilacetil-3-fluorodiidro-2-furanone
89%o.
4JCF
23.4, CO), 133.1 (d,
=
6 7.48-7.19
(10 H,
OCH2), 4.14 (1 H, d,
m,
C772CF), 2.63-2.47 (1 H,
m,
13C-NMR (62.89 MHz, CDC13):
8 203.5
(d,
2JCF
=
Resa:
m, C77
3JHF=
m
3.8,
C/72CF).
29.5, CO), 164.6 (COO), 136.9 (C
arom.), 135.6 (C arom.), 129.2 (CH arom.), 129.1 (CH arom.), 128.9 (CH arom.), 128.5
(CH arom),
3Jcf
=
127.9
(CH arom.), 127.5 (CH arom.), 96.6 (d,
4.4, OCH2), 58.9 (CHPh2), 33.4 (d,
MHz,CDCl3):
8 -164.43-164.58
4.6.3
(OJ 95:5, 0.5,
254
nm):
45.5
(EF):
298
207.5, CF), 65.6 (d,
20.7, CH2CF). 19F-NMR (282.39
(M+,
3),
194
(2),
167
(100),). AE
min., 46.9 min.
ß-Fluoro-oc-chetoesteri
3-FIuoro-2-ossobutanoato di etile
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
6.9, C77F),
23.7,
MS
=
=
(298.10) C, 72.47; H, 5.07; sperimentale: C, 71.97; H, 5.06.
calcolata per C,gH15F03
HPLC
(m).
2JCF
'jCF
3JHH
CDC13):
=
3JHH
q,
=
S 5.45
17.1
(dt, 2JHF
=
(d, 2JCF
(d,
2Jcf
47.49,
=
F
(1 H, dq,
7.2, CH3C7720),
6.9, CH3CF), 1.39 (3 H, t,
S 191.3
(CH3CH2O),
-189.8
(2 H,
4.37
(F12)
3JHH
=
'Jhf
1.65
=
47.9,3JHH
=
3J„f
=
(3 H, dd,
4JHf
o
O
7.3, CH3CH2). 13C-NMR (75.46 MHz,
23.0, CO), 160.6 (COO), 89.7 (d,
=
~~(P~\
'jCF
=
180.5, CHF), 62.9
21.3, CH3), 13.9 (CH3). 19F-NMR (282.39 MHz, CDC13): S
=
23.7). Numero di registro: 79547-09-4.
147
3-Fluoro-3-metil-2-ossopentanoato di
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
CH3C//20),
1.52
d, 3JHF
(3 H,
=
(F13)
etile
8 4.33
(2 H, q,
21.0, C77jCF),
1.33
3JHH
7.0,
=
(3 H,
F
3JHH r
t,
0
7.0, C//3CH2O), 0.93 (3 H, t, C/fjCH2CF). I9F-NMR (282.40
=
0-
O
MHz, CDC13): 5 -162.7 (m). Numero di registro: 83769-27-1.
4.6.4
a-Fluoro-ß-cheto-2-ossazoline
2-(l-Fluoro-2-ossobutil)benzossazolo (FI 4)
Colonna
Purificazione:
Resa: 81%.
m, C//
m,
cromatografica (esano/MTBE 3/2).
'H-NMR (250.13 MHz, CDC13):
arom.), 7.60-7.57 (1 H,
arom.),
6.41
(1 H, d,
2Jhf
=
m, C/7
5 7.82-7.71
48.0, C//F), 2.51 (3 H, d,
4JHF
°
\_X^
arom.), 7.44-7.39 (2 H,
3.2, COCH3). ,3C-NMR (75.46 MHz, CDC13): 8 199.8 (d,
2JCF
P-
(1 H,
=
2JCF
=
24.6, CO), 157.2 (d,
25.0, CN), 150.5 (C arom.), 140.0 (C arom.), 126.7 (CH arom.), 124.9 (CH
=
arom.),
120.7
(CH arom.), 111.0 (CH arom.), 87.5 (d,
19F-NMR (282.39 MHz, CDCI3):
per CioH8FN02
(dq, 'jFH
8 -186.10
'JCf
=
=
190.1, CF), 25.8 (COCH3).
48.0,
4JFH
=
2.8).
AE calcolata
(193.05) C, 62.18; H, 4.17; sperimentale: C, 62.60; H, 4.20.
Numero di
registro: 115897-34-2.
2-(l-Fluoro-l-metil-2-ossobutil)benzossazolo (FIS)
Purificazione:
Resa:
m,
Ci/arom.),
3JHH
160.7
cromatografica (esano/MTBE 4/1).
89%,'H-NMR (250.13 MHz, CDC13):
m, C/7
t,
Colonna
7.54-7.43
arom.), 2.92 (2 H,
=
(1 H,
m,
(1 H,
arom.), 7.41-7.36 (2 H,
C//2CH3),
2.04
(3 H, d, 3JHF
=
(d, 2Jcf
=
25.2, CN),
120.6
(CH2CH3, 20.9 (d,
150.5
(C arom.),
140.0
=
22.6
MHz, CDCb): 8 -152.91 (qt,
CFCH3),
6.7
(d, 4JHF
3JHf =27.1,4JHF
=
2JCF
=
24.9, CO),
(C arom.), 125.9 (CH arom.), 124.7
=
'jCF
=
188.5, CF), 30.6
1.5, CH2CH3). "F-NMR (282.39
2.8). MS (EF): 221
(19). HPLC (OJ 99.5:0.5, 1, 254 nm): 20.5 min.,
O
^^
27.0, C/fcCHF), 1.15 (3 H,
(CH arom.), 110.8 (CH arom.), 94.5 (d,
3Jcf
\<f
(\Jl\
9.0, CR2CH3). ,3C-NMR (75.46 MHz, CDC13): 5 206.0 (d,
(CH arom.),
57
m, C/7
8 7.77-7.74
Q
24.6 min.
(M+, <1),
165
(100),
148
2-(l-Etil-l-fluoro-2-ossopentil)benzossazolo (F16)
Purificazione:
Colonna
i
Resa: 75%.
(300.13 MHz, CDC13):
'H-NMR
C//arom.),
cromatografica (esano/MTBE 4/1)
7.58-7.53
8 7.80-7.77
/=(
arom.), 7.41-7.37 (2
\__/
(1 H,
m,
C/7
H, m, C/7 arom.), 2.90-2.62 (2 H,
m,
COC/72CH2CH3),
H,
m,
1.72-1.65
(2 H,
COCH2C/72CH3),
m,
COCH2CH2C/73),
0.96
3JHH
(3 H, t,
1.08
71
2.59-2.43
3JHH
(3 H, t,
=7.3, COCH2CH2C//3
(282.39 MHz, CDC13): S -166.83-166.64 (m).
(82),
A
(1
MS
(EF):
o
(2 H,
7.2, CFCH2C//j
=
o
CFCH2CH3). 19F-NMR
(M+, <1),
249
CFC//2CH3),
m,
179
(100), 164
(48), 43 (19). AE calcolata per Ci4Hi6FN02 (249.28) C, 67.45; H, 6.47;
sperimentale: C, 67.61; H,
(OJ 99.4:0.6, 0.9, 254 nm): 12.7 min., 14.4 min.
6.45. HPLC
2-(l-Fluoro-l-isopropil-4-metil-2-ossopentil)benzossazoIo (F17)
Purificazione: Colonna
Resa: 83%.
cromatografica (esano/MTBE 4/1)
'H-NMR (300.13 MHz, CDCI3): 8 7.80-7.77 (1
.0
H,m, C/7 arom.), 7.59-7.56(1 H,m, C/7 arom.), 7.40-7.28(2
H,
m, C/7
4Jhf
H,
arom.), 3.09-2.93 (1 H,
27.0,
=
m, 2
(d, 2Jcf
3JHH
=
7.6,
4JHH
CH3), 0.90 (6 H, t,
=
22.6, CO), 160.6
(CH arom.),
124.5
m,
3Jm(
=
(d,2JCF
(CH arom.),
=
181.47
(33),
57
m,
C77CH2), 1.12-0.98 (6
6.6, 2 CH3). 13C-NMR (75.46 MHz, CDC13): 8 204.7
25.0, CN), 150.6 (Carom.), 140.2 (Carom.), 125.5
=
120.4
188.5, CF), 47.1 (COCH2), 33.9 (d,
d, Jcf
O
C/7CF), 2.67 (2 H, ddq,
2.9, COC/72), 2.24-2.12 (1 H,
=
V-N
(.
]JCf
(CH arom.), 110.7 (CH arom.), 101.5 (d,
2JCF= 22.6, CHCF),
23.2
(CHCH2),
22.1
(2 C, CH3,
9.1, 2 CH3), 16.1 (CH3), 15.7 (CH3). 19F-NMR (282.39 MHz, CDC13): 8
(dt, 4JHf
(40).
=
27.2,
HPLC
3JHf
4.8). MS
=
(Ef):
276
(M+, <1),
193
(94),
=
178
-
(100), 85
(OJ 99.4:0.6, 0.9, 254 nm): 15.6 min., 17.8 min.
2-(l-Fluoro-l-metil-2-ossopropil)benzossazolo (F18)
Purificazione:
Resa: 92%.
m,
Colonna
cromatografica
'H-NMR (300.13 MHz, CDCI3):
CZ/arom.), 7.61-7.56 (1 H,
C/7
arom.),
2.52
m, C/7
(3 H, d, 4JHF
=
,3C-NMR (50.32 MHz, CDC13):
CN),
150.3
(CH arom.),
(esano/MTBE
(C arom.),
110.6
140.1
5 7.82-7.78
(1 H,
arom.), 7.40-7.28 (2 H,
(C arom.),
(d, 2JCF
125.7
(CH arom.), 94.3 (d, 'Jcf
=
=
{T^V^
3JHF
=
22.2, CH3Œ).
22.6, CO), 160.2 (d,
(CH arom.),
°
m,
5.6, COC//3), 2.07 (3 H, d,
8 204.3
s^'XXY
6/1).
124.5
2JCF
=
(CH arom.),
186.4, CF), 24.8 (COCH3), 20.4 (d,
25.0,
120.4
2JCF=
149
CH3CF). "F-NMR (282.39 MHz, CDCI3):
22.8
MS
(EF):
207
(M+, <1),
165
(100),
43
8 -150.59
AE calcolata per
(16).
3JHF
(qq,
=
22.2,
4JHF
=
5.6).
C|,H10FNO2 (207.07) C,
63.76; H, 4.86; sperimentale: C, 63.80; H, 4.98. HPLC (OD-H 99.7:0.3, 0.5, 254 nm):
50.2
min., 54.3 min.
4.6.5 Benzonitrili fluorurati
l-Fenil-2-ciano-2-fluoro-l-etanone
Purificazione: Colonna
42%.
(F22)
cromatografica (esano/MTBE 4/3).
'H-NMR (200.13 MHz, CDC13):
arom.),
CDC13):
(1 H, d, 2JHF
6.15
S -192.45
(d,
2Jhf
=
=
5 7.64-7.27
(5 H,
Resa:
CH
m,
46.6, CHF). ,9F-NMR (282.39 MHz,
46.6). Numero
di
Q
^X^YF
KX
CN
registro: 343271-85-2.
l-Fenil-2-ciano-2-fluoro-l-propanone(F25)
Purificazione: Colonna
80%.
cromatografica (esano/MTBE 4/1).
'H-NMR (200.13 MHz, CDCI3):
arom.),
7.70-7.51
(3
H, m, CH
arom.),
S 8.16-8.11
2.08
CFCZO). I3C-NMR (50.32 MHz, CDC13):
arom.),
130.8
CF), 23.2 (d,
22.0).
MS
(d, 3JCF
2Jcf
(EF):
=
=
(2 H,
(3 H, d,
S 188.0
3.2, C arom.), 115.0 (d,
2JCF
3J„F
(d,
=
Resa:
m, C/7
=
2JCF
XX
KJ
F
CH3
22.0,
=
24.4, CO), 134.4 (CH
33.2, CN.), 88.3 (d,
'JCf
=195.1,
24.1, CH3CF). ,9F-NMR (282.39 MHz, CDC13): 8 -146.6 (q,
177
(M+, <1),
105
(100),
77
(53).
AE calcolata per
3JHF
C,0H8FNO (177.18)
C, 67.79; H, 4.55; N, 7.91; sperimentale: C, 67.95; H, 4.82; N, 7.71.
4.6.6. Precursori di a-amminoacidi fluorurati
Fluoronitroacetato di etile
Resa: 46%.
(F32)
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
46.4, CFH), 4.42 (2 H, q,
3JHH
=
8 6.06
(1 H, d,
2JHf
7.1, OC/72CH3), 138 (3 H, t,
=
3JHH
=
F
02N^COOEt
150
=
7.1, OCH2CH3). ,3C-NMR (50.32 MHz, CDC13): 8 159.0 (d,
(d,
'JCF
150.2
=
(d, 2JHf
=
46.4). Numero
Purificazione: Colonna
24.8, CO), 102.7
7.86-7.77
(F37)
0
cromatografica (esano/MTBE 3/2).
(2 H,
m,
(3 H, d, 4JHF
C/7
5 7.94-7.91
m,
C/7
(2 H,
m,
(2 H,
arom.), 4.45-4.33
Resa:
3.0, C/TjCO), 1.29 (3 H, t,
3JHF
7.0, CH3CH20). 13C-NMR (62.89 MHz, CDC13): 6 203.4 (d,
2JCF
OCH2CH3.),
2.55
C, CO), 162.6 (d,
2Jcf
(2 C, CH arom.),
94.5
=
0
-^^^^o^^
0^Nn^O
XI
^-X
=
=28.3, CO), 166.9 (2
=24.6, COO), 134.7 (2 C, C arom), 133.4 (2 C, CH arom.), 123.6
(d, 'JCf =123.4, CFN),
61.0
"F-NMR (282.40 MHz, CDC13):
(CH3CH2).
-
registro: 3620-16-4.
di
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
arom.),
=
248.9, CFH), 64.5 (OCH2), 13.7 (CH3). ,9F-NMR (282.39 MHz, CDC13): Ô
2-Ftalimmido-3-ossobutanoato di etile
89%.
2JCf
(OCH2CH3), 17.6 (CH3COH), 13.5
8
-130.07
(s).
AE
calcolata
per
Ci4H,2FN05 (293.07): C, 57.34; H, 4.12; N, 4.78; sperimentale C, 57.68; H, 4.25; N,
5.01. HPLC
4.6.7 Altri
(OJ 90:1, 0.5, 254 nm): 53.43 min., 60.99 min.
prodotti fluorurati
2-Fluoro-2-(dimetilamminometil)tetralone(F38)
Purificazione: colonna
78%.
cromatografica (esano/CH2Cl2 4/2),
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
arom.), 7.60-7.54 (1 H,
arom.),
H,
m,
144.3
4.02-3.90
NC772F),
1.27
(C arom.),
arom.),
127.6
(2 H,
m, CH
(6 H,
134.9
7.40-7.29
3.13-3.02
(1 H,
m, C/7
(2 H,
m, C/7
(2 H,
(CH arom.), 131.7 (C arom.),
2JCf
=
CDC13): 8-168.6-168.2 (m).
m,
CFCH2C772),
N(C/7^)2). 13C-NMR (62.89 MHz, CDCI3):
s,
(CH arom.),
CFC/72CH2), 30.2 (d,
arom.),
CFC/72CH2),
m,
8 8.08-8.03
Resa:
96.5
(d, 'JCf
=
166.4,
129.3
2.56-2.43
5 192.1
(CH arom.),
CHF), 63.4 (d,
(CO),
128.6
2JCf
=
(2
(CH
23.3,
19.3, NCH2), 16.7 (2 C, N(CH3)2). 19F-NMR (282.39 MHz,
151
3-(l-Osso-2-fluoro-2-feniletil)-2-ossazolidinone (F39)
Purificazione:
Resa: 73%).
m, C/7
3,
2JHf
colonna
cromatografica
'H-NMR (300.13 MHz, CDC13):
arom.),
7.42-7.39
(2 H,
m, CH
48.1, C/7F), 4.47-4.35 (2 H,
=
(esano/AcOEt
5 7.65-7.55
3Jcf
=
(2 H,
arom.), 7.32-7.31 (1 H,
m,
&X«\
m, C/7
CH20), 4.10-3.95 (2 H,
(62.89 MHz, CDC13): S 171.3 (CO), 168.4 (CO), 133.3 (d,
(d,
4/2),
2JCF
=
m,
arom.),
6.96
(1 H,
C/72N). 13C-NMR
20.4, Carom.), 130.1
3.0, CH arom), 129.7 (2 C, CH arom.), 129.5 (2 C, CH arom.), 88.5 (d,
'jCF
=
179.7, CHF), 62.4 (OCH2), 42.5 (NCH2). 19F-NMR (282.39 MHz, CDC13): 8 -144.30
(d, 2JHF
=
48.1). AE calcolata per CuH10FNO3 (223.06): C, 59.19; H, 4.52,
sperimentale: C, 59.01; H, 4.41, N,
8.76.
N
8.51;
152
4.7
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(22)
H. G. W. Helv. Chim. Acta
153
Curriculum vitae
Maria
Giuseppina
Sanna
1972
Nata il 28
1986-1991
Studentessa al Liceo Scientifico "G.
1991-1998
Corso di laurea in chimica, Università
Giugno, Sassari,
Italia
Spano", Sassari,
degli Studi
Italia
di Sassari, Sassari,
Italia.
1998
Esame di laurea in
Chimica, votazione 110/110, Università degli Studi di
Sassari, Sassari, Italia.
1999-oggi
Dottorato in Chimica
Inorganica,
Laboratorio di Chimica
Politecnico Federale di
Zurigo, Zurigo,
Svizzera.
Inorganica,