Università degli Studi di Bari
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Ca mammario
Clinica e terapia
Cancro
della
mammella
• È il più frequente tumore maligno
Caratteristiche ca mammario
• È la prima causa di morte nel sesso
femminile
• Elevata incidenza
• Decorso clinico etereogeneo
variabile
• Lunga storia naturale
Il tumore
cresce
lentamente ,
ma con una
crescita
esponenziale
Diametro 1 cm
90 – 100g
8-10 anni
STORIA NATURALE
della neoplasia mammaria
A: inizio biologico
B: inizio della fase preclinica identificabile (DPCP)
C: usuale momento della diagnosi
clinica
A-----B---(DPCP)---C--------D----------------E
disseminazione clinica della
malattia :D
morte dovuta alla malattia: E
Evoluzione temporale della concezione del ca
mammario dall’ Ottocento ai giorni nostri
•
•
•
•
•
• Prima metà del XX secolo
Il CM operabile è una malattia loco-regionale
Le cellule del CM si diffondono in modo ordinato su base
meccanicistica
La via ematica è di scarsa importanza per la diffusione
delle cellule
L’ entità dell’ intervento chirurgico è determinante per la
sopravvivenza
Origine : sconosciuta
Evoluzione temporale della concezione del ca
mammario dall’ Ottocento ai giorni nostri
•Seconda metà del XX secolo
• Il CM operabile è una malattia sistemica
• Le cellule del CM si diffondono in modo non ordinato
• L’ interessamento linfonodale consente lo sviluppo di
metastasi a distanza
• La via ematica è di notevole importanza per la diffusione
delle cellule
• È poco probabile che variazioni di entità dell’ intervento
chirurgico siano determinanti per la sopravvivenza…
• Origine : da un singolo danno genetico
Evoluzione temporale della concezione del ca mammario
dall’ Ottocento ai giorni nostri
• XX I secolo
• Il CM operabile è una malattia sistemica in molti casi, ma
non in tutti.
• Quasi sempre l’ invasione linfonodale ascellare precede la
diffusione sistemica
• L’ interessamento linfonodale è correlato allo sviluppo di
metastasi a distanza
• La via ematica è di notevole importanza per la diffusione
delle cellule
• …ma possono avere importanza in alcuni casi
XX I secolo
• Origine: da programmi oncogenetici diversi che producono
malattie simili, ma con differenti aspetti biologici, clinici e
prognostici
•
IL CARCINOMA MAMMARIO
OGGI
Ca mammario problematiche clinico-diagnostiche
obiettivo primario
trovare tumori iniziali
fase preclinica
limiti dell’ esame clinico
pz sintomatiche
diagnosi corretta delle lesioni benigne
evitare biopsie inutili
stati d’ ansia
diagnosi precoce ?
diagnosi preclinica !
• Diagnosi precoce
in fase precoce dello sviluppo clinico
del tumore, in paziente sintomatica
• Diagnosi preclinica
in fase precoce dello sviluppo biologico non evidente
clinicamente in paziente asintomatica
Ca mammario problematiche clinico diagnostiche
diagnosi strumentale
metodiche di imaging
Mammografia
Ecografia
Duttogalattografia
o Ecocolor-doppler
o Risonanza magnetica
o
TAC
esame morfologico globale
esame strutturale
per secrezioni
R.M.N.
Risonanza Magnetica Nucleare
• mette in evidenza la vascolarizzazione patologica del tumore
previa somministrazione endovenosa di un mezzo di contrasto
(Gadolinio).
• si pone la paziente in un potente campo magnetico; dall'
interazione di questo con gli atomi del corpo umano, si
rilevano dei segnali che opportunamente elaborati da un
computer, generano immagini ad alta definizione.
DIAGNOSI STRUMENTALE
RISONANZA MAGNETICA
VALUTAZIONE PRE-CHIRURGICA PER MULTIFOCALITÀ
VALUTAZIONE PROTESI
MONITORAGGIO POST-CHEMIOTERAPIA
FOLLOW-UP
RICERCA CA PRIMITIVO SCONOSCIUTO
STUDIO
ELEVATO
GIOVANI
DONNE
CON
RISCHIO
GENETICO
DISCREPANZA TRA DIFFERENTI APPROCCI DIAGNOSTICI
Ca mammario problematiche
clinico diagnostiche
diagnosi strumentale
agoaspirazione con esame citologico
sensibilità del 90%
Reperimento lesioni non palpabili
stereotassi
microbiopsia ecoguidata
metodiche con traccianti radioattivi
Esame istologico
• TERAPIA
Strategie terapeutiche
Nessuna pz può essere trattata per un cancro
mammario se non risulta una diagnosi certa
clinico e strumentale confermata da un
esame citologico (positivo diagnosi di natura) o
istologico ( caratterizzazione strutturale dd ca in situ/ca
infiltrante)
Programmazione della strategia terapeutica
Corretta caratterizzazione del T ed N
esame clinico e mammografico (cTNM)
(cTNM)
esame istologico
(pTNM)
Stadiazione
Rx Torace
Ecografia addominale
Scintigrafia ossea
marcatori tumorali Cea, Ca125, Ca 15-3,Tpa ,
fosfatasi alcalina **
esami di laboratorio
Programmazione della strategia terapeutica
stadiazione
marcatori tumorali
hanno sensibilità e specificità elevate, ma il n° delle pz con
marcatori positivi all’ esordio è basso, in particolare nei
primi stadi
hanno un costo di esecuzione elevato.
può essere utile all’ esordio della malattia la determinazione dei
soli Cea e Ca15-3
Strategie terapeutiche
Chirurgia
Radioterapia
Chemioterapia
Ormonoterapia
Trattamento chirurgico --- > TNM
Trattamenti conservativi
Trattamenti demolitivi
Classificazione clinica TNM
T: tumore
•
•
•
Tx tumore primitivo non definibile
T0 tumore primitivo non evidenziabile
Tis carcinoma in situ: carcinoma intraduttale, o
carcinoma lobulare in situ o
carcinoma di Paget del capezzolo
senza che sia evidenziabile il tumore
La malattia di Paget associata a tumore viene classificata secondo la
dimensione del
del tumore
tumore
Classificazione clinica TNM
• T1
tumore della dimensione massima fino a 2 cm.
• T1mic microinvasione della dimensione massima di
0,1cm.
la microinvasione è l’ estensione di cellule neoplastiche
oltre la membrana basale nei tessuti adiacenti con
focolai < 0,1
Classificazione clinica TNM
•
•
•
T1 a
T1 b
T1 c
:
:
:
T fra 0,1 e 0,5 cm
T fra 0,5 e 1 cm
T fra 1 e 2 cm
•
•
•
T2
T3
T4
:
:
:
T
T
T di
fra 2 e 5 cm
> 5 cm
qualsiasi
qualsiasi dimensione
dimensione con
con estensione
estensione diretta
diretta alla
alla
parete
parete toracica
toracica
La
La parete
parete toracica
toracica include
include le
le coste,
coste, ii muscoli
muscoli intercostali
intercostali ed
ed ilil muscolo
muscolo dentato
dentato
anteriore
anteriore ,, ma
ma non
non ii muscoli
muscoli pettorali
pettorali
Classificazione clinica TNM
•
T4 a estensione alla parete toracica
• T 4 b edema (inclusa la pelle a buccia d’ arancia) o
ulcerazione della cute della mammella o
noduli satelliti della cute situati nella medesima
mammella
T4c 4a + 4b
T 4 b carcinoma infiammatorio
Classificazione clinica TNM : N= node (linfonodi)
• N x linfonodi regionali non valutabili
• N 0 linfonodi regionali liberi da metastasi ( non
palpabili)
• N 1 metastasi in linfonodi ascellari omolaterali mobili
• N 2 metastasi in linfonodi omolaterali ascellari fissi
tra di loro o ad altre strutture
• N 3 metastasi nei linfonodi mammari interni omolaterali
Classificazione clinica TNM M = metastasi
• Mx metastasi a distanza non accertabili
• M 0 metastasi a distanza assenti
• M 1 metastasi a distanza presenti
• ossee , polmonari, epatiche, cerebrali, linfonodali,
midoloo osseo, pleura, peritoneo, etc, etc.
Trattamenti conservativi
sulla ghiandola mammaria
Tumorectomia
resezione mammaria limitata
(wide excision)
biopsia
Quadrantectomia
T1 (0.5-2cm)
+ linfoadenectomia
N
Va associata obbligatoriamente alla radioterapia QU A RT
Trattamenti conservativi
“quadrantectomia”
Studi clinici controllati Milano I (halsted/quart)
Milano II (quart/ quad)
Milano III (quart//Tart))
trattamento radicale standard Qu A RT
Trattamenti demolitivi T2 ,T3, T4
T1 rapportoT/volume mammella sfavorevole
Mastectomia totale
( o mastectomia semplice)
ghiandola mammaria con
cute,areola,capezzolo
Mastectomia radicale
ghiandola mammaria
modificata sec HALSTED mm grande e piccolo pettorale
linfoadenectomia ascellare completa
Trattamenti demolitivi T2 ,T3, T4
T1 rapportoT/volume mammella
sfavorevole
incisione a losanga
Mastectomia radicale modificata sec PATEY
ghiandola mammaria, m piccolo pettorale
linfoadenectomia ascellare completa
Mastectomia radicale modificata sec MADDEN
ghiandola mammaria, linfoadenectomia
ascellare completa
Le cicatrici mammarie
Le cicatrici visibili
danneggiano l’
aspetto estetico della
mammella
È preferibile evitare
cicatrici nei quadranti
superiori e nella
porzione inferiore più
mediale
Incisioni mammarie
Vascolarizzazione arteriosa
Trattamenti demolitivi
Mastectomia sottocutanea
Mastectomia con risparmio cutaneo
skin sparing mastectomy
nipple skin sparing
Linfoadenectomia
Momento fondamentale dell’ atto chirurgico
• Raccomandata per anni la correttezza di una
dissezione ascellare completa
• Informazioni prognostiche!!!
• Linfoadenectomia di “ principio”
Svuotamento del cavo ascellare
• È necessario togliere in blocco
il grasso e i linfonodi situati per
lo più, al di sotto del margine
inferiore della vena ascellare
• la chiave della dissezione
chirurgica è perciò nella
scoperta della vena ascellare
che costituisce un vero filo d’
Arianna
Svuotamento del cavo ascellare
• Il contenuto cellulo adiposo e
linfonodale del cavo ascellare
risulta essere anatomicamente
in continuità con il
prolungamento ascellare della
ghiandola mammaria
• tale condizione permette la
realizzazione dell’intervento
ideale in chirurgia oncologica:
l’ exeresi monoblocco del
cancro e dei linfonodi
• Linfoscintigrafia
• Biopsia del linfonodo sentinella
• Linfoadenectomia di” necessità”
Attualmente con la metodica del linfonodo sentinella
è possibile attuare un trattamento conservativo
sull’ ascella scegliendo di trattare solo le pz N+
LINFONODO SENTINELLA
La Consensus di Philadelphia del 2001 ha validato la
metodica del LS sulla scorta dei risultati dello studio
I.E.O. condotto su un campione di 3244 pz. In caso
di negatività istologica del LS, il chirurgo è
autorizzato a risparmiare il tempo chirurgico della
dissezione ascellare
LIMITI DELLA METODICA
MULTIFOCALITÀ MAMMOGRAFICA DELLA LESIONE
MULTIFOCALITÀ
LESIONE
NEOPLASTICA
SEDE (LOCALIZZAZIONE QUADRANTI INTERNI)
SEDE
AFFIDABILIT
À ESAME
AFFIDABILITÀ
ESAME ISTOLOGICO
ISTOLOGICO ESTEMPORANEO
ESTEMPORANEO
(ALTA % DI FALSI NEGATIVI)
LINFONODO SENTINELLA
1. IDENTIFICARE IL PRIMO LINFONODO
(SENTINEL LYMPH NODE) CHE DRENA LINFA
DALLA REGIONE MAMMARIA SEDE DEL
TUMORE CON INIEZIONE LOCALE DI
SOSTANZA RADIOATTIVA
2. IDENTIFICARE LA PROIEZIONE CUTANEA DEL
LINFONODO
CON
L’AUSILIO
COMBINATO DELLA
LINFOSCINTIGRAFIA E DELLA GAMMA-RAY DETECTOR
PROBE
3. RICONOSCERE E RIMUOVERE CHIRURGICAMENTE IL
LINFONODO
CON
L’AIUTO
DELLA
GAMMA-RAY
DETECTOR PROBE
4. ACCERTARE CON ESAME ISTOLOGICO COMPARATO IL VALORE PREDITTIVO
DELLO STATO DEL LS RISPETTO ALLO STATO DEGLI ALTRI LINFONODI ASCELLARI
RIMOSSI IN CORSO DI LINFOADENECTOMIA
fattori prognostici morfologici anatomo-clinici
1a generazione
Dimensioni del tumore,(T)
Stato linfonodale(N)
Istotipo(p)
Grading(g)
neoangiogenesi tumorale
invasione dei vasi linfatici peritumorali (emboli neoplatici)
necrosi tissutale
elevata reazione cellulare infiammatoria mononucleare
estesa componente intraduttale
fattori prognostici biologici di tipo biofunzionale
2a generazione
Recettori steroidei
Proliferazione cellulare
Ploidia
Fattori prognostici biomolecolari
3a generazione
•
la biologia molecolare ha permesso di individuare vari
indicatori che sono espressione di:
• oncogeni e oncosoppressori
• fattori correlati al processo apoptotico
• angiogenesi
• È stata proprio l’ estrema variabilità prognostica di vari
gruppi di pazienti omogenee d.p.v anatomoclinico che ha
spinto i ricercatori a ad una più approfondita
caratterizzazione biologica.
Istotipo
Forme in situ
duttale/lobulare
Forme infiltranti
duttale ( pura/mista)
lobulare
midollare
colloide/mucinoso
tubulare
25 %
5 %
1.5 %
2.0 %
1.2 %
Fattori prognostici anatomo.clinici
Istotipo :
forme invasive / in situ
(ca duttale,lobulare, mucinoso, papillare e
tubulare)
Grado istologico
per le forme invasive 1-2-3
Grado nucleare
1-2-3 elevato, moderato, scarso
differenziamento
Invasione dei vasi linfatici emboli neoplatici nei linfatici peritumorali
Neoangiogenesi tumorale
capacità di produrre fattori angiogenetici
correlati alla malignità del tumore
> invasività e possibilità di diffusione metastatica
• Istotipo, grading istologico e nucleare
espressione di differenziamento
Neoangiogenesi e invasione dei vasi linfatici
espressione di potenziale metastatico
Stato linfonodale
• Costituisce ancora oggi l’ indicatore prognostico più
significativo x le pz con ca mammario
• È ormai dimostrata una diretta correlazione tra il n° di
linfonodi interessati e il rischio di ripresa di malattia a
distanza
• Rapporto n° linfonodi asportati ( linfoadenectomia
completa) / n° linfonodi metastatici
Nottingham Prognostic Index
tumor size
histologic grade
lymph node status
Caratteristiche biologiche/biofunzionali
• Recettori per ormoni steroidei
estradiolo (ER) // progesterone (PgR)
fattore prognostico
indicatore di risposta al trattamento
Attività Proliferativa
metodiche varie rivolte essenzialmente a
a) quantificare la frazione di cellule in fase S
( sintesi di DNA)
b) l’ intera frazione di cellule proliferanti
•
• Thimidine labeling index _TLI
studio della quantificazione delle cellule in fase S
ottenuta incubando campioni di tessuto fresco con
timidina marcata
Alti valori TLI bassa differenziazione cellulare
Caratteristiche biologiche/biofunzionali
• Ploidia
contenuto nucleare di Dna
presenza di cellule aneuploidi
• Invasività metastatica collagenasi, catepsina D
• Oncogeni, protooncogeni geni oncosoppressori
p53 gene oncosoppressore mutato nel 25/30% dei casi
Caratteristiche biologiche/biofunzionali
• Nm23
• gene regolatore della proliferazione cellulare
?
• C-erb2 o neu
l’ iperespressione si associa a una prognosi peggiore specie nei
Tumori N+
Bcl2
protoncogene la cui espressione previene la morte programmata o
apoptosi. L’ assenza di espressione è un importante fattore
prognostico sfavorevole inversamente correlato a p53
Fattori prognostici/// predittivi
• Simili ma diversamente utili nella programmazione
terapeutica
• Un fattore prognostico è un qualsiasi parametro
disponibile al momento della chirurgia che si correla con l’
intervallo libero da malattia o con la sopravvivenza globale
in assenza delle terapie sistemiche, correlato con la storia
naturale della malattia.
• Un fattore predittivo è un qualsiasi parametro associato
con la risposta alla terapia data.
Fattori predittivi
• Indice mitotico definizione del grading cito -istologico
alto indice mitotico < SG <ILM (pz N-)
anticorpi monoclonali
MIB-1 Ki67
riconoscono antigeni nucleari
espressi dalle cellule in fase proliferativa.
un’ alta % di cellule che legano l’ Ac monoclonale è
correlata ad una bassa differenziazione istologica e a
metastasi linfonodali.
Radioterapia
• Indicazioni
• Trattamento della regione mammaria
• Trattamento dell’ascella
• Obbligatoria nella Quadrantectomia
IORT
(RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA)
CONSENTE DI
EROGARE UNA DOSE
ELEVATA DI
RADIAZIONI IN UNA
SINGOLA FRAZIONE
DELL’INTERVENTO
Terapia medica del ca mammario
• La terapia medica si avvale di due fondamentali presidi
terapeutici, la chemioterapia e la terapia endocrina.
• Pur trovando specifiche indicazioni in funzione delle
caratteristiche cliniche e biologiche della malattia, spesso
finiscono per essere utilizzati entrambi nelle diverse fasi
della evoluzione clinica della neoplasia.
Presidi terapeutici
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
monochemioterapia
Ciclofosfamide
5-fluorouracile
Methotrexate
Alcaloidi della vinca
Adriamicina
Epirubicina
Mitomicina c
Mitoxantrone
Vinorelbina
Taxolo
Taxotere
Presidi terapeutici
•
•
•
•
•
•
polichemioterapia
CMF 1-21 /1-8
FAC
FEC
CNF (mitoxantrone-novantrone)
EC/AC
NAF
Effetti collaterali
•
•
•
Acuti
Ritardati
Cronici
nauea-vomito-alopecia
mielodepressione
miocardiopatia, neuropatia,
astenia, dolori addominali, ileo
Farmaci ormonali
• Antiestrogeni
• Progestinici
•
•
•
•
•
tamoxifen
medrossiprogesterone acetato
megestrolo acetato
Inibitori aromatasi aminoglutetimide ,anastrazolo
LH-RH analoghi goserelin, triptorelin, leuprorelin
Androgeni
Estrogeni
Corticosteroidi
Neoplasia lobulare intraepiteliale (LIN)
ca lobulare in situ
•
•
•
•
Resezione mammaria limitata
Stretto follow.up
Tamoxifene per 5 anni
Mastectomia bilaterale profilattica
se presente elevata familiarità o una
mutazione genetica (consulenza genetica)
NEOPLASIA duttale intraepiteliale (DIN)
carcinoma duttale non infiltrante ( in situ)
• 1) ampia exeresi e radioterapia
• 2) mastectomia totale
mastectomia skin-sparing+ ricostruzione
mastectomia nipple-sparing in caso di
neoplasie estese (>4-5cm) o multiple
DCIS
DUCTAL CARCINOMA IN SITU
INTRADUCTAL BREAST CARCINOMA
INCIDENZA: 15-20% (Baker, 1982)
PROLIFERAZIONE
DI
CELLULE
MALIGNE
SITUATE
NELLO
SPESSORE DELL
’EPITELIO DUTTALE
DELL’EPITELIO
(QUINDI
’INTERNO
(QUINDI CONFINATE ALL
ALL’INTERNO
DEI DOTTI) SENZA SUPERAMENTO
DELLA M.B.
distribuzione segmentale ed
unicentrica
spesso multifocale
più frequente post-menopausa
età media 50a
spesso solo riscontro Mx
Malattia di Paget
senza nodulo sottostante
• Quadrantectomia centrale +RT
• Skin-sparing mastectomy + ricostruzione
Ca infiammatorio
•
•
•
•
Chemioterapia
Chirurgia
Chemioterapia
Radioterapia
• Trattamento a sandwich
•C’è
• C’è ancora qualcosa da
dire?
