Lezione 6

26/02/2012
PRINCIPALI MALATTIE DELL’OSSO DI
INTERESSE REUMATOLOGICO
• Osteoporosi
• Osteomalacia
• Malattia di Paget
• Osteonecrosi avascolare
OSTEOPOROSI
MALATTIA SISTEMICA DELLO SCHELETRO
CARATTERIZZATA DA
AUMENTO DELLA FRAGILITA’ OSSEA E DEL
RISCHIO DI FRATTURE
DA
ALTERAZIONI QUANTITATIVE ( ↓MASSA OSSEA)
E/O
QUALITATIVE ( MICRO
MICRO-- E MACROARCHITETTURA)
DEL TESSUTO OSSEO
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26/02/2012
TESSUTO OSSEO
• Trabecolare
T b l
• Compatto
Cellule, Matrice (collageno tipo I) calcificata
CELLULE
• Osteoblasti
• Osteoclasti
• Osteociti
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26/02/2012
OSTEOBLASTI
PRECURSORI FIBROBLASTICI/STROMALI
Wnt/Lrp5/β catenin
12-15 Lipoxygenase
5 Lipoxygenase
PREOSTEOBLASTI
OSTEOBLASTI ATTIVI
Adipociti
OSTEOCITI
OSTEOCLASTI
MONOCITI/MACROFAGI
PREOSTEOCLASTI
↑RANKL; IL-1; IL-6; TNF; ↓Osteoprotegerin (prodotti da preosteoblasti)
NF-kB
OSTEOCLASTI
OSTEOCLASTI MATURI (Calc.rec.
(Calc rec +)
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OSTEOCITI
• Sensibili alle forze gravitazionali
• Comunicano attraverso canalicoli con gli osteoblasti
• Iniziano l’attività di rimodellamento stimolando i
preosteoblasti a produrre fattori di differenziazione
dei preosteoclasti-osteoclasti in osteoclasti attivi
CONCETTO DI RIMODELLAMENTO DELL’OSSO
EVENTO FISIOLOGICO
L’OSSO E’ UN TESSUTO DINAMICO CHE VA INCONTRO A PROCESSI
FISIOLOGICI DI RIMODELLAMENTO NECESSARI PER:
-Processi di riparazione di microlesioni
-Omeostasi del Calcio
NEL SOGGETTO ADULTO, OGNI ANNO, E’ RIMODELLATO IL 10-30%
DEL TESSUTO OSSEO
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26/02/2012
CONCETTO DI UNITA’ DI RIMODELLAMENTO
- IL RIMODELLAMENTO OSSEO SI REALIZZA ATTRAVERSO
PROCESSI DI RIASSORBIMENTO ( DA ATTIVAZIONE
OSTEOCLASTICA) SEGUITI DA PROCESSI DI NEOFORMAZIONE
( DA ATTIVAZIONE OSTEOBLASTICA)
- ENTRAMBI I TIPI DI PROCESSO SI REALIZZANO A LIVELLO DI
UNA STRUTTURA ANATOMICA ( TEMPORANEA) DEFINITA BRU
( UNITA’ DI RIMODELLAMENTO OSSEO BASALE)
- UNA NUOVA BRU ENTRA IN ATTIVITA’
ATTIVITA NELLO SCHELETRO
ADULTO NORMALE OGNI 10 SECONDI ED ESAURISCE LA SUA
AZIONE IN 90-120 GIORNI
In condizioni normali la quantità di osso riassorbito in ciascuna
BRU è uguale a quella di osso neoapposto
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26/02/2012
LA MAGGIOR PARTE DEL TURNOVER OSSEO AVVIENE
NELL’OSSO TRABECOLARE
VERTEBRE
> 66% TRABECOLARE
< 33% CORTICALE
PORZIONE DISTALE
DELL’AVAMBRACCIO
REGIONE
TROCANTERICA
50 % TRABECOLARE
50 % CORTICALE
50 - 70% TRABECOLARE
30 - 50% CORTICALE
FATTORI DI MODULAZIONE DEL TURNOVER OSSEO
VITAMINA D : PROMUOVE L’ASSORBIMENTO
INTESTINALE DI CALCIO
PARATORMONE : ↑ CALCEMIA ↓ FOSFOREMIA
(per rapido riassorbimento del Ca++ e maturazione degli
osteoclasti)
CALCITONINA : ANTAGONISTA FISIOLOGICO
DELL’ORMONE PARATIROIDEO
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ALTRI FATTORI MODULANTI IL TURNOVER OSSEO
I
Endocrini
- Ormoni sessuali (ESTROGENI, ANDROGENI)
-Growth
Gro th Hormone
-Ormoni tiroidei
- Glucocorticoidi
-Insulina
Paracrini
Interleuchina-1 (IL-1)
Interleuchina-6 (IL-6)
Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-alfa)
ALTRI FATTORI MODULANTI IL TURNOVER OSSEO
II
Autacoidi
Prostaglandine (PGE2, PGI2)
Stimoli meccanici
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OSTEOPOROSI PRIMITIVE
Forme g
generalizzate
Forme distrettuali
Postmenopausale (tipo I)
Da immobilizzazione e disuso
Senile (tipo II)
Da flogosi articolare
Idiopatica giovanile
Da algodistrofia
OSTEOPOROSI PRIMITIVA
Tipo I
Tipo II
Età
55‐70
70‐85
F/M
6/1
2/1
Osso
Trabecolare
Compatto
Sede
Vertebre
Polso
Collo
femore
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Prevalence of osteoporosis in Western women
Osteoporosis at any
site (%) Osteoporosis at hip (%) hip (%)
30–49 0 0 50–59 14.8 3.9 60–69 21.6 8.0 70–79 38.5 24.5 80+ 70.0 47.6 50+ 30.3 16.2 Age range
Age range
DIFFUSIONE
Donne
B M D < M-2.5
M 2 5 ds
d
Età
%
50‐59
15
60‐69
20
70‐79
50
> 80
70
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Fratture / 105 / anno
Femore
M
F
50‐59
15
16
60‐69
50
100
70‐80
110
180
9
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Dimensione del Life Time Risk di andare incontro ad una frattura da fragilità
• 40% Donne> 50 anni
• 20% Uomini> 50 anni
FATTORI DI RISCHIO NELL’OSTEOPOROSI
Razza bianca
Familiarità
Ipogonadismo
Sesso femminile
Nulliparità
O i t i
Ovariectomia
Menopausa precoce
Magrezza e costituzione longilinea
Immobilizzazione o scarso esercizio fisico
Insuff. esposizione al sole
Fattori dietetici (↓apporto di Ca,↑fibre )
Se esce
Senescenza
Fumo di sigaretta
Alcoolismo
Farmaci (cortisonici, eparina,tiroxina, diuretici dell’ansa, etc)
Precedenti Fratture
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FATTORI ASSOCIATI A RIDOTTA BMD FATTORI ASSOCIATI A↑RISCHIO CADUTE
FATTORI ASSOCIATI AD ENTRAMBI
Sesso femminile
Pubertà ritardata
Ambiente
Carenza di vit.D
Menopausa precoce o
ipogonadismo
Scarsa acuità visiva
Età
Immobilizzazione
Disabilità
Alcoolismo/fumo
Basso apporto di Calcio
Benzodiazepine
Basso BMI
OSTEOPOROSI SECONDARIE
Da endocrinopatie
Morbo di Cushing
I ti idi
Ipertiroidismo
Ipogonadismi
Iperparatiroidismo
Da malattie gastrointestinali
Gastrectomia chirurgica
Morbo celiaco
M b di Crohn
Morbo
C h
Epatopatie croniche
Da malnutrizione
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Da emopatie
Mieloma multiplo
Leucosi
L
i
Linfomi
Talassemia
Da malatttie che provocano acidosi
Diabete mellito
Insuff. Respiratoria cronica
IInsuff.
ff R
Renale
l cronica
i
Da farmaci
Corticosteroidi
Eparina
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OSTEOPOROSI CORTISONICA
MECCANISMI
• Inibizione dell’attività osteoblastica ‐da preferenziale evoluzione in adipociti delle ‐da preferenziale evoluzione in adipociti
delle
cellule stromali ‐da inibizione della sintesi di IGF‐1
• Potenziamento dell’attività osteoclastica ‐da inibizione della produzione di osteoprotegerina
p
g
e ‐
‐
‐ conseguente preponderanza dell’asse RANKL‐RANK
• Inibizione dell’assorbimento intestinale di calcio
Osteoporosi secondaria ad Artrite Reumatoide
Meccanismi
Età – postmenopausa
PGE 2; IL-6; TNF-α; IL-11; IL-17;
ODF
Ipoandrogenismo
Ipomobilità
Farmaci (steroidi)
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26/02/2012
DIAGNOSI DI OSTEOPOROSI
• Clinica
• Radiologica
• Densitometrica
OSTEOPOROSI
ASPETTI CLINICI ESSENZIALI
1)DOLORE OSSEO ( d
da carico)
i )
2)FRATTURE (da cause minime)
3)DEFORMITA SCHELETRICHE (Vertebrali etc)
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26/02/2012
ASPETTI RADIOLOGICI
•
•
•
•
•
Vertebre a cuneo
Vertebra biconcava
Schiacciamento vertebrale
Assottigliamento della corticale
Linee di frattura
Linee di frattura
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26/02/2012
Normale spessore corticale
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26/02/2012
Morfometria computerizzata
Tecnica diagnostica per le fratture vertebrali, che si basa
sull’utilizzo di una proiezione radiologica laterale del rachide
lombare e dorsale
DEFINIZIONE DENSITOMETRICA
• T Score >‐1sd Normale
• ”””””” fra ‐1e‐2.5 sd> Osteopenia
• ”””””” <‐2.5sd Osteoporosi
• Fratture Osteoporosi complicata
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Modificazione della massa ossea nel corso
della vita
Massa ossea
Fase di
raggiungimento
raggi
ngimento
del picco
Fase di perdita della massa ossea
Fase di
stabilità
-
Maschi
Menopausa
Rischio
Frattura
Femmine
+
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Anni di età
LIMITI DELLA DEFINIZIONE DENSITOMETRICA
• Il BMD è il massimo fattore predittivo di fratture, ma non l’unico
• Fratture da fragilità si realizzano in soggetti con osteopenia ( non
osteoporosi) densitometrica
• Non esiste un cut off che separi i fratturaturi dai non fratturaturi
• A parità di BMD il rischio di frattura è diverso ( ad es. x10 in
pazienti in trattamento cortisonico)
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26/02/2012
DENSITOMETRIA OSSEA
• Quale tecnica utilizzare ?
DEXA lombare e collo femore
• Quando eseguirla ?
Dopo i 65 anni nelle donne
senza altri fattori di rischio
• Quando ripeterla ?
Ogni 2 anni
• E’ il risultato della densitometria
sufficiente per porre diagnosi di osteoporosi?
• Quando il risultato della densitometria
deve indurre a considerare altre malattie?
*
*
NO
Riduzione consensuale
di T e Z score
Familiarità, Menopausa precoce, Basso BMI
INDICAZIONI ALLA DENSITOMETRIA
(linee guida SIOMMMS)
1. Menopausa precoce (<45 anni)
2. In previsione di prolungati (>3 mesi) trattamenti
corticosteroidei (≥5 mg di equivalente prednisonico /die)
3. Donne in postmenopausa con anamnesi familiare positiva
per fratture non dovute a grossi traumi e verificatesi prima
dei 75 anni di età.
4. Donne in postmenopausa con ridotto peso corporeo
(<57 Kg) o indice di massa corporea <19
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26/02/2012
INDICAZIONI ALLA DENSITOMETRIA
(linee guida SIOMMMS)
5. Pregresso riscontro di osteoporosi
6. Condizioni associate ad osteoporosi secondarie
7. Precedenti fratture non dovute a traumi efficienti
p
da almeno 10 anni
8. Donne di età >65 anni,, in menopausa
Quali indagini eseguire nel paziente con osteoporosi
densitometrica?
• Calcemia,
Calcemia Fosforemia,
Fosforemia Fosfatasi alcalina
• 25-OH-vitamina D; Paratormone intatto sierici
• Marcatori di turnover osseo
Osteocalcina (?) marcatore di neoapposizione
CTX, NTX urinari o cross links piridinolinici
Calciuria (?)
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TERAPIA
• Quali pazienti trattare ?
• Quali farmaci utilizzare ?
• Quali misure accessorie ?
Esistono diverse categorie di farmaci
A) Farmaci che inibiscono il riassorbimento osseo
B) Farmaci che stimolano la formazione ossea
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Bisfosfonati
‰ Classe di molecole analoghe del pirofosfato
naturale
‰Dotate di un’elevata affinità per la matrice ossea
mineralizzata
parte degli
g
‰Inibiscono il riassorbimento osseo da p
osteoclasti.
Bisfosfonati
f f
di I° g
generazione
¾
Clodronato
¾
Etidronato
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Bisfosfonati di II° generazione
¾
Alendronato
¾
Pamidronato
Bisfosfonati di III° generazione
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¾
Risedronato
¾
Zoledronato
¾
Ibandronato
¾
Neridronato
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Vitamina D
Calcio
Terapia estrogenica sostitutiva
SERM
Teriparatide
OSTEOMALACIA
↓ Ca osseo
↓ Fosforemia
↑↓ Calcemia
↑ Fosfatasi alcalina
Dolori spontanei e
alla pressione
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Condizioni associate ad Ostemalacia
• Età avanzata; Insufficiente esposizione al
sole; Deficit nutrizionali (Ca;P)
• Perdita di vitamina D ( sindrome nefrosica;
dialisi peritoneale)
• Malassorbimento (↓
(↓ass.vitamina D))
• Perdita di fosfati (e.g. osteomalacia
oncogenica)
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Concetto di insufficienza di vit. D
25 OH vit D3 circ.
25-OH-vit.D3
circ fra 10 e 30 ng/ml
Manifestazioni
• Astenia muscolare
• Contrazioni muscolari spontanee
Condizioni potenzialmente associate
• Malattie cardiovascolari
• Malattie autoimmuni
Sindrome Dolorosa Regionale Complessa
Distrofia simpatica riflessa
• Interessa un arto ( es. spalla-mano, ancappiede).
) E’ caratterizzata da
• Dolore spontaneo ed allodinia
• Sudorazione
• Edema della cute e del sottocute
• Alterata mobilità attiva e passiva
E’ sostenuta da
• Anomalie della regolazione del flusso
sanguigno
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Sindrome Dolorosa Regionale Complessa
2 tipi
• Tipo I - precedentemente nota come
algodistrofia
• Tipo II- precedentemente nota come
causalgia
ETIOLOGIA
fattori scatenanti
• Traumi
• Infarto Miocardio
• Emorragie cerebrali
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PATOGENESI
• Iperattività simpatica
• Flogosi neurogena: Sostanza P; CGRP
Diagnosi
•
•
•
•
Clinica
Rx ( demineralizzazione diffusa)
Scintigrafia ossea ( iperaccumulo)
RMN ( Edema osseo)
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TERAPIA
• Antalgici
• Bifosfonati
• Blocco gangli simpatici
Malattia di Paget
Patologia caratterizzata da abnorme incremento del turnover
osseo a carico di uno o più segmenti scheletrici
1) Æ aumentato riassorbimento scheletrico
2) Æ successiva formazione di tessuto osseo patologico*
(* i.e.
i e caratterizzato da netto
componente vascolare e fibrosa)
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incremento
della
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Epidemiologia
‰ colpisce soggetti con più di 40 anni ( ma può essere
g
anche in p
pazienti g
giovani))
registrata
‰ l’incidenza aumenta con l’età
‰ la prevalenza è lievemente maggiore nel sesso
maschile (prevalenza stimata in Italia 1% in
ultrasessantenni)
‰ Vi è aggregazione familiare ( associazione con
antigeni di classe II HLA-DR2 e DQW1 )
Fattori Patogenetici
• Infezioni virali (virus lenti in osteoclasti) IN
• Soggetti predisposti geneticamente scaricato da www.sunhope.it
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Istopatologia
Processo patologico caratterizzato da tre fasi.
1 fase Æ osteolitica (prevale riassorbimento osseo)
2 fase Æ mista (processi di osteosintesi e di osteolisi si
equivalgono)
3 fase Æ osteoblastica (prevalgono fenomeni di
osteosintesi)
Ognuna di queste fasi può essere presente contemporaneamente anche nello
stesso focus osseo.
Disordine architetturale (caratteristica principale dell’osso pagetico da
irregolare deposizione delle fibre collagene)
Altre caratteristiche
™
Osteoclasti morfologicamente alterati, (numero di nuclei che può arrivare
sino a 100 per cellula)
v
Comparsa di
1) ipertrofia e iperplasia vascolare, con:
- ectasie venose negli spazi midollari
- presenza di cellule mesenchimali in vicinanza dei foci osteoclastici
2) aumento del numero e dell’attività degli osteoblasti
- fosfatasi alcalina elevata
- deposito di matrice osteoide
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26/02/2012
Classico quadro istologico dell’osso pagetico
-aspetto a “mosaico” delle linee di cementazione
(per presenza di precedenti siti di riassorbimento osteoclastico nei siti di deposito
delle fibre collagene)
NB Nelle fasi tardive della malattia Æ diminuzione dell’attività cellulare,
con prevalenza della componente
sclerotica e completa sostituzione del
midollo osseo da parte di tessuto
fibroso
Diagnosi differenziale istologica
Aspetti istologici similari a quelli della malattia di Paget possono
ritrovarsi, anche se in maniera incompleta, in altre patologie quali:
‰
iperparatiroidismo
‰
ernie alla Schmorl
‰
ascessi di Brodie
‰
metastasi osteoblastiche
‰
di l i fibrosa
displasia
fib
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Le manifestazioni cliniche del morbo di Paget
di d
dipendono
- dall’estensione della malattia
- dalla localizzazione della malattia
(monostotica o poliostotica)
Manifestazioni Cliniche
• Dolore osseo
• Aumento di dimensione dell’osso colpito ( conseguente dolore da artrosi o da compressione nervosa)
• Aumentato rischio di frattura
• Complicanze neurologiche
Complicanze neurologiche
• Sviluppo di sarcoma
• Cardiopatia ipercinetica
N.B. Molti pazienti sono asintomatici
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Localizzazioni più tipiche del morbo di Paget osseo
‰ colonna vertebrale (NB// nelle prime fasi radiologicamente si può avere
-osteoporosi o allargamento del soma vertebrale
-ispessimento marginale e a striature
radioopache verticali centrali)
Il segmento della colonna più colpito è quello lombare, mentre l’interessamento
toracico è associato con maggior frequenza a compressione delle strutture nervose
adiacenti (midollo spinale e radici nervose), con rischio di paraparesi spastica e di
disfunzioni vescicali e intestinali.
‰
femore e tibia
Il loro coinvolgimento porta alla comparsa di
- dolore locale
- termotatto positivo
- deformità ossee (tipicamente ad arco)
NB// quando la malattia colpisce il femore prossimale o le ossa pelviche.
possiamo avere anche una coxopatia pagetica, potenzialmente invalidante,
associata o meno a protrusio acetabuli
NB// Il coinvolgimento del femore distale o della tibia prossimale è causa
frequente di gonalgia.
‰
ossa delle mani e dei piedi (raramente)
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26/02/2012
2
5
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26/02/2012
12
8
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26/02/2012
7
•Degenerazione sarcomatosa dell’osso pagetico
Si manifesta con dolore e tumefazione locale e la localizzazione più
frequente è a carico di
• pelvi
• femore
• omero
• cranio e ossa del volto
• vertebre (raramente)
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Degenerazione sarcomatosa dell’osso pagetico
-radiograficamente si presenta come piccoli foci radiolucenti e
irregolari con
calcificazioni a chiazze su di uno sfondo osseo tipicamente pagetico.
-la prognosi in questi pazienti è infausta, con una sopravvivenza a 5
anni del
7,5% rispetto al 37% dei pazienti con sarcoma osseo senza morbo di
Paget
g
- la radioterapia è palliativa e anche la chemioterapia non ha dato
risultati
soddisfacenti.
‰ fosfatasi alcalina Æ i livelli sierici si correlano con l’estensione
e con ll’attività
attività della malattia;
‰ fosfatasi acida Æ non è aumentata
‰ fosfatasi acida tartrato-resistente Æ solitamente incrementata
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Complicanze sistemiche e patologie associate
‰ calciuria Æ generalmente nella norma
La calciuria può aumentare, predisponendo alla formazione di
calcoli renali, in presenza di :
a) riassorbimento osseo preponderante rispetto all’osteosintesi
b) fratture
c) prolungati periodi di immobilizzazione
Complicanze sistemiche e patologie associate
‰aumento della gittata cardiaca con rischio di possibile
insufficienza cardiaca Æ in caso di malattia diffusa per
l’aumentato flusso sanguigno attraverso le ossa pagetiche
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26/02/2012
Terapia
‰ calcitonina
‰ bisfosfonati
clodronato
alendronato
risedronato
pamidronato
neridronato
Bifosfonato
Posologia
Più frequenti effetti collaterali
Etidronato
400‐600 mg/die os/ 6 mesi
Osteomalacia per dosaggi elevati
Clodronato
800 mg/die os x 6 mesi
Disturbi gastrointestinali
300 mg/die ev x 5 gg
Fleboclisi 250‐500 cc lenta
Til d
Tiludronato
400
400 mg/die os
/di
x 3 mesi
3
i
Di
Disturbi gastrointestinali
bi
i
i li
Pamidronato
250 mg/die os x 6 mesi
Disturbi del tratto gastrointestinale superiore
60‐90 mg ev, ripetibile dopo 1‐2 settimane
Sindrome simil‐influenzale
Aledronato
40 mg/die os x 6 mesi
Disturbi del tratto gastrointestinale superiore
2,5‐25 m g/die ev
g
x 4 gg*
gg
Sindrome simil‐influenzale
Risedronato
30 mg/die os x 2‐3 mesi
Disturbi del tratto gastrointestinale superiore
Neridronato
200 mg ev in dose unica *
Sindrome simil‐influenzale
Ibandronato
2‐6 mg ev in dose unica *
Sindrome simil‐influenzale
Zoledronato
200‐ 400 mg in dose unica *
Sindrome simil‐influenzale
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OSTEONECROSI
• Infarto osseo (osso e midollo osseo) da deficit d ll’
dell’apporto ematico
t
ti
• Fratture
• Artrosi secondaria
Fattori Associati
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Traumi
C ti t idi
Corticosteroidi
Alcoolismo
Lupus Sistemico
Sindrome da Anticorpi antifosfolipidi
g p
Coagulopatie
Emoglobinopatie
Gotta‐Dislipidemie
Altri
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Manifestazioni cliniche
• Dolore esacerbato dal carico
• Limitazione funzionale
• Accorciamento del segmento osseo
IMAGING
• X‐Ray (reperti tardivi)
• RMN (Edema osseo e lesioni necrotiche subcondrali)
• Scintigrafia ossea
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Terapia
• Eliminazione (limitazione) del carico
• Antalgici
• Artropotesi
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