Frequenze alleliche

Aspetti diversi dello studio
dell’ereditarieta’
Le proprietà del materiale gene0co possono essere studiate a tre livelli: Individuale:presenza o assenza di un certo cara3ere; Famiglia:dominanza o recessività; autosomico o legato al sesso;indipenden9 o associa9. Popolazione:gruppo di individui della stessa specie che vivono in un certo luogo si incrociano e danno prole fer9le. In questo caso si vede la frequenza di un certo allele. Se esso è portato da pochi o da mol9 individui e vedere se esiste correlazione tra la sua frequenza e l’ambiente dove la popolazione vive. La genetica di popolazione
La gene0ca di popolazione studia l’ereditarieta’ di cara8eri determina0 da uno o pochi geni in gruppi di individui: in una popolazione mendeliana Popolazione mendeliana: gruppo di individui interfer0li che condividono un insieme di alleli “il pool genico”. TuE gli individui di una specie condividono gli stessi loci. I loci possono presentare piu’ alleli: gruppi di individui possono presentare assor9men9 allelici differen9: geno9pi differen9, aplo9pi differen9 Domande
Quanta variabilita’ esiste in una popolazione naturale da cosa e’ originata, come viene mantenuta ? Quali processi evolu0vi modellano la stu8ura gene0ca delle popolazioni ? Da cosa sono provocate le differenze nella stru8ura gene0ca delle diverse popolazioni ? Come variano nelle generazioni le frequenze geniche e/o geno0piche? Legge di Hardy-Weinberg
In una popolazione infinitamente grande, in cui gli incroci avvengono casualmente , in cui non vi siano mutazioni, ne’ migrazioni, ne’ selezione le frequenze alleliche in un locus autosomico con 2 alleli non cambiano nel tempo, e le frequenze geno0piche si stabilizzano secondo le proporzioni: p2 + 2pq + q2, che è il quadrato del binomio (p + q). La somma sara’ sempre =1 S0amo parlando di un singolo locus: la legge di Hardy-­‐Weinberg si applica ad un locus alla volta. Va sempre tenuto presente che H-­‐W e’ un modello matema0co che ci fornisce “un’ipotesi zero” cioe’ un punto di partenza per saggiare gli effeW che possono modificare le frequenze alleliche: ci perme8e di individuare le forze che fanno evolvere una popolazione naturale Frequenze genotipiche
Quanta variabilita’ esiste in una popolazione naturale da cosa e’ originata, come viene mantenuta ? Definiamo la stru3ura gene9ca di una popolazione La stru3ura gene9ca di una popolazione può essere espressa sia in termini di frequenze geno9piche che alleliche Per calcolare la frequenza geno0pica basta contare gli individui con un certo geno0po e dividere per il totale degli individui. La somma dei diversi geno0pi deve essere = 1 Frequenze genotipiche
In una popolazione naturale sono presen0 3 geno0pi facilmente dis0nguibili dovu0 a 2 alleli del locus A: A1A1 452, A1A2 43, A2A2 2 tot= 497 Frequenze geno0piche: f(A1A1)= 452/497 =0.909 f(A1A2)= 43/497 =0.087 f(A2A2)= 2/497 =0.004 La somma e’ 1 e le singole percentuali descrivono quan0ta0vamente il pool genico per quel locus all’interno del gruppo di individui che sto considerando Le frequenze in un altro gruppo di individui della stessa specie potrebbero essere diverse o essere presente un terzo allele e quindi essere presen0 6 geno0pi la cui somma sara’ sempre 1 Frequenze alleliche:
come si calcolano
Per calcolare la frequenza degli alleli di un certo locus possiamo u0lizzare i numeri assolu0 dei diversi geno0pi e calcolare quan0 alleli sono presen0 nei diversi geno0pi in rapporto al numero totale degli alleli Frequenze alleliche
E’ vantaggioso descrivere il pool genico in termini di frequenza degli alleli. I vari geno9pi presen9 in una popoalzione derivano da game9 che portano un certo allele: la probabilita’ che si origini un certo geno9po dipende dalla frequenza, nel pool game9co, degli alleli che lo compongono.
Frequenze alleliche: esempio
a par0re dai numeri assolu0 dei diversi geno0pi(quan0 individui con i diversi geno0pi sono sta0 osserva0) Popolazione di 1000 individui: A1A1 353, A1A2 494, A2A2 153 Frequenza allelica = numero di copie di un allele totale degli alleli Se considero il pool genico di questo locus come un sacche8o contenente tuW gli alleli: quan0 sono gli alleli A1 e quan0 A2 ? Frequenze alleliche esempio
Gli alleli A1 sono: 353x2 (gli omozigo0 introducono nel sacche8o 2 alleli) + 494 (gli eterozigo0 introducono solo 1 allele A1) Gli alleli A2 sono: 153x2 (gli omozigo0 introducono nel sacche8o 2 alleli) + 494 (gli eterozigo0 introducono solo 1 allele A2) ANCHE IL TOTALE DEVE ESSERE MOLTIPLICATO X 2: GLI ORGANISMI DIPLOIDI INTRODUCONO NEL POOL 2 ALLELI, INDIPENDENTEMENTE DA QUALE ALLELE Frequenze alleliche
p=f(A1) = (353x2) + 494 = 1200 = 0.60 2000 2000 q = f(A2) = (153x2) + 494 = 800 = 0.40 2000 2000 p+q = 1 da cui si puo’ dedurre che una volta calcolato uno dei due: 1-­‐p = q e viceversa LEGGE di HARDY-WEINBERG
Quando una popolazione e’ all’equilibrio, per un certo locus A con 2 alleli codominan0 presen0 nella popolazione con frequenza p e q, le frequenze geno0piche saranno uquali a p2+2pq +q2, ovvero il quadrato del binomio (p + q) Da dove viene questa formula? A a A A A A a a A a a a Dalla I legge di Mendel: p q p p2 pq q pq q2 VERIFICA DELL’EQUILIBRIO DI HW
2) Costruiamo una popolazione delle stesse dimensioni
della nostra, con le stesse frequenze alleliche, che sia
all’equilibrio di HW
Il metodo del chi quadrato consente di
determinare qual’è la probabilità che la
discrepanza tra i risultati ottenuti in un
esperimento ed i risultati attesi sia dovuta al caso
Se questa probabilità è alta (rispetto ad una soglia
di accettazione) allora l’ipotesi di partenza è
corretta, se la probabilità è piccola l’ipotesi va
scartata
Test del χ2
Confronto le frequenze attese ed osservate col test del chiquadrato, che è dato da
∑= [(a – o)2/a]
Allora:
(360-353)2/360 = 0.14
(480-494)2/480 = 0.41
(160-153)2/ 160 = 0.31
χ2 = 0.86 1gdl < 3.84
N.S
Conclusioni: le differenze osservate non risultano
significative. La popolazione è all’equilibrio di HW
Gradi di libertà (gl)
Numero dei parametri che possono
variare in maniera indipendente
nell’esperimento.
(Numero delle classi fenotipiche- il
numero degli alleli )
Soglia di
accettazione/rifiuto
Procedura per effettuare il test del chi quadrato
1) Formulare un’ipotesi semplice su cui costruire
un’attesa precisa
(Es Ipotesi zero: la popolazione è in equilibrio)
2) Calcolare il chi quadrato
3) Stimare p(χ2)
4) Rifiutare o accettare l’ipotesi zero
Cosa vuol dire equilibrio di Hardy-Weineberg
In una popolazione infinitamente grande, in cui gli
incroci avvengono casualmente , in cui non vi siano mutazioni,
ne’ migrazioni, ne’ selezione le frequenze alleliche in locus
con 2 alleli non cambiano nel tempo, e le frequenze
genotipiche si stabilizzano secondo le proporzioni:
p2 + 2pq + q2, che è il quadrato del binomio (p + q).
La somma sara’ sempre =1
Stiamo parlando di un singolo locus: la legge di
Hardy-Weinberg si applica ad un locus alla volta.
Va sempre tenuto presente che H-W e’ un modello
matematico che ci fornisce “un’ipotesi zero” cioe’ un punto di
partenza per saggiare gli effetti che possono modificare le
frequenze alleliche: ci permette di individuare le forze che
fanno evolvere una popolazione naturale
Deriva genetica I
Cosa vuol dire “ infinitamente grande”?
Le popolazioni non sono infinite, ma di solito sono
sufficientemente grandi da vanificare la casualità nelle
variazioni alleliche, cioe’ di annullare la deriva genetica.
Esempio tipico sono le catastrofi naturali che non
uccidono gli individui sulla base del loro patrimonio genetico.
Oppure il numero ridotto di progenie che non permette a
tutte le possibili combinazioni di verificarsi
Oppure il piccolo numero di individui che “fonda” una nuova
popolazione
Deriva genetica II
Il numero ridotto di progenie e’ una delle cause principali
della deriva genetica: e’ come lanciare una moneta un numero
limitato di volte. Si verifica un errore di campionamento
La deriva genetica porta nel tempo
alla fissazione di un allele a scapito
dell’altro. Tende percio’ a diminuire
la variabilità genetica
Due esempi
di deriva
genetica
Effetto del
fondatore
Effetto del collo di
bottiglia
Incroci casuali
In una popolazione infinitamente grande, in cui gli incroci avvengono
casualmente , in cui non vi siano mutazioni, ne’ migrazioni, ne’ selezione
Cosa vuol dire incroci casuali ?
Che i fenotipi originati dagli alleli del locus che sto
considerando non condizionano la possibilita’ di riprodursi
del portatore: cioe’ tutti i genotipi hanno la stessa possibilita’
di fornire alleli al pool della generazione successiva.
Es. Gruppi sanguigni ma non il colore delle pelle!
BISOGNA SCEGLIERE CON ATTENZIONE IL LOCUS
DA STUDIARE
Incroci casuali II
In una popolazione infinitamente grande, in cui gli incroci avvengono
casualmente , in cui non vi siano mutazioni, ne’ migrazioni, ne’ selezione
le frequenze genotipiche sono all’equilibrio e non mutano nelle diverse
generazioni
L’inincrocio e’ un classico esempio di incrocio non casuale
e ha come conseguenza di ridurre gli eterozigoti e aumentare
gli omozigoti.
Nelle patologie recessive, ad es. la fenilchetonuria, la
galattosemia, se andiamo ad osservare la frequenza di
consanguinei tra i genitori dei malati, vedremo che è più
elevata che nella popolazione generale.
Geni deleteri in eterozigosi vengono svelati dall’inincrocio!
Mutazioni-Migrazione-Selezione
In una popolazione infinitamente grande, in cui gli incroci avvengono
casualmente , in cui non vi siano mutazioni, ne’ migrazioni, ne’ selezione
Le mutazioni sono all’origine dell’insorgenza degli alleli. In una popolazione
dove c’e’ un solo allele ovviamente non ha senso parlare di equilibrio. Se per
mutazione, da un allele a se ne produce uno A per molte generazioni,
ovviamente le frequenze alleliche varieranno e A tenderà a sostituire a. In
genere la sola mutazione non basta per cambiare significativamente le
frequenze alleliche.
La migrazione ottiene lo stesso effetto: se individui provenienti da una
popolazione migrano nell’habitat di un’altra porteraano nella seconda i loro
alleli che potrebbero essere diversi. La frequenza cambia e se i flussi
genici continuano nel tempo non si raggiungera’ mai l’equilibrio
La selezione naturale agisce selezionando nel pool genico di una popolazione
i genotipi piu adatti ad un certo ambiente: un certo genotipo ha piu’ possibilita’
dell’altro di contribuire alla generazione successiva: HA FITNESS MAGGIORE
(Es talassemia, falcemia etc)
HARDY- WEINBERG
In una popolazione infinitamente grande, in cui gli incroci avvengono
casualmente , in cui non vi siano mutazioni, ne’ migrazioni, ne’ selezione le
frequenze alleliche in locus autosomico con 2 alleli codominanti non cambiano
nel tempo, e le frequenze genotipiche si stabilizzano secondo le proporzioni:
p2 + 2pq + q2.
Va sempre tenuto presente che H-W e’ un modello matematico che ci
fornisce “un’ipotesi zero” cioe’ un punto di partenza per saggiare gli effetti che
possono modificare le frequenze alleliche: ci permette di individuare le forze
che fanno evolvere una popolazione naturale
Quando esaminando una popolazione trovo che le frequenze
genotipiche si discostano significativamente dall’atteso vuol
dire che una delle condizioni e’ venuta meno
Uso di H-W in Genetica
Umana
Come si puo’ utilizzare H-W quando uno o
piu’ alleli sono
recessivi?
Albinismo da mancanza di attivita’ tirosinochinasica
1/40.000 = (0.000025)
se aa = q2 a=radice quadrata di q2, cioè della frequenza dei
malati, allora a = q = 0.005
A = p= 1-0.005= 0.995 Aa = 2pq = 0.00995 (~1%)
quando l’allele patologico è raro la frequenza dei portatori
è all’incirca il doppio della frequenza dell’allele stesso