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Università degli Studi di Bari Facoltà di Medicina e Chirurgia Ca mammario Clinica e terapia Cancro della mammella • È il più frequente tumore maligno Caratteristiche ca mammario • È la prima causa di morte nel sesso femminile • Elevata incidenza • Decorso clinico etereogeneo variabile • Lunga storia naturale Il tumore cresce lentamente , ma con una crescita esponenziale Diametro 1 cm 90 – 100g 8-10 anni STORIA NATURALE della neoplasia mammaria A: inizio biologico B: inizio della fase preclinica identificabile (DPCP) C: usuale momento della diagnosi clinica A-----B---(DPCP)---C--------D----------------E disseminazione clinica della malattia :D morte dovuta alla malattia: E Evoluzione temporale della concezione del ca mammario dall’ Ottocento ai giorni nostri • • • • • • Prima metà del XX secolo Il CM operabile è una malattia loco-regionale Le cellule del CM si diffondono in modo ordinato su base meccanicistica La via ematica è di scarsa importanza per la diffusione delle cellule L’ entità dell’ intervento chirurgico è determinante per la sopravvivenza Origine : sconosciuta Evoluzione temporale della concezione del ca mammario dall’ Ottocento ai giorni nostri •Seconda metà del XX secolo • Il CM operabile è una malattia sistemica • Le cellule del CM si diffondono in modo non ordinato • L’ interessamento linfonodale consente lo sviluppo di metastasi a distanza • La via ematica è di notevole importanza per la diffusione delle cellule • È poco probabile che variazioni di entità dell’ intervento chirurgico siano determinanti per la sopravvivenza… • Origine : da un singolo danno genetico Evoluzione temporale della concezione del ca mammario dall’ Ottocento ai giorni nostri • XX I secolo • Il CM operabile è una malattia sistemica in molti casi, ma non in tutti. • Quasi sempre l’ invasione linfonodale ascellare precede la diffusione sistemica • L’ interessamento linfonodale è correlato allo sviluppo di metastasi a distanza • La via ematica è di notevole importanza per la diffusione delle cellule • …ma possono avere importanza in alcuni casi XX I secolo • Origine: da programmi oncogenetici diversi che producono malattie simili, ma con differenti aspetti biologici, clinici e prognostici • IL CARCINOMA MAMMARIO OGGI Ca mammario problematiche clinico-diagnostiche obiettivo primario trovare tumori iniziali fase preclinica limiti dell’ esame clinico pz sintomatiche diagnosi corretta delle lesioni benigne evitare biopsie inutili stati d’ ansia diagnosi precoce ? diagnosi preclinica ! • Diagnosi precoce in fase precoce dello sviluppo clinico del tumore, in paziente sintomatica • Diagnosi preclinica in fase precoce dello sviluppo biologico non evidente clinicamente in paziente asintomatica Ca mammario problematiche clinico diagnostiche diagnosi strumentale metodiche di imaging Mammografia Ecografia Duttogalattografia o Ecocolor-doppler o Risonanza magnetica o TAC esame morfologico globale esame strutturale per secrezioni R.M.N. Risonanza Magnetica Nucleare • mette in evidenza la vascolarizzazione patologica del tumore previa somministrazione endovenosa di un mezzo di contrasto (Gadolinio). • si pone la paziente in un potente campo magnetico; dall' interazione di questo con gli atomi del corpo umano, si rilevano dei segnali che opportunamente elaborati da un computer, generano immagini ad alta definizione. DIAGNOSI STRUMENTALE RISONANZA MAGNETICA VALUTAZIONE PRE-CHIRURGICA PER MULTIFOCALITÀ VALUTAZIONE PROTESI MONITORAGGIO POST-CHEMIOTERAPIA FOLLOW-UP RICERCA CA PRIMITIVO SCONOSCIUTO STUDIO ELEVATO GIOVANI DONNE CON RISCHIO GENETICO DISCREPANZA TRA DIFFERENTI APPROCCI DIAGNOSTICI Ca mammario problematiche clinico diagnostiche diagnosi strumentale agoaspirazione con esame citologico sensibilità del 90% Reperimento lesioni non palpabili stereotassi microbiopsia ecoguidata metodiche con traccianti radioattivi Esame istologico • TERAPIA Strategie terapeutiche Nessuna pz può essere trattata per un cancro mammario se non risulta una diagnosi certa clinico e strumentale confermata da un esame citologico (positivo diagnosi di natura) o istologico ( caratterizzazione strutturale dd ca in situ/ca infiltrante) Programmazione della strategia terapeutica Corretta caratterizzazione del T ed N esame clinico e mammografico (cTNM) (cTNM) esame istologico (pTNM) Stadiazione Rx Torace Ecografia addominale Scintigrafia ossea marcatori tumorali Cea, Ca125, Ca 15-3,Tpa , fosfatasi alcalina ** esami di laboratorio Programmazione della strategia terapeutica stadiazione marcatori tumorali hanno sensibilità e specificità elevate, ma il n° delle pz con marcatori positivi all’ esordio è basso, in particolare nei primi stadi hanno un costo di esecuzione elevato. può essere utile all’ esordio della malattia la determinazione dei soli Cea e Ca15-3 Strategie terapeutiche Chirurgia Radioterapia Chemioterapia Ormonoterapia Trattamento chirurgico --- > TNM Trattamenti conservativi Trattamenti demolitivi Classificazione clinica TNM T: tumore • • • Tx tumore primitivo non definibile T0 tumore primitivo non evidenziabile Tis carcinoma in situ: carcinoma intraduttale, o carcinoma lobulare in situ o carcinoma di Paget del capezzolo senza che sia evidenziabile il tumore La malattia di Paget associata a tumore viene classificata secondo la dimensione del del tumore tumore Classificazione clinica TNM • T1 tumore della dimensione massima fino a 2 cm. • T1mic microinvasione della dimensione massima di 0,1cm. la microinvasione è l’ estensione di cellule neoplastiche oltre la membrana basale nei tessuti adiacenti con focolai < 0,1 Classificazione clinica TNM • • • T1 a T1 b T1 c : : : T fra 0,1 e 0,5 cm T fra 0,5 e 1 cm T fra 1 e 2 cm • • • T2 T3 T4 : : : T T T di fra 2 e 5 cm > 5 cm qualsiasi qualsiasi dimensione dimensione con con estensione estensione diretta diretta alla alla parete parete toracica toracica La La parete parete toracica toracica include include le le coste, coste, ii muscoli muscoli intercostali intercostali ed ed ilil muscolo muscolo dentato dentato anteriore anteriore ,, ma ma non non ii muscoli muscoli pettorali pettorali Classificazione clinica TNM • T4 a estensione alla parete toracica • T 4 b edema (inclusa la pelle a buccia d’ arancia) o ulcerazione della cute della mammella o noduli satelliti della cute situati nella medesima mammella T4c 4a + 4b T 4 b carcinoma infiammatorio Classificazione clinica TNM : N= node (linfonodi) • N x linfonodi regionali non valutabili • N 0 linfonodi regionali liberi da metastasi ( non palpabili) • N 1 metastasi in linfonodi ascellari omolaterali mobili • N 2 metastasi in linfonodi omolaterali ascellari fissi tra di loro o ad altre strutture • N 3 metastasi nei linfonodi mammari interni omolaterali Classificazione clinica TNM M = metastasi • Mx metastasi a distanza non accertabili • M 0 metastasi a distanza assenti • M 1 metastasi a distanza presenti • ossee , polmonari, epatiche, cerebrali, linfonodali, midoloo osseo, pleura, peritoneo, etc, etc. Trattamenti conservativi sulla ghiandola mammaria Tumorectomia resezione mammaria limitata (wide excision) biopsia Quadrantectomia T1 (0.5-2cm) + linfoadenectomia N Va associata obbligatoriamente alla radioterapia QU A RT Trattamenti conservativi “quadrantectomia” Studi clinici controllati Milano I (halsted/quart) Milano II (quart/ quad) Milano III (quart//Tart)) trattamento radicale standard Qu A RT Trattamenti demolitivi T2 ,T3, T4 T1 rapportoT/volume mammella sfavorevole Mastectomia totale ( o mastectomia semplice) ghiandola mammaria con cute,areola,capezzolo Mastectomia radicale ghiandola mammaria modificata sec HALSTED mm grande e piccolo pettorale linfoadenectomia ascellare completa Trattamenti demolitivi T2 ,T3, T4 T1 rapportoT/volume mammella sfavorevole incisione a losanga Mastectomia radicale modificata sec PATEY ghiandola mammaria, m piccolo pettorale linfoadenectomia ascellare completa Mastectomia radicale modificata sec MADDEN ghiandola mammaria, linfoadenectomia ascellare completa Le cicatrici mammarie Le cicatrici visibili danneggiano l’ aspetto estetico della mammella È preferibile evitare cicatrici nei quadranti superiori e nella porzione inferiore più mediale Incisioni mammarie Vascolarizzazione arteriosa Trattamenti demolitivi Mastectomia sottocutanea Mastectomia con risparmio cutaneo skin sparing mastectomy nipple skin sparing Linfoadenectomia Momento fondamentale dell’ atto chirurgico • Raccomandata per anni la correttezza di una dissezione ascellare completa • Informazioni prognostiche!!! • Linfoadenectomia di “ principio” Svuotamento del cavo ascellare • È necessario togliere in blocco il grasso e i linfonodi situati per lo più, al di sotto del margine inferiore della vena ascellare • la chiave della dissezione chirurgica è perciò nella scoperta della vena ascellare che costituisce un vero filo d’ Arianna Svuotamento del cavo ascellare • Il contenuto cellulo adiposo e linfonodale del cavo ascellare risulta essere anatomicamente in continuità con il prolungamento ascellare della ghiandola mammaria • tale condizione permette la realizzazione dell’intervento ideale in chirurgia oncologica: l’ exeresi monoblocco del cancro e dei linfonodi • Linfoscintigrafia • Biopsia del linfonodo sentinella • Linfoadenectomia di” necessità” Attualmente con la metodica del linfonodo sentinella è possibile attuare un trattamento conservativo sull’ ascella scegliendo di trattare solo le pz N+ LINFONODO SENTINELLA La Consensus di Philadelphia del 2001 ha validato la metodica del LS sulla scorta dei risultati dello studio I.E.O. condotto su un campione di 3244 pz. In caso di negatività istologica del LS, il chirurgo è autorizzato a risparmiare il tempo chirurgico della dissezione ascellare LIMITI DELLA METODICA MULTIFOCALITÀ MAMMOGRAFICA DELLA LESIONE MULTIFOCALITÀ LESIONE NEOPLASTICA SEDE (LOCALIZZAZIONE QUADRANTI INTERNI) SEDE AFFIDABILIT À ESAME AFFIDABILITÀ ESAME ISTOLOGICO ISTOLOGICO ESTEMPORANEO ESTEMPORANEO (ALTA % DI FALSI NEGATIVI) LINFONODO SENTINELLA 1. IDENTIFICARE IL PRIMO LINFONODO (SENTINEL LYMPH NODE) CHE DRENA LINFA DALLA REGIONE MAMMARIA SEDE DEL TUMORE CON INIEZIONE LOCALE DI SOSTANZA RADIOATTIVA 2. IDENTIFICARE LA PROIEZIONE CUTANEA DEL LINFONODO CON L’AUSILIO COMBINATO DELLA LINFOSCINTIGRAFIA E DELLA GAMMA-RAY DETECTOR PROBE 3. RICONOSCERE E RIMUOVERE CHIRURGICAMENTE IL LINFONODO CON L’AIUTO DELLA GAMMA-RAY DETECTOR PROBE 4. ACCERTARE CON ESAME ISTOLOGICO COMPARATO IL VALORE PREDITTIVO DELLO STATO DEL LS RISPETTO ALLO STATO DEGLI ALTRI LINFONODI ASCELLARI RIMOSSI IN CORSO DI LINFOADENECTOMIA fattori prognostici morfologici anatomo-clinici 1a generazione Dimensioni del tumore,(T) Stato linfonodale(N) Istotipo(p) Grading(g) neoangiogenesi tumorale invasione dei vasi linfatici peritumorali (emboli neoplatici) necrosi tissutale elevata reazione cellulare infiammatoria mononucleare estesa componente intraduttale fattori prognostici biologici di tipo biofunzionale 2a generazione Recettori steroidei Proliferazione cellulare Ploidia Fattori prognostici biomolecolari 3a generazione • la biologia molecolare ha permesso di individuare vari indicatori che sono espressione di: • oncogeni e oncosoppressori • fattori correlati al processo apoptotico • angiogenesi • È stata proprio l’ estrema variabilità prognostica di vari gruppi di pazienti omogenee d.p.v anatomoclinico che ha spinto i ricercatori a ad una più approfondita caratterizzazione biologica. Istotipo Forme in situ duttale/lobulare Forme infiltranti duttale ( pura/mista) lobulare midollare colloide/mucinoso tubulare 25 % 5 % 1.5 % 2.0 % 1.2 % Fattori prognostici anatomo.clinici Istotipo : forme invasive / in situ (ca duttale,lobulare, mucinoso, papillare e tubulare) Grado istologico per le forme invasive 1-2-3 Grado nucleare 1-2-3 elevato, moderato, scarso differenziamento Invasione dei vasi linfatici emboli neoplatici nei linfatici peritumorali Neoangiogenesi tumorale capacità di produrre fattori angiogenetici correlati alla malignità del tumore > invasività e possibilità di diffusione metastatica • Istotipo, grading istologico e nucleare espressione di differenziamento Neoangiogenesi e invasione dei vasi linfatici espressione di potenziale metastatico Stato linfonodale • Costituisce ancora oggi l’ indicatore prognostico più significativo x le pz con ca mammario • È ormai dimostrata una diretta correlazione tra il n° di linfonodi interessati e il rischio di ripresa di malattia a distanza • Rapporto n° linfonodi asportati ( linfoadenectomia completa) / n° linfonodi metastatici Nottingham Prognostic Index tumor size histologic grade lymph node status Caratteristiche biologiche/biofunzionali • Recettori per ormoni steroidei estradiolo (ER) // progesterone (PgR) fattore prognostico indicatore di risposta al trattamento Attività Proliferativa metodiche varie rivolte essenzialmente a a) quantificare la frazione di cellule in fase S ( sintesi di DNA) b) l’ intera frazione di cellule proliferanti • • Thimidine labeling index _TLI studio della quantificazione delle cellule in fase S ottenuta incubando campioni di tessuto fresco con timidina marcata Alti valori TLI bassa differenziazione cellulare Caratteristiche biologiche/biofunzionali • Ploidia contenuto nucleare di Dna presenza di cellule aneuploidi • Invasività metastatica collagenasi, catepsina D • Oncogeni, protooncogeni geni oncosoppressori p53 gene oncosoppressore mutato nel 25/30% dei casi Caratteristiche biologiche/biofunzionali • Nm23 • gene regolatore della proliferazione cellulare ? • C-erb2 o neu l’ iperespressione si associa a una prognosi peggiore specie nei Tumori N+ Bcl2 protoncogene la cui espressione previene la morte programmata o apoptosi. L’ assenza di espressione è un importante fattore prognostico sfavorevole inversamente correlato a p53 Fattori prognostici/// predittivi • Simili ma diversamente utili nella programmazione terapeutica • Un fattore prognostico è un qualsiasi parametro disponibile al momento della chirurgia che si correla con l’ intervallo libero da malattia o con la sopravvivenza globale in assenza delle terapie sistemiche, correlato con la storia naturale della malattia. • Un fattore predittivo è un qualsiasi parametro associato con la risposta alla terapia data. Fattori predittivi • Indice mitotico definizione del grading cito -istologico alto indice mitotico < SG <ILM (pz N-) anticorpi monoclonali MIB-1 Ki67 riconoscono antigeni nucleari espressi dalle cellule in fase proliferativa. un’ alta % di cellule che legano l’ Ac monoclonale è correlata ad una bassa differenziazione istologica e a metastasi linfonodali. Radioterapia • Indicazioni • Trattamento della regione mammaria • Trattamento dell’ascella • Obbligatoria nella Quadrantectomia IORT (RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA) CONSENTE DI EROGARE UNA DOSE ELEVATA DI RADIAZIONI IN UNA SINGOLA FRAZIONE DELL’INTERVENTO Terapia medica del ca mammario • La terapia medica si avvale di due fondamentali presidi terapeutici, la chemioterapia e la terapia endocrina. • Pur trovando specifiche indicazioni in funzione delle caratteristiche cliniche e biologiche della malattia, spesso finiscono per essere utilizzati entrambi nelle diverse fasi della evoluzione clinica della neoplasia. Presidi terapeutici • • • • • • • • • • • monochemioterapia Ciclofosfamide 5-fluorouracile Methotrexate Alcaloidi della vinca Adriamicina Epirubicina Mitomicina c Mitoxantrone Vinorelbina Taxolo Taxotere Presidi terapeutici • • • • • • polichemioterapia CMF 1-21 /1-8 FAC FEC CNF (mitoxantrone-novantrone) EC/AC NAF Effetti collaterali • • • Acuti Ritardati Cronici nauea-vomito-alopecia mielodepressione miocardiopatia, neuropatia, astenia, dolori addominali, ileo Farmaci ormonali • Antiestrogeni • Progestinici • • • • • tamoxifen medrossiprogesterone acetato megestrolo acetato Inibitori aromatasi aminoglutetimide ,anastrazolo LH-RH analoghi goserelin, triptorelin, leuprorelin Androgeni Estrogeni Corticosteroidi Neoplasia lobulare intraepiteliale (LIN) ca lobulare in situ • • • • Resezione mammaria limitata Stretto follow.up Tamoxifene per 5 anni Mastectomia bilaterale profilattica se presente elevata familiarità o una mutazione genetica (consulenza genetica) NEOPLASIA duttale intraepiteliale (DIN) carcinoma duttale non infiltrante ( in situ) • 1) ampia exeresi e radioterapia • 2) mastectomia totale mastectomia skin-sparing+ ricostruzione mastectomia nipple-sparing in caso di neoplasie estese (>4-5cm) o multiple DCIS DUCTAL CARCINOMA IN SITU INTRADUCTAL BREAST CARCINOMA INCIDENZA: 15-20% (Baker, 1982) PROLIFERAZIONE DI CELLULE MALIGNE SITUATE NELLO SPESSORE DELL ’EPITELIO DUTTALE DELL’EPITELIO (QUINDI ’INTERNO (QUINDI CONFINATE ALL ALL’INTERNO DEI DOTTI) SENZA SUPERAMENTO DELLA M.B. distribuzione segmentale ed unicentrica spesso multifocale più frequente post-menopausa età media 50a spesso solo riscontro Mx Malattia di Paget senza nodulo sottostante • Quadrantectomia centrale +RT • Skin-sparing mastectomy + ricostruzione Ca infiammatorio • • • • Chemioterapia Chirurgia Chemioterapia Radioterapia • Trattamento a sandwich •C’è • C’è ancora qualcosa da dire?
