IMMUNOLOGIA
Studio della risposta immunitaria,
ovvero dei processi attraverso i
quali gli esseri viventi si
difendono dell’invasione di
organismi esterni
SISTEMA IMMUNITARIO
Complesso di cellule e molecole
coinvolte nella protezione
dell’organismo dall’azione di
agenti ad esso estranei
immunità
COME AGISCE IL SISTEMA IMMUNITARIO
Il sistema immunitario di ogni individuo impara a riconosce i
propri antigeni (il self) distinguendoli da quelli estranei (non
self)
Il sistema immunitario agisce:
• impedendo che organismi estranei entrino nel nostro corpo
• eliminando rapidamente organismi estranei eventualmente
entrati nel nostro corpo
CELLULE E
ORGANI DEL
SISTEMA
IMMUNITARIO
LE CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO:
i globuli bianchi del sangue
Granulociti
neutrofilo
monocita
basofilo
eosinofilo
linfocita
Tutte le altre piccole cellule nelle figure sono globuli rossi
Leucociti polimorfonucleati: granulociti
Granulociti neutrofili à presenti nel sangue
sono i primi ad intervenire nel luogo dell’infiammazione
agiscono fagocitando (“mangiando”) gli agenti patogeni (soprattutto
batteri) à difesa immediata
Granulociti basofili à presenti nel sangue
sono coinvolti nelle reazioni allergiche
contengono eparina, istamina, perossidasi, fosfatasi acida e molti altri
mediatori chimici dei processi infiammatori.
Granulociti eosinofili à presenti nel sangue
importanti nelle reazioni allergiche
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Cellule della linea linfatica
• Linfociti sono il 20-40% dei globuli bianchi e
99% delle cellule presenti nella linfa
• Nel corpo umano ci sono circa 1011 linfociti
• Circolano nel sangue e nella linfa e possono
migrare nei diversi tessuti e organi linfatici
• Si dividono in
– Linfociti B
– Linfociti T
– Linfociti null (cellule natural Killer)
PRINCIPALI ORGANI LINFATICI PRIMARI E
SECONDARI
Midollo Osseo
• Fonte di tutte le
componenti cellulari
del sistema
immunitario
Funzioni del Timo
• Organo linfoide primario,
deputato alla produzione
di linfociti T
immunocompetenti.
• Posizionato sopra lo
sterno.
• Involve dopo la pubertà.
Timociti (cellule tonde)
in mezzo a cellule epiteliali
• Gli organi linfatici primari forniscono la sede
in cui i linfociti differenziano e vengono
commissionati per l’antigene.
• I linfociti T maturano nel timo
• I linfociti B maturano nel midollo osseo (borsa
di Fabrizio negli uccelli)
Linfonodi
Funzione dei Linfonodi
• Posizionati
strategicamente in tutto
il corpo, di solito disposti
in gruppi.
• Ricevono e filtrano
antigeni ed altre cellule.
– Dal sangue e dalla linfa.
• Pieni di Linfociti B e T
che attaccano gli antigeni
trasportati dalla linfa.
• Cellule epiteliali.
• Istiociti mobili.
capsula
midollare
corticale
paracorticale
NEI TESSUTI SECONDARI
AVVIENE L’INCONTRO
DEI LINFOCITI CIRCOLANTI
CON I PATOGENI
E I LORO PRODOTTI
METABOLICI TRASPORTATI
DA UN SITO DI INFEZIONE
• Gli organi linfatici secondari catturano l’antigene e forniscono la
sede in cui i linfociti possono interagire con esso, andando incontro
alla proliferazione e alla differenziazione in cellule effettrici
• Il tessuto linfatico drena i tessuti e li interconnette gli uni agli altri
• I linfonodi sono specializzati nel catturare gli Ag presenti nei tessuti
• La milza riceve gli Ag direttamente dal sangue
• Il tessuto meno organizzato si trova nelle membrane delle mucose
(follicoli linfatici dispersi nella lamina dell’intestino e nelle placche di
Peyer, site nella parete intestinale)
• Si possono individuare anche tessuti linfatici terziari: tessuti linfatici
associati alla cute
RISPOSTA IMMUNITARIA
L’organismo reagisce all’invasione di un patogeno con due
tipi di risposta:
-Risposta immunitaria innata o aspecifica
-Risposta immunitaria acquisita o specifica
>umorale (cellule B , anticorpi)
>cellulo-mediata (cellule T)
Il Sistema immunitario deve essere in grado di
disitinguere il self dal non-self (tolleranza verso il self)
IMMUNITA’
innata
• aspecifica
• riconosce strutture
comuni
• sempre operativa
• sempre uguale
• previene l’infezione
acquisita
• specifica
• riconosce strutture
specifiche
• consegue al contatto
• potenziata da
contatti ripetuti
• richiede l’infezione
LA RISPOSTA IMMUNITARIA
batteri
Immunità acquisita
Immunità innata
Barriere
epiteliali
Linfociti B
ANTICORPI
Linfociti T effettori
Fagociti
Linfociti T
Cellule NK
Tempo dall’infezione
La risposta immunitaria innata o
aspecifica
n
n
n
n
n
Un meccanismo di difesa dell’ospite contro le infezioni
universalmente ed evoluzionalmente conservato
Prima linea di difesa
Precede la risposta immunitaria specifica
n Trovata in tutti gli organismi multicellulari
n La specifica è presente solo nei vertebrati
n Utilizza recettori ed effettori filogeneticamente
antichi
n Provvede alla difesa di una larga parte di patogeni
Distingue il self dal non self.
Difetti nel sistema aspecifico sono molto rari e
solitamente letali
IMMUNITA’ INNATA o NATURALE
Principali componenti
Barriere fisiche
(cute, mucose)
Fattori fisiologici
(pH, temperatura, tensione di ossigeno)
Proteine secrete
(lisozima, sistema del complemento, interferoni, proteina Creattiva)
Cellule fagocitiche
(macrofagi, leucociti polimorfonucleati)
Linfociti Natural Killer (NK)
Le barriere fisiche
Questo tipo di difesa viene definita aspecifica perché combatte qualsiasi tipo di
nemico e, solitamente, entra in azione immediatamente o nel giro di poche ore.
Le barriere fisiche sono rappresentate da:
Tessuto epiteliale di rivestimento, strato corneo, cheratina
Cute à barriera meccanica ritarda l’ingresso dei microbi
l’ambiente acido(pH 3-5) ne ritarda la crescita
Mucose à rivestono tratti dell’apparato respiratorio, digerente, genitale ed
urinario
la flora normale compete con i microbi per i siti di
attacco e i nutrienti
il muco intrappola i microrganismi interi
Ciglia à con il loro movimento allontanano le particelle estranee entrate con
l’aria
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IMMUNITA’ INNATA o NATURALE
Principali componenti
Barriere fisiche
(cute, mucose)
Fattori fisiologici
(pH, temperatura, tensione di ossigeno)
Proteine secrete
(lisozima, sistema del complemento, interferoni, proteina Creattiva)
Cellule fagocitiche
(macrofagi, leucociti polimorfonucleati)
Linfociti Natural Killer (NK)
Fattori fisiologici
Acidità del pH à crea un ambiente inospitale per i patogeni
• secrezione di acido cloridrico da cellule parietali gastriche à
protezione di apparato digerente
• fermentazione dell’acido lattico ad opera di Lactobacillus à
protezione apparato genitale femminile
• acidità dell’urina à protezione apparato urinario
Lacrime, saliva, muco e fluidi gastrici à contengono una sostanza,
detta lisozima, che svolge un’azione antibatterica
Temperatura à
-la normale t inibisce la crescita di alcuni patogeni
-la febbre inibisce la crescita di alcuni patogeni
Mediatori chimici à -lisozima scinde la parete batterica
-interferone induce uno stato antivirale nelle
cellule infettate
- il sistema del complemento lisa i microrganismi
e facilita la fagocitosi
IMMUNITA’ INNATA o NATURALE
Principali componenti
Barriere fisiche
(cute, mucose)
Fattori fisiologici
(pH, temperatura, tensione di ossigeno)
Proteine secrete
(lisozima, sistema del complemento, interferoni, proteina Creattiva)
Cellule fagocitiche
(macrofagi, leucociti polimorfonucleati)
Linfociti Natural Killer (NK)
Le proteine del sistema del
complemento
Ne esistono di 30 tipi diversi
Sono prodotte dal fegato
Sono presenti nel plasma sanguigno
Circolano nel sangue in forma inattiva
Quando si attivano provocano la rottura
(lisi) della membrana plasmatica del
microrganismo patogeno provocandone la
morte
Richiamano altre cellule del sistema
immunitario à infiammazione
IMMUNITA’ INNATA o NATURALE
Principali componenti
Barriere fisiche
(cute, mucose)
Fattori fisiologici
(pH, temperatura, tensione di ossigeno)
Proteine secrete
(lisozima, sistema del complemento, interferoni, proteina Creattiva)
Cellule fagocitiche
(macrofagi, leucociti polimorfonucleati)
Linfociti Natural Killer (NK)
La fagocitosi
La capacità posseduta da diverse cellule di ingerire,
digerire e neutralizzare materiali estranei e cellule
danneggiate. Essa è svolta da:
Fagociti professionali: leucociti polimorfonucleati,
monociti, macrofagi e cellule dendritiche
Fagociti facoltativi: fibroblasti, mastociti,
endoteliociti e altre cellule.
Questo fenomeno è favorito dalla
Opsonizzazione: adesione di molecole endogene sulla
superficie del materiale da fagocitare
La fagocitosi
I macrofagi
Hanno origine dai monociti che circolano nel sangue
Alcuni sono residenti nella pelle, negli organi linfatici e nelle membrane mucose
dell'apparato digestivo, respiratorio, genitale ed urinario
Agiscono fagocitando gli agenti patogeni
Sono molto importanti perché producono delle sostanze chimiche che stimolano
la risposta immunitaria specifica
MACROFAGO
BATTERIO
I mastociti e le cellule natural killer
Mastociti à non circolano nel sangue, bensì sono localizzati
soprattutto a livello cutaneo, sulle mucose respiratorie, su
quelle gastrointestinali e nel tessuto connettivo lasso
attorno ai piccoli vasi sanguigni.
Quando un agente patogeno supera la barriera fisica (1°
livello di difesa), i mastociti rilasciano alcune sostanze
chimiche, tra cui l'istamina, che aumenta la circolazione del
sangue creando calore e rossore (infiammazione).
Sono coinvolti anche nelle reazioni allergiche.
Cellule Natural Killer (NK) à presenti nel sangue
sono simili ai linfociti, agiscono per contatto, rilasciando
sostanze che provocano la rottura (lisi) della membrana
plasmatica di cellule infettate da un virus o di cellule
tumorali.
IMMUNITA’ ACQUISITA o
SPECIFICA
Origine
Principali
componenti
cellulari
• Linfociti B
• Linfociti T
L’immunità acquisita
• L’attività acquisita consiste in due tipi di
risposte immunitarie
• risposta anticorpo mediata: i linfociti B
si trasformano in plasmacellule che
sintetizzano e secernono anticorpi;
• risposta cellulo-mediata: i linfociti T
attaccano direttamente l’antigene
invasore.
Linfociti
Linfocita a riposo
Citoplasma ridotto, no rER, cromatina
condensata.
Linfoblasto
Nucleo ingrandito, cromatina diffusa,
citoplasma “attivo”.
Linfocita B effettore
Linfocita T effettore
Citoplasma abbondante, molto
rER.
I linfociti B à immunità umorale
I linfociti B hanno origine nel midollo osseo, poi migrano direttamente nel sangue
Dopo l’interazione con i linfociti T, i linfociti B si differenziano in:
plasmacellule à secernono (nel sangue) anticorpi specifici, cioè delle proteine
che si legano all’agente patogeno e ne facilitano l’eliminazione
cellule B della memoria immunitaria à rimangono nel sangue e
intervengono rapidamente nel caso di una successiva esposizione
allo stesso agente patogeno (risposta secondaria)
I linfociti T à immunità cellulare
Hanno origine nel midollo osseo, poi migrano nel timo dove avviene la loro
maturazione e “istruzione”; infine vanno nel sangue
Riconoscono l’antigene attraverso una molecola detta Recettore delle cellule T
I linfociti T si dividono in:
1) T helper àriconoscono l’agente patogeno,
si moltiplicano di numero e stimolano i
linfociti B a produrre anticorpi
2) T citotossici à agiscono per contatto con la cellula bersaglio e secernono
sostanze (perforine) che provocano la lisi delle membrane cellulari di
cellule umane infettate da virus o di cellule tumorali
Linfocita T
citotossico
3) T soppressorià spengono la risposta immunitaria
Cellula
tumorale
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DEFINIZIONE DI ANTIGENE
ANTIGENI: tutte quelle sostanze che il sistema
immunitario riconosce come ESTRANEE.
Alcuni antigeni sono patogeni, altri no
EPITOPO O DETERMINANTE ANTIGENICO:
PARTE DI UN ANTIGENE CHE ENTRA IN
CONTATTO CON IL SITO DI LEGAME DI UN
ANTICORPO O COL RECETTORE PER L’Ag DELLE
CELLULE T o B. (GLI EPITOPI SONO
PRATICAMENTE LE PORZIONI PIÙ IMPORTANTI
DELL’ANTIGENE, CAPACI DI EVOCARE LA
RISPOSTA IMMUNITARIA)
Proprietà dell’antigene
• Estraneità: tanto maggiore è la distanza filogenetica
fra due specie, tanto maggiore è la loro diversità
genetica
• Peso molecolare: macromolecole > 10 kDa
• Composizione ed eterogeneità chimica
• Capacità di essere processato: le macromolecole
devono essere processate dalle cellule che presentano
l’Ag.
Immunoglobuline:
struttura e
funzione
Forma dell'anticorpo
Regione variabile
Frammento
anticorpale
(Fab)
Catena
leggera
Catena
pesante
Frammento
cristallizzabile
Fc
Sito di legame cellulare
aspecifico
Classi di Anticorpi
• Gli anticorpi appartengono a un
gruppo di proteine plasmatiche note
come immunoglobuline, raggruppate
per struttura chimica e funzioni in
cinque diverse classi:
•
•
•
•
•
IgG;
IgM;
IgA;
IgE;
IgD.
Classi degli anticorpi
• IgG:
• Coinvolte nella risposta umorale
• 70% delle Ig sieriche
• Azioni:
–
–
–
–
Opsonizzazione
Neutralizzazione di microbi e tossine
Attivazione del complemento per via classica
Attraversare la placenta
• IgM:
•
•
•
•
Primi a comparire nel sangue in risposta ad antigeni
Potere agglutinante a causa dei molteplici siti disponibili
Attivatori del complemento
Non attraversano la placenta
• IgA:
• Ig dimeriche
• Sintetizzate da linfociti B dei tessuti linfoidi associati alle
mucose
• Presenti nelle secrezioni, latte, saliva, lacrime, etc.
– Impediscono l’aderenza di microrganismi.
– Scarsa attività opsonizzante
– Attivazione del complemento per via alternativa
• IgE:
• Reazioni di ipersensibilità di Tipo I (asma, febbre da fieno)
provocando il rilascio di citochine e mediatori infiammatori.
• Attivi nelle infezioni da parassiti favorendo l’attività citotossica
degli eosinofili.
• IgD:
• Ig di membrana espresse sulla superficie dei linfociti.
• Ruolo non chiarito, ma sono importanti durante la
differenziazione dei linfociti B.
COMPLESSO
RECETTORIALE
ANTIGENICO
DI MEMBRANA
DEI LINFOCITI
B
STRUTTURA DEL T-CELL RECEPTOR (TCR α/β)
VH
VH
Vβ Vα
CH1 CH1
VL
VL
CL
CL
CH2
CH2
Igα/Ιgβ CH3
CH3
γ ε
ζ ζ
ε δ
Cβ Cα
Igα/Ιgβ
fyn
lck
Zap70
Blk, Fyn or Lyn
RECETTORE CELLULE B
RECETTORE CELLULE T
Complesso
maggiore di
istocompatibilità
(MHC)
Sulle cellule di tutti i tessuti è presente un sistema
di molecole che è coinvolto nella discriminazione
fra self e non self e nel riconoscimento
dell’antigene da parte delle cellule T.
Esse sono codificate da un gruppo di geni
strettamente uniti e altamente polimorfi detti
complesso maggiore di istocompatibilità.
• MHC è un gruppo di geni localizzato su
un ampio tratto del Cromosoma 6 (uomo)
e cromosoma 17 (topo)
• Viene denominato HLA (human
leukocytes antigen) nell’uomo
• I geni sono localizzati in regioni che
codificano 3 classi di proteine:
geni MHC di classe I codificate nelle regioni A, B, C
geni MHC di classe II codificati nelle regioni DP, DQ, DR
geni MHC di classe III
MAPPA DELL’MHC UMANO
Le molecole MHC espresse da un individuo non si modificano
nel tempo e possono differire da quelle espresse da un
altro individuo della stessa specie
POLIMORFISMO
MHC è uno dei complessi genetici più polimorfici dei
vertebrati più evoluti e possiede un numero
straordinariamente
elevato di alleli diversi per ciascun locus
Gli alleli differiscono del 5%-10% nella sequenza del
DNA da un individuo all’altro
COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITA’
MHC DI CLASSEI
MHC DI CLASSE II
Antigen Presenting Cells (APC)
•
•
•
•
Macrofagi
Linfociti B
Cellule dendritiche
Istiociti
Pelle Langerhans
Cervello
microglia
Polmone
Macrofagi
alveolari.
Fegato Kupffer
Milza macrofagi
Rene fagociti
Sangue monociti
Linfonodi
macrofagi
Precursori nel
midollo
Articolazioni
cellule sinoviali
•
•
•
•
•
Le cellule che presentano
l’antigene APC sono essenziali
per attivare la risposta
immunitaria mediata dai
linfociti.
L’antigene fagocitato dalle
cellule APC si trova all’inizio del
citoplasma contenuto in un
endosoma precoce (EE).
L’antigene viene quindi demolito
in piccoli peptidi per idrolisi
enzimatica e l’endosoma tardivo
(LE) si fonde con vescicole di
trasporto contenenti molecole di
MHC II.
I vari peptidi e le molecole MHC
II formano un complesso (TV)
che è trasportato alla membrana
plasmatica.
Quando la vescicola di trasporto
(TV) si fonde con la membrana
plasmatica della cellula APC il
complesso MHC II \ Peptide si
trova esposto sulla superficie da
dove può entrare in contatto con
i Linfociti Th.
Attivazione della
risposta immunitaria
Se i Linfociti Th riconoscono il
complesso e quindi si legano ad esso
attraverso il suo recettore
specifico (TCR), essi verranno
attivati e quindi la risposta
immunitaria procederà.
Due tipi di cellule T
Cellula T
citotossica
Cellula T helper
MHCI
MHCII
riconoscono i complessi maggiori di
istocompatibilità del I e del II tipo
PRESENTAZIONE DELL’ANTIGENE DA
PARTE DELL’MHC DI CLASSE II
PRESENTAZIONE DELL’ANTIGENE
DA PARTE DELL’MHC DI CLASSE I
RISPOSTA IMMUNITARIA SPECIFICA
Fasi della risposta immunitaria
specifica
Fasi della risposta umorale
Linfociti T Soppressori
• Esistenza controversa.
• Forse responsabili della estinzione della
risposta immunitaria quando viene rimosso
l’antigene e della inibizione della risposta
immunitaria contro autoantigeni.
• Avendo gli stessi marcatori di superficie dei
Linfociti T Citotossici, queste due popolazioni
cellulari sono spesso raggruppate in un’unica
sottopopolazione designata Cellule T
Soppressorie\Citotossiche.
Linfociti memory
Linfociti B o linfociti T che hanno precedentemente
risposto ad una stimolazione antigenica di cui
conservano memoria.
Sopravvivono per lunghi periodi anche in assenza di
una stimolazione antigenica.
Sono in grado di costruire una risposta immunitaria
(secondaria) più rapida ed efficace della primaria in
occasione di un nuovo incontro con l’antigene
Memoria immunologica.
IPERSENSIBILITA’
Risposta immunitaria capace di:
• danneggiare il tessuto dell’ospite
• provocare patologie specifiche da
ipersensibilità
IPERSENSIBILITA’
Tipo I
• Ipersensibilità Immediata o Anafilassi
Tipo II
• Ipersensibilità mediata da anticorpi citotossici
Tipo III
• Ipersensibilità mediata da immunocomplessi
Tipo IV
• Ipersensibilità di tipo ritardato o cellulo-mediata
ALLERGIE ED
IPERSENSIBILITA’
Le allergie sono delle ipersensibilità.
Una risposta di IgE verso antigeni
innocui.
L’Ipersensibilità è una reazione
immunitaria verso un antigene innocuo
che provoca un danno cellulare.
Un antigene che causa allergia è detto
allergene
Ipersensibilità di tipo I o
anafilassi
E’ causata dalle IgE che possono legarsi alle superfici
cellulari dei Mastociti e dei Basofili mediante la
porzione Fc
I Mastociti si trovano in prossimità dei vasi sanguigni
e contengono granuli lisosomiali ricchi di ISTAMINA,
EPARINA, enzimi proteolitici, fattori chemiotattici ed
attivanti, leucotrieni e prostaglandine.
Il rilascio di tali sostanze determina una contrazione
della muscolatura liscia delle pareti bronchiali e delle
cellule endoteliali dei vasi. Si sviluppa una reazione
infiammatoria.
Ipersensibilità immediata (allergia)
Ipersensibilità di tipo
ritardata
Dermatite da contatto
Può essere causata da alcuni
metalli rari (zirconio) o sostanze
vegetali (linfa di mango)
*Un agente sensibilizzante è normalmente una piccola
molecola (aptene) che penetra attraverso la pelle, lega
proteine self, trasformandole in antigeni.
Autoimmunità
Costituenti dell'organismo divengono bersaglio
del proprio sistema immunitario
- Organospecifica: viene danneggiato un solo organo.
Es: tiroidite di Hashimoto (tiroide), diabete mellito
insulino-dipendente (cellule beta del pancreas)
- Sistemica:
- il bersaglio è un costituente comune di molti tessuti
dell'organismo.
Es: lupus eritematoso sistemico (DNA)
Immunodeficienze
• Sono condizioni cliniche in cui un’insufficiente
risposta immunitaria causa un aumento di
malattie infettive.
• 1) Immunodeficienze primitive o congenite
(trasmissione ereditaria).
• 2) Immunodefienze secondarie o acquisite (da
malnutrizione, da cause chimico fisiche,
farmaci, radiazioni etc. Indotte da malattie
infettive)
AIDS
Agente patogeno: identificato nel 1983, virus dell'immunodeficienza umana (HIV); ne esistono
varianti. Vie di trasmissione: attraverso rapporti sessuali, via ematica, uso di emoderivati,
trapianti, condivisione di aghi ipodermici e passaggio da madre a figlio). Origine probabile ca 100
anni fa in Africa, virus a RNA, piccolo con scarse informazioni geniche. La rapida riproduzione e
l'alto numero di mutazioni rendono difficile il trattamento terapeutico.
AIDS conclamata: linfociti CD4+ inferiori a 200/µl.
Principale bersaglio del virus: linfociti T helper CD4+, ai quali si lega con il suo rivestimento
proteico. Dopo la penetrazione, il virus si replica velocemente e distrugge i T helper; di
conseguenza, l'immunità cellulo-mediata comincia a ridursi. Tale diminuzione porta ad infezioni
opportunistiche (Pnemocystis carinii e la candidiasi), tumori (Kaposi, linfomi). La progressione
della malattia porta a morte il paziente per infezioni fungine, virali e batteriche. Dopo la prima
infezione il paziente entra in una lunga fase asintomatica (2-8 anni); la prognosi (generalmente
infausta) in fase conclamata è migliorata ma in media la sopravvivenza è ca 12 mesi.
La conversione verso la forma conclamata non interessa tutti i soggetti infettati: ca il 35 % dei
soggetti HIV + può rimanere indenne. Non è noto il motivo per cui alcuni soggetti HIV +
sviluppino la malattia prima ed altri dopo. Terapia più efficace si ottiene con i soggetti trattati
molto precocemente, ciè quando i ceppi virali sono più omogenei. Si studia per una vaccinazione
che deve essere gruppo-specifico perché questo virus è molto eterogeneo.
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