Sviluppo di Nuovi Farmaci

Sviluppo di Nuovi Farmaci
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Sempre più pressante è la richiesta a livello
mondiale di nuovi farmaci efficaci e selettivi e di
agenti per la diagnostica
Alla comunità scientifica è richiesto di sviluppare
approcci innovativi per accelerare la velocità di
nuove scoperte (target, farmaci, kit diagnostici)
Sviluppo di Nuovi Farmaci
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Nuove molecole introdotte in terapia
(media 1990-2000):
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38/anno
Costo medio sostenuto affinché un farmaco
raggiunga il mercato:
400 miliardi di
dollari
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Ritorno sul capitale investito: ???
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Farmaci orfani:
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In termini schematici, lo sviluppo di un nuovo
farmaco prevede le seguenti tappe:
1) Progettazione; 2) Sintesi e Screening;
3) Sperimentazione Clinica
Prima che un farmaco sia approvato dagli organi competenti (FDA,
Ministero della Salute, ecc.) è necessaria una sperimentazione
clinica che prevede 4 fasi:
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Fase 0 (pre-clinica)
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Fase I (clinica, inizio sperimentazione sull’uomo)
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Fase II
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Fase III (sperimentazione su centinaia di pazienti)
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Fase IV (COMMERCIALIZZAZIONE - farmacovigilanza)
(sperimentazione su un maggior numero di individui)
Fase 0
Sviluppo preclinico: richiede da 2 a 3 anni e costituisce il 30% dell'investimento totale
L'introduzione di un farmaco in terapia deve soddisfare un principio inderogabile: "primum
non nocere". L'obiettivo, perciò, è raccogliere in laboratorio il maggior numero possibile
di dati, positivi e negativi, su un farmaco. Le nuove molecole sono sottoposte a screening
farmacologico: una serie di test in vitro che indicano se una sostanza ha attività
terapeutica. Identificata l'area si restringe via via il campo per comprendere verso quali
patologie si indirizza l'attività della molecola.
Successivamente gli esperimenti su animali da laboratorio servono a comprendere le
proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di una sostanza.
In pratica un principio attivo deve possedere una via di somministrazione accettabile,
essere assorbito rapidamente una volta somministrato, raggiungere i suoi bersagli,
esplicare la sua azione e poi essere eliminato; il tutto senza risultare tossico.
Gli aspetti di tossicità valutati sono relativi agli effetti immediatamente successivi alla
somministrazione (tossicità acuta) e quelli invece causati da un uso protratto nel tempo
(tossicità cronica). Si devono inoltre verificare gli effetti teratogeni e cancerogeni.
Al termine di questa selezione le molecole possono passare alla fase clinica I, previa
autorizzazione da parte degli organismi nazionali competenti (in Italia il Ministero della
Salute).
Salute In genere l'azienda, prima di presentare la documentazione necessaria per
ottenere l'autorizzazione, provvede a brevettare le molecole.
Fase I
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E’ la prima sperimentazione sull'uomo, e si effettua su un numero limitato
(da 20 a 50) di volontari sani e serve a confermare quanto sperimentato
sull'animale, cioè che la molecola non è pericolosa. Operativamente i
volontari vengono divisi in 2 o 3 gruppi: ciascun gruppo riceverà ogni giorno,
per alcune settimane, una certa dose della sostanza in oggetto e sarà
costantemente controllato. Questi test avvengono in ambito ospedaliero,
dove i soggetti possono essere tenuti sotto osservazione dal personale
medico. Sorgono qui i primi problemi etici: per partecipare a una
sperimentazione clinica, infatti, i volontari devono sottoscrivere un consenso
informato. In Fase I, tuttavia, le informazioni che i ricercatori possono
fornire sono ancora limitate, lo studio non ha finalità terapeutiche ma solo
conoscitive, gli individui sono sani, rispetto al tipo di patologia in discussione,
e tutto ciò contrasta apertamente con il principio etico di "evitare
trattamenti inutili o dannosi".
In alcuni casi particolari, come per i farmaci antitumorali, la Fase I non
avviene su volontari, bensì su malati di tumore in fase avanzata e quindi
considerati incurabile. Questa scelta è conseguente al fatto che, in
generale, i farmaci antitumorali sono molto tossici e non sarebbe corretto
sottoporre persone sane a questi trattamenti; inoltre, nel caso di attività
del nuovo preparato, il paziente malato ne trarrebbe immediato beneficio.
Fase II
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La sperimentazione si allarga coinvolgendo un numero maggiore
di individui, affetti dalle patologie che rientrano nella probabile
attività terapeutica del candidato farmaco. In questo modo si
identifica la patologia (o le patologie) verso le quali la molecola
è sicuramente attiva. Ulteriore scopo della Fase II è stabilire
la minima dose efficace sull'uomo e il regime di
somministrazione ottimale (posologia e durata del trattamento).
Contemporaneamente si continuano ad acquisire informazioni
sulla sicurezza e tollerabilità della molecola.
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Questo stadio dura circa due anni.
Fase III
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Rappresenta l'ultima verifica prima dell'entrata in
commercio, e quindi deve soddisfare un numero molto
ampio di requisiti, tanto che può richiedere alcuni anni. La
sperimentazione si effettua su qualche centinaio di
pazienti che vengono suddivisi in gruppi ai quali verrà
somministrato il nuovo principio attivo, oppure il farmaco
d'elezione per quella specifica patologia. In questa fase,
infatti, si deve verificare se la nuova molecola offre dei
vantaggi, rispetto a quelle già esistenti, che ne
giustifichino la commercializzazione.
Fase III
Il Codice di Norimberga nel 1947 proclamava in modo solenne che «il
consenso volontario del soggetto è assolutamente necessario», riaffermando
la diversità della pratica sperimentale da quella medico-assistenziale. La
medicina scoprirà la necessità del consenso del paziente, come requisito
pieno e non sostituibile da altre forme di legittimazione, solo nei decenni
successivi attraverso un percorso tutt'altro che uniforme nei vari paesi e
certo non esente da contraddizioni.
Attualmente la normativa di riferimento internazionale è espressa dalla
dichiarazione di Helsinki, adottata dalla World Medical Association nel 1964
e poi aggiornata; l'ultima versione è del 2000. A livello nazionale, fanno
testo le norme di buona pratica clinica che riportano i criteri e i princìpi per
condurre correttamente le sperimentazioni cliniche. In Italia il primo criterio
enuncia: «Gli studi clinici devono essere eseguiti in conformità ai principi
etici che traggono la loro origine dalla dichiarazione di Helsinki, e che
rispettano le disposizioni normative applicabili».
Fase IV (Farmacovigilanza)
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Accade raramente che un farmaco provochi
reazioni non previste e gravi, addirittura più gravi
della malattia cui il medicinale in questione
dovrebbe porre rimedio.
In passato, si sono tuttavia verificati casi molto
gravi e significativi (vedi talidomide), il che rende
necessario sottoporre tutti i farmaci a dei periodi
di verifica anche successivi alla loro approvazione.
O
O
NH
N
Talidomide
O
O
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
immide dell'acido N-ftalilglutammico
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Farmaco di sintesi
introdotto
originariamente in
terapia come
ipnotico e sedativo,
ora non più in uso,
si è rivelato fattore
casuale di lesioni
gravi degli arti del
feto (amelia,
emimelia, focomelia)
se somministrato
alle gestanti nei
primi mesi di
gravidanza
(v.teratogenesi).
amelia: Malformazione congenita caratterizzata dalla mancanza di
uno o più arti, dovuta all'arresto di sviluppo dell'abbozzo
embrionale.
emimelia: Malformazione caratterizzata dall'assenza totale o
parziale della metà distale di un arto. L'emimelia, secondo il
segmento colpito, viene detta fibulare, radiale, tibiale o ulnare.
focomelia: Aplasia congenita, totale o parziale, del segmento
prossimale di un arto, mentre il segmento distale può essere più o
meno ben conformato. Le cause della focomelia sono di solito
ereditarie, congenite e anche ambientali; durante la vita
intrauterina, infatti, il feto può subire l'influenza negativa di
traumi, infezioni, tossicità (farmaci assunti dalla madre a scopo
terapeutico, ma che provocano profondi perturbamenti del corretto
sviluppo corporeo del feto). La terapia della focomelia è
ortopedico-chirurgica, laddove possibile.
teratogenesi: sostanze o agenti fisici che provocano malformazioni
o mostruosità negli embrioni animali o vegetali.
Drug Discovery
Random Screening dei composti organici sintetizzati
Estratti derivanti da fonti naturali
Microorganismi
Batteri
Piante
Funghi
modificazioni di sostanze attive già note
Minor Disponibilità di Nuove Molecole di origine naturale
Sintesi di Molecole Naturali Attive
Alti Costi!!!
Richiesta massiccia
Industria Farmaceutica
Bassi Costi
Nuove Metodologie in Biologia Molecolare, Biochimica, Genetica
Aumento di enzimi, proteine, recettori coinvolti in importanti
processi biologici e ottimi candidati nell’ambito
dello sviluppo di screening assay!!!
Chimica Combinatoriale
L’approccio combinatoriale è originariamente basato
sulla premessa che la probabilità di individuare una
molecola attiva in processi di screening random è
proporzionale al numero di molecole analizzate nel
processo di screening
L’obiettivo primario in Chimica Combinatoriale consiste
pertanto nella preparazione di un gran numero di
molecole, in breve tempo e bassi costi, su cui
effettuare un rapido screening della loro attività.
La chimica combinatoriale e le tecnologie ad essa
relazionate possono essere utilizzate per produrre:
Prodotti farmaceutici
Processing
Catalizzatori
Agenti per la
Diagnostica
Nuovi Materiali
FATTORI CHE DETERMINANO LA SCELTA
STRATEGICA IN DRUG DISCOVERY
1] BIOTECNOLOGIE (GENOMICA): forniscono i target
molecolari di importanza teraputica (recettori, ormoni,
proteine).
2] TECNOLOGIE COMBINATORIALI: offrono la possibilità di
generare ampie collezioni di molecole diverse (ma anche di
target) che sono preparate (o anche saggiate) simultaneamente.
3] HIGH THROUGHPUT SCREENING (HTS): offrono la
possibilità di effettuare più saggi biologici (su molecole o target
molecolari) allo stesso tempo.
Confronto fra
CHIMICA COMBINATORIALE E
APPROCCIO CONVENZIONALE
COMBINATORIALE
CONVENZIONALE
Più esperimenti
Esperimento singolo
sono condotti in contemporanea
Più dati sperimentali
possono essere trattati
contemporaneamente
Dati relativi ad un
singolo esperimento
COMBITECH IN DRUG DISCOVERY
Malattia
TARGET
HIT
LEAD
Tecniche combinatoriali
Tecniche combinatoriali
Scoperta di una molecola LEAD
Approccio Convenzionale
SINERGIA
Combinatoriale
Molte molecole sono prodotte per
Una molecola per volta;
ogni sintesi;
Sintesi → Purificazione e
Caratterizzazione → Test biologico; Sintesi → Test biologico →
Purificazione e Caratterizzazione;
Centinaia di molecole sono
Migliaia di molecole sono prodotte
prodotte ogni mese;
ogni mese;
Identificazione di “Lead” molto
Identificazione di “Lead” più
lenta;
veloce;
Elevato rischio di fallimento.
Basso rischio di fallimento.
• I Lead identificati attraverso approcci combinatoriali possono essere
raffinati con i metodi della chimica farmaceutica classica.
• Metodi convenzionali e combinatoriali sono complementari gli uni agli altri
e possono agire in pronta sinergia nei processi di drug discovery.
Studi di Relazioni Struttura-Attività e di Relazioni StrutturaAttività Quantitative, definite come (Q)SARs, prevedono
l’elaborazione di modelli teorici utili per predire le proprietà
chimico-fisiche e biologiche delle molecole.
Uno studio di Relazioni Struttura-Attività (SAR) consente
l’associazione (qualitativa) fra una substruttura chimica e la
possibilità che un composto chimico contenente la substruttura
in esame esibisca un determinato effetto biologico.
Uno studio Quantitativo di Relazioni Struttura-Attività (QSAR)
fornisce un modello matematico che relaziona un dato
quantitativo di una struttura chimica (ad es., una specifica
proprietà chimico-fisica) ad una proprietà fisica o ad uno
specifico effetto biologico (ad es., un effetto tossico).