Ormone tireotrOJUI

Ormone tireotrOJUI
H. "\ 1Gì'(EHJ
Hitenp;u che, downdo parlare della yalidità clinica dci do.;;ap;g-io radio·
immunologicn d,,ll.ormone tireotropo (TSH), l" approccio J'iù corretto al prw
hlema ~;ia di mettersi nei Jlanni dd mcJieo che yuolmetkrc a punto in lalwratorio ed utilizzare questo dosaggio: egli si chicdPrà 1la un lato qual' t: il.;;uo coFt"
(cnme materiali, e com!' impegno di laYow l'di apparecchiature) e dall'alt w
quali sono lc informazioni di tipo dia~nostico du· potrtl trarne. ()ut>sfultima
Yalutazionc richiede una analisi duplin·. relati\·a sia a!J'iutcrprctazi(Jill' l'
alla Yalidità del dato sperimentale iu s1: stl'.;;so. sin al numero c alla qualitù
ddlc utilizzazioni clinieh•·- A monti' di questa c'l: un'altra Yalutaziuru• clw
riguarda le difficoltà di tecnica c rli durata di un dosagp;io 1li qu('sto W'HI'r<'
che, nonostante tutte le possibilità di s!'mpliJicazimw ,. di staHdardizzazioJH·,
costituisce pur sempre un'analisi piuttosto cumplessa e raffinata.
Trala~ciando tutti i prohl1~mi di mctodologia e di anali~i ddla lJUalitÌI
(sensibilità, precisione, riproducibilità, ecc.) mi limill'rò ad esporrt·:
a) un'analisi del signifiCato del dosaggio dd TSH, in rclazionc alla
corrispondenza tra il dato spPrimcntale ed il reali' comportauwnto dd·
l'ormonc:
b) una hre\'1' rassegna dei principali pregi c difetti di talt'
dal punto di vista clinico;
do~agp;io
pro'~~
farmaco-
c) Il' modalità di studio del TSH (valori' Lasa],. e
dinamiche);
d) le applicazioni del dosaggio radioimmunolop;ico del TSH m clinica
endocrinologica.
Significato del do.çaggin
a,,J
TSJI
Per il do~aggio radioimmunologico del TSH Yalgono, come per tutli i
dosaggi c non solo quelli radioimmunologici, quellt' limitazioni nel significatt•
della misura cui ha accennat11 il prof. Donato nella sua rdazione (I). Bisogna
cioè ricordare che noi eseguiamo delle misure di concentrazione plasmatica,
che non possono essere estrapolatc direttamente come misure dell'atth·ità
\'fC;>;ERI
~•·l·rf'toria •h·llu ~hiandola endocrina che non misurano cioè la •1uantità di "rmone ~ecreta: su tli esse infatti inf:luisconn anche fenomeni di distribuzione f' .li
•·atabolismo che sono indipendenti da r1uelli di secrezione.
Per ,1uanto riguarda poi specificamente il do~aggio t!cl TSH, •·sistono
Jlcune condizioni (reazione crociata con le gonadotropine e sub-unità (alfaTSH e beta-TSH)) in cui il dato ottenuto nel dosaggio può non t•s.~ere valido
in , 1ud singolo paziente in •1uella partieo/are occasione.
Altri limiti della misura df'Jia conc('ntrazione plasmatka dd TSH ~ono
<fati dalla reazione eroeiata con l'ormone HCT e rlall'intPrferPnza rh·gli anticorpi anti-TSH eterospecifico,
Tutti •tuesti punti riguardano essenzialmente il problema della speeiJìcità, cioè della capacità del sistema di misurare tutto e soltanto il TSH,
.;enza alcuna interferenza di altre sostanze. La specificità è una qualità dd
~; 8 r .. ma !Pgata rssenzialmente all'anticorpo che dovrebbe l'ssere in grado ùi
<( J.,~arsi » solo ed esclusivamf!nte al singolo ormone che noi vogliamo dosare
(nel raso in O,!!getto al TSH}. L'ormone tireotropo è una glicoproteina, !'
/'anticorpo che si forma contro questa glicoproteina iniettando il TSH umano
1wll'animale, può e~sere in grado di dare una ~azione crociata con altre
~licoproteine che abbiano struttura immunologica affine a queUa dell'ormone tireotropo. Tra tyueste sono le gonadotropine, rhe possono interl'f'rire
in modo signifirativo in un sistema non strettamente spt!cifico per il TSH,
rondizionando :Hl f'~('mpio i valori rli TSH rhl' si ottengono neJie .,.·arie fasi del
r·irlo fr·mminile, per la r!"azione crociata con LH ed FSH. _-\nalogameute,
(lurante la gravùlan7.a, in conseguenza di'i liv.-.lli molto elevati fii gonadorropina corionica (HCG) potl'f'-ffiO avere lin·lli di TSH sovrastimati e fal~a­
mente P!evati.
L'unica maniNa p('r risolvere il problema ddla ~pecificità del dosa!rgio
,·nnRi~h·- rH'IJ'utilizzare un anticorpo che sia ~pecitico dalla formazionf! o
n·~o tale eon una proct~dura successiva. In r('altà noi parliamo impropriaJnf'nte rli anticorpo, pNrhé si tratta di un antisiero, formato rla varie famiglie
,Ji anticorpi: •li rpwsti, alcuni saranno .~pe1:ifici per il solo T:"H, altri iun•c('
-•mwno meno ~r,edfici .. quindi in grado di kgare anche le gonatlotropine.
"•·· prima della uti/iz;mzione, l'antisiero vi.-.ne pre-incubatn .:on una <fUantità
./i '!;onwlotropinf' in t>cc<>ssn. tutti )!;li anticorpi non spef'ifici in <'\<so pr•\st•nti
(,.apa•:i di rPazione. cror.iuta con le ,gonaflotropine}, ~i /f'ghf'ranno ad t>s~f'.
ri>:.u/tantlo eO!'IÌ !lf'utraliz:r.ati. l!lf'!ltre nell'anti!'IÌNo re~leranno •lisponihili ~ol­
•·lntn 'J~ii'Ì ~iti anti ..orpa/i eflpaci di lt>garsi ('sriH.sivamf'ntP all'nnnon" tir•·•otropo.
\ltPrnatiYanwutf'. ~i po~sono urilizzare antisi••ri dw ~ono ~Jl!'eili:ci dalr· .. rÌ!_!Ìilf'! •·i ~nnu infatti <l•·,gli unimuli d1e alla soll••f'ita:r.ion" ;mtij!;f'Uica <'tlll
r.-.;Jf urnano ri~pondouo formando dPgli :mtisiPri -~rr••ttamentc .~p<>citir.i. in
.r~l!lo o/i l'f'<lgir.-. so/n •·nn l'orrnml!' omolnl!'u a 'luello utili?.zato p••r l'immuuiz-
])O•,\(,(, IO H\IIHJI\1\IL
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ZHZÌIJIH'. 111'1 ri<·on]H J'l"l' llll"i'" \"ii< Ja fi.'I'H~la ÌlliHIUIIilaJ 1<0 \ '111<1 <Li iii>LJIJiiJ,
ad uuimal<- t'Il anclw ll<'ll•• ~Il'"'''' ;u1imalo· 111 I"<IJ'J"'rl•• wi ''!""'Il• ,. Jllood,tlil
dner~•· di ~otuJHini~lraziow· ddl au\Jf'<'lll': ~~ tralla p•·rLtlllo tiL ~d•·I.HHJdl
alh-guat;uut•lll•· la ri~po~ta ÌllllliUJIJiari.<
l.Juandv 1-i fa il do~ag~i" do·] T:-ìl! Ì11 ~rallol.n•l..!. ull'altL.o im]'ortan!•
n·azLmw cruciata ~-.i puio ;n·•·n· c·••n l"••rrnoiH' tiro·olrop•• l'];t;•o·tLlaJ<' (!!(:
llurww Chorionir· Tl!yro/r(}f!/11) (:21. L ijlli'~to m1 on"'""" •li on;,:-111; i.:.,
CL:ul<llT. sccrdo ."oprattuttu IJI·Jia pnma p<trlt· dl'il;_t gra\idauz;J, eom un'al·
liYitìt hiolugica l'd uua stnll\ura t·himi•·a ~imi!•· a qw•lla d1·l '1'~11 ipoJJ~an••
L'IICT è stato ehiamato iu t:au1-a l"" qup]j,. alL••razioui 1lPlla funziono· l Ho•·
di'a che si po~:;otw rilt'\ aro· d urani•· la grayidanzu,
li proLlemu delrinterfen•nza ddl'HCT è eomunqw· nwuu import an!•· ,J,
qut'lln ddle l!,"onaclotrupine, sia pt>rcht: si rift•ri~CI' ad una ca~i~tica pii1 limitata.
~ia perclu: l'HtT passa più n('\ circolo fetali' che in quello mat•·rno. siu fWreil•:
~li antisieri 11ttenuti con TSH umano non sembrano clan· rea:'-Ìilll<' eroeiilla
con l'HCT: solo i ~istemi di dosaggio con antisieri ('1nolol!hi (otli'IHHi t:un
TSI-1 hoYino o porcino) presentano rcaziont: crociata con l' HCJ ,. nn11 , anu••
quindi utilizzati per il dosaggio dt•l TSH in donnP gra' idt• (:l).
Un'altra interf•·renza importante, ancht• se Sflt'S~o pot·u couoH·iuta. ,.
quella degli antieorpi anti-TSH t'terospecificu. È ormai {\a molti auni t'IL•
si fanno gli studi di funzitmt• tiroitka con radioisotopi. t•tl i- da molti mmi
cht· questi studi '"-en~ono complt'tati. in ca.~o di hil'lOf!HP. t'nn tlt•llo· pro",.
farnuwo-dinamidw cnn TSH: l-iÌ sommini~">tra ciot'- al pazio•n\i· una t•t·rla
quantità di ormmtt• tireotropo Jlf'I poter valutare la rispo~ta tiruitlt"a a fJUt·>'la
stintolazione. Il TSH utilizzato iu quesli easi è di ori~im· animai•· (lw\iuol.
ed è quindi in p:raclo di indurrt' la fnrmazioLIIi' di auti('orpi. Cii, a\' Ì1·no· qua.-•
!-.J'Ulpn• qualltln Yieue fatta una oommini~traziollt' proluu!!ata di T~ll (1'<>111•
~->i u~oa\ a fan· in pa~satn m· gli ipupituitarismi). ma la fornLa~.i"'w t! i aHIH'<>I"J!I
anti-TSH pw\ t·~>'l'rt' sol/eeita\a andw dalla sPmpli•·•· ~"uuumi~trazionJo d•
T:-iB btnino a scopo diap:no~tir~o J't'f tre p:inrni cou~<'t'li\Ì\ i.
L'intf'rfen·uza di questi antieor/'i porta aneh·l'~~a ud uua HJ\ ra•ÙJIL.I
di'l TSH. pt:rché p:li antieorpi <tJJti-T..;;II dd siero d..! pazÌ>'HII' .~ouu i11 gr;11l ..
•li h•p:an· uua ('>•rta quantità tlo·ll'ormuJII' uwn·ato, \..!la ~t'l'arazio111· llt·ll"oL·
moJW liiH'ro dallrgato (pr•·r·ipitazirnw r·on doppio antit•orpo. dw jHT il T:-'ll
Ì• iJ ~Ì~tl'llla prefrrihiJt• l' JlÌÌ:I .Jiflll~O) ronUOIII' lllHf("<L\o dw 1-Ì Ì• lt•p:a\o a.J 1111tÌCol'j>i di ori!!illl' mHaJHt nun vt-rrà pr•·•·ipitato dal ~•·t·omllo an\Ìt'lli'J"'; quindi
avn•mo UlHl più ha~sa radioatti' itù n t'l prt•eipitato. il t'l w 'uol din· una --••·
\"J'astima t!.-1 TSH circolante.
lnfint•, l'ultimo Jmntn si rifPri~ce al prohlnnu do·lk ~ulo- \UJÌiiL: i! T ...:l!
è formato da dw· suh-unità. alfa t' lwta. t)twlla immmwlop:u·anwnl•· f>JÌL
;;prcifit:a è la lwta. ma nessuna dellt- duP. da ~ola, è dotata di atti' iti1 hiolop:ica tin•otrupiuiea, dw a('quistano pienamnllt- solo M' unitt· in~ÌI'Hii' (l) .
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O!!"Ì non ,.:jamo in !!rado oli dirt' t'un ro•rto·;r,za .~r. in condizioni normali.
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p·n;.rn110 liLNtlte aur:he le suL-unit~: è chian) però che .~e rrut•stc .c.ub-nnità
_,j trovano in cirrnlo, a,·remo una discrf"panza tra rlosaggio immunologico Nl
ttivit:ì. hiologit'll. Infatti, olosermno 'lualrosa (le suL-unità appunto) eht>
wn
ha le caratteristichf' biologicht• del TSII ma solo qut•lle immunologiche.
1
{)twsto ,]iscorso vale, dd re~to, pn tutti :rJi ormoni dosati con •ruesta
Lt·cnica: ricortlo come t•sempio il caso dt>lrin~ulina - prninsuliua. Il probiPIII<l
,\,•Ile ~ub-unità rif'ntra a sua volta in ljUcilo pil1 g:eut•rale della curri~pondt:>nza
tra nliore biologico etl immmwlogico t• riguarda tutti i !losag:gi rallioimutunol •1gic i.
,1
Pregi e tlifetti del dosag{{io
radioimmunolo~ico
del TSH
_hl una di,.cussione sui pr~gì e i difetti tlel dosaggio radioimmunologico
,)!>! TSH bisogna premettere la considerazione che il >'Ìstema radioimmu·
uulogico risulta l'unica tecnica utilizzabile per dosare 'Iuesto ormone. Infatti
nnn ~i dispone di metodi chimici e i dosaggi biologici, molto indaginosi e
,[j scarsa sensibilità, precisione e riproducihilità, sono ormai del tutto abbandnnati se non a scopo di ricerca. D'altra parte le caratteristiche del •losaggiu
raolioimmunologico in generale si identifkano abbastanza bene con le qualità
do•! dosaggio ideale, risultando f'Sso infatti- per lo meno rispetto alle tradilionali analisi chimiche e biologiche - _..ensibile, preci,o;o, accurato. ;;pecitico
,. ripro•lucihile. Le 'lualità che man.-ano >'Ono gf'neralm•·nte la -~•·mpli.-itlt ,.
1,, rapidità di t>secuzione.
In particolarf', il dosaggio del TSH è un dosaggio lungo dato .-he nt·lla
ro·a1.ione antigene-anticorpo occorrono J-.) )!;Ìorni per raggiungere l'equili·
hrio. llect-ntemcnte, la disponibilità •li anticorpi a più t-lf'vato cot'tficif'nt•·
,Jj ,t/linità ha l'onst>,ntito di ac,corciarf' il trmpo di ineuha7.ÌOnf', l'he però ~
.lllcora di almeno --1,8 ore, St"mpre piuttosto lungo dal punto di 'ista mt>dirn.
r,a tl'cnica di tlosa~gio risulta poi uii.JUHnto int!agino~a: i~ '(llt"Sta una
,-arattPristit~a di tutti i ,losag-gi radiuimruunnlu~ici, ehe '\anno t•Ht'!!;Uiti con
.t11ro•Z1.ature nùeguatt> c personale qualitìcatu. _\la il più importante a:<JH'tt••
owt:atÌYO dt>l do~a1!gio ratlioimmunolog-ico t!t•l TSH;., l'instabilità ,lf'll'nrmour
nlan•nto. Infatti. una Yolta ••tfettuata la rnan~atura (t•on il mf'totlo dPIIa
··l•>ramina T n tlt•lla lattnpero~~idasi) il T~H marcato si mantit•nc intf'f!'T"
-•do rwr po.-ltissimi giorni t>tl a bassa tt'rnJlf'ratura: poi ~i formauo dei o·ompo~tt
•Il do·~!radazionp f' t!t"!!li a~gregati dw intt•rft"riseonn pt·.~antcmPnte nt>l do~a.!:!gin.
•.:no·sti ft•nonwni di r:ulioli.o.i (••osì ;ll'f't>ntnati prnhahilmf'ntf' pt>r lo• <';lrattt'·
il·tidw rlP!Ia por1.inue g-licidica 1lo•lla molt"t•ola th•l TSH\ an·•·n!!OIHI in tt•mpi
,lno·r~i <la marcatura a marcatura: <ii '{Ili la ni'Ct>.ssitù di mari'Urf' il TSH o ,]j
rtpuritirarlo nwdiantc t•romatoE_"ralia Hl l'nlonna ..~uhito prima del rlosag~io.
}),,] tutto r~~ceutenu·nt'~ ~~·mhru }fl'tÙ dw ~iauo stati aJlj!roHlati d<'J
marcati ch ... uua volta liufiliu:ati, manteu~oJH> caratteri~ticlw ad~~~uato
anche p~·r 2-J sctlimaw·.
Contrapposte alle caratteristiclw nq,:-ativ•· t"Ì ;;ono le quali t ;l JUI~Iti' ,.
~lo•l dosag!!Ìo radioimmunologieo del TSH. c eioì.· J>red~iow•, ~ensihiliti1 ~·
specificità di que!i'ta tecnica dal punto di 'i~ta dt>ll'impÌ!•go clinieu.
11 dosag!!io del TSH viNw infatti utilizzato e;,,enzialmente Jll"r valutan~ indirettamentl' la funzionf' tiroid1~a. Come è noto infatti. qu~·~to ormon,·
aumenta per il meccamsmo di feed-bucJ..·, quando difetta l'ormonP tiroÌIIJ•o
(ipotiroidismo primitivo) mentre è basso nell"ipertiroidismu. Qudlo clH· dJ·sìtlero sottolinean· è che il dosaggio del TSH costituisce uu sistema molto
preci~o m•l valutare la funziune ipofi~aria. che est<O è estremarnenh• seusiltil~·
alle variazioni dell'effetto periferico degli ormoni tiroidei ~~ ch1• risulta a~~o­
lutamente specifico nella misurazioJH' indiretta della funzione tiroidea:
cioè la concentrazione plasmatica del TSH (a sistemi cinetici e distributi,·i
normali) non viene modificata da null'altro clu· non sia l'altcrazionf' dell:t
funzione tiroideu.
Pertanto, posta integra la funzione ipofisaria, il dosaggio dell'ormoni'
tireotropo costituisce una misura indiretta, ma estremamente precisa, s 1w.
cif1ca e sensibile della funzione- tiroidea, ~~ questo ne costituisce appunto il
campo delle applicazioni cliniche.
Modalitrì di studio d,./ TSJI
Considerando il livello delle concentrazioni plasmatich1· delrormorw tireotropo in condizioni di base, osserveremo cLt• esse sono alt•· ncll'ipotiroidJ8lliO primitivo, basse ndl"ipertiroidismo. L"' concentrazioni plasmaticht• nnn
sono però qualcosa di statico, stazionario nel tempo, ma fluttuano spontaneamente da momento a momento, pur senza seguire una documentahilt>
rìtmicità ultra o circadiana come avvienf' invece per altri ormoni (5).
Le oscillazioni spontanee sono tuttavia abbastanza importanti perclu\
a livello di soggetti eutiroidci e di sog!!etti ipertiroidei, si possano averf' d dJ,.
sovrapposizioni di livello (Fig. l). Infatti, mentre le concentrazioni mrdit•,
come si vede, sono abhastanza diverS~\ iu alcuni punti i valori più alti du'
si possono trovare nell'ipcrtiroidismo si accavallano ai valori minimi cht'
possiamo avere nell'cutiroid,•o. Abbiamo cioè un difetto dd sistema a discriminare le duf' situazioni cliniche, e non per un difetto di sensibilità d1·l
metodo come è stato detto tante volte erron('amente. Il difetto di sensibilità
può ess('-re. chiamato in causa quando abbiamo dei valori al di sotto del
minimo dosabile nel sistema (comr avviene certe volte nell'eutiroidt•n t·
spesso nell'ipertiroideo), non in questo caso quando, anche se il sistema
fosse più sensibile, dato che le dill"erenze medil' sono molto }Jiccole ed il li-
.l'l
V!GNERl
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pUjml
48
SOGGETTO IPCTIROIOEO l C.A. F(Ja 'i\41.6 l
4
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40
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36
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'iOGGETTO FUfiROIOEO 1~-0. Mj-9 ~ •2,0 l
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3
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vaLore mrnrmo
--~'~ucabrle
o
TEMPO ( Qrl!'
Fig. l. -
d~/
gtarno)
Livelli plnsmatici di TSH in un ~oggetto I'Utiroideo, in un
ipotiroideo ed in un ipertiroideo.
L'indagine è stata e$eguita mediante una teeniea di prelevamento continuo tramite pompa, per la durata di 10-12
ore. Ogni trattino trasven~ale indica pertanto il valore inte!çrato (medio) di TSH per 30 min.
vello istantaneo oscilla in un range che, rispetto al valore medio, è piuttosto
ampio, non si riuscirebbe comunque a discriminare tra piccole differenze
~he nell'oscillare finiscono con lo scomparire per la sovrapposizione dei livelli.
Quello che invece risulta subito evidente è che i valori dell'ipotiroidismo
primitivo, indipendentemente dalle variazioni spontanee, sono nettamente
oliscriminanti: da questa osservazione deriva l'utilità del dosaggio del TSH
come test d'importanza fondamentale nella diagnostica dPJI'ipotiroidismo.
In analogia con quanto avviene per altri organi, in r.ui lo studio funzionale
in eondizioni di base può risultare insufficiente e richiedere dt~Ue informazioni
<1.ccessorie ottenibili solledtandone adeguatamente la funzione, cosi per il
TSH, oltre al valore di base. può essere necessario studiare i1 comportamt>nto
dell'ormone dopo provfl farmaco-dinamkhe di stimolo e di soppressione.
Pt>r i test di stimolazione sono stati utili;o;zati in passato il tiouradle f"d
il 111etimazolo: ryueste sostanze agiscono deprimendo la funzione tiroidPa
~~
f(Uindi stimolando la ,;ecrezione dl:'ll'ormone tireotropo. I
ri.~ultati
«nno
--tati però controversi: a ,-nlte ~<ono stati ottenuti <lf'gli aumenti tlel TSH•
•dtre volte no, Sembra d1e il TSH rmmenti o meno dopo trattamento <'on
nwlimazolu (auchl' pn JIÌ\t·r~i !!Ìuruil iu ha,.,· al!" attuai.- poul intralJruidt"
ùdlo iodio. cioè alla quantitù ùi iudw dw l'i tnl\a JH I(Ud ~"!!!!l"llo. m qud
IJIDIIW!llu. in tiroidl' (6). Piì1 rPe~ntenwJI1J· è ~tulo pro1m~l" da \\'illwr (';",
1l lf"."l al desametw;om•: qu•·~lo ~lJ•noidJ· (il Illj! dì J~~'f :.! !!Ìumi) è in ~-:radu t(,
ahha~~an· i lin•lli ddla com·t•ntrazimw di TSH: HJIJWII<l pui I'Ì ~co~pt'lltk L,
H>mministrallione 1h·l de~amela~OJH' ~i h•t 1111 ~ftptto d1 t·onlnH·J·olpo. c·un Il!>·
tn·uil' aunH•Jllo dt'l TSl-1.
A questo H~Ht è ~tata attribuita UJHI l'arLicoìan· Importanza J' lo 1-Ì Ì·
contiuuato ad utili:r.zare anche dupo ruvvento del THIJ (Thwotropin RdNJ$in;:
llormom•) sulla Lase dell'ipote~>i clu· m~ntr~ il THH ag:i~el' direttarw•utJ' a
Il\ ello ipofisario. stimolando la o;~crezione di TSH. il dJ•.sanwtasont• agireblw
piìt a monte, cinè a livello diencf'falico, inibendo la ,;~erezione del TlUI
r·Julugt•no ,. quindi, ~;ccondariamcnte, la secrezione di TSH. L'effetto di Colltraccolpo dipenderebbe dalia risposta diencefalica alla sospensione del farmaco, con aumento del TRH e dd TSH.
Oggi sembra documentattJ cb" il desamelaiSIIIU' agisce a li\·cllo ipof~~:;ario.
" almeno anche ipotisario: infatti somministrando dt~~;amctason~ diminuì~('('
la risposta del TSH al TRH (7). Pertanto questi due test di stimolazione dt·l
TSH, con antitiroidei e con desametasone, oggi sono considerati complet<~­
mente superati e sono sostituiti dal test al TRH.
11 TRH, ottenuto dapprima in forma estrattiva, poi in forma sintetica.
i.· un tripeptide (pim-glutamil-istidil-prolinamidt•) clw costituisce l'ormom·
diencefalico capace di stimolare la secrezione c la sinte!»i d,•] TSH: è ciut'ln stimolo specifico per l'ormone tireotropo (anci1J• se la sua somministrazim~t·
pu<• causare l'aumento della cvncentrazione di altri ornwni ipofi~ari eonw la
prolattina e l'ormone della crescita).
Il test al TRH non è ancora codificato: nnrmalmcnll• ~i summiui~trau"
0,1~0.2 mg endoveua. perù il TRH puù e~;sere dato anclw per O$ perchf è in ~ra·
do di re~ister~ all'azione degli enzimi peptidiei e quindi agisce anche JU'I 'ia
orale. H test per via endoYenol'a è piU rapido, pii1 breve e quindi piì1 eunwt!o.
f'd inoltn: ci dà certezza ddla dos(' somministrata cortocircuitamlu il pro·
l1kma dell'assorbimento. Comunqu,., bisogna subito sottolinl'are clu· le du~i
sounninistratt' sono farmacologiche t• non fisiolugichf·: infatti 0.1-0.2 mg l'li;. ti·
luis1~ono una quantità di THH pari ad akuw· voltt' l'intero pool ddl'ormuw·
m·!l'organi8UIO. u·aJtra parti• Ìlli~tla!ldo neJ CÌfi'Oln periferico UU OTIIIII!lt'
f'OIIll' il TH.H che tisiologicamentf' viene secrcto Ill'l cireolo portalt• ipoJì,anu.
abbiamo la nf'cessità di ,;nmnùni~tran· delle gross1• quantità di ormoni' l"'r
I'S~J·re sicuri di otll~ru·re una conccntraziotw adt~guata a livello di'l reet"t1nn·
ipofisario. r\aturalml'nte tutto ciù andrà a scapito df'lla ~l'nsihilitil l' dP\Ia
S]WI'ifieità del test.
.Per completezza va citato auclw il test di suppressiom· eun T .. o T,:
Homministratldu ormoni tiroidei, prr o.~ o endovl'ua. si ha um1 hruse01 l'aduta
Il
del TSH, più rapida 'luandn ~i usa la T". L'abbassamento dd! e eonecntra·
ziuni plasmatiche dd TSH è cosi rapido da far dubitare che nel te~t di soppressione di \V1•rner occorra somministrare la T, per os per 7 giorni: infatti,
dupo T., le 1;oncentrazioni di TSH si abbassano molto prima. Però, siccome
a , 0 Jte c'è una latenza tra la caduta del TSH ed il suo effetto sulla captazione
tiroidea del radioiodio, per sicurezza conviene continuare ad esf'guire il test
di Werner neHa maniera tradizionale.
L'utilizzazione del test di soppressione per i1 TSH è praticamente nuJJa:
in teoria esso dovrebbe servire nei casi di adenoma ipofisario TSH-secernente:
in 'fuesti rari casi (in cui l'ipertireotropinemia si associa ad ipertiroidismo)
la ,omministrazione di T~ non deprimerà le concentrazioni di TSH mantenute
t!alla ~ecrt-zione di un tessuto adenomatoso autonomo •
. lpplicazioni cliniche del dosaggio radioimmunologico del TSH
L'applicazione fondamentale del dosaggio radioimmunologico del TSH
iu patologia tiroidea è nella diagnosi di ipotiroidismo primitivo: in c1uesti
casi infatti il valore basale da solo è sufficiente per fare una diagnosi.
Vaturalmente non avremo nessuna informazione sulla etiopatogenesi
dt•H'ipotiroidismo, dato che valori elevati di TSH si riscontreranno in qual,;ìasi condizione morbosa in cui ci sia carenza di disponibilità di ormone tirnidt>o in rapporto a quelle che sono le esigenze attuali dei tessuti periferici.
In tutti tfUesti casi il mancato antagonismo degli ormoni tiroidei accentuerà
l't>tfetto tle1 TRH a livello ipofisario con aumento della secrezione di TSH.
Hiportiamo ']Ui di seguito alcuni esempi di applicazioni particolari:
l) Tpotiroidismo congenito neonatale: nei bambini, nei rtuali è difficile
prelt'vare grossi campioni di sangue ed è comunque difficile studiar/i in ma•
uiaa adt>guata (valori ormonali tiroidei divt>-rsi da quelli tle!J'adulto, con
arnpia sovrapposizione dei range ipo~ ed cu-tiroidei), è sufficiente un singolo
olo~aggio dì TSH per documentare se ii bambino presenta un deficit tiroide•)
" nwno. t)uesta fliagnosi del resto è molto importante per le altNazioni irn'\<•rsihili (~pecie rlel sistema nNvoso et>ntrale) che possono t•s:serc <·ansate
du. un ritardo m·IJ'instaurare una opoterapia adeguata.
2) Diagnosi differenziale tra ipoliroidismo primitivo e ~econdario:
;tbituati a fare fplesta differenziazione col test di ()uerirlo, sommini·
-lrando TSH <"sogeno e valutando in modo indiretto, tramite la ri~posta
r <r,irlt-a. l'evr-ntuale carenza ipofisaria. Il do11aggio del TSH ci fornisce la
':1lutar.ione diretta tli truesta ste~sa situazione: non soltanto, ma evita anche
•pwi rischi (par(" riguardino circa 1'1-2 °~ della casistica) di t:omplicam;e
da Homministrazione di TSH t>tr-ro.~pecifico (rrisi anafilattir.he, forme aller·
c:.ieht•. liroitliti).
'UB!O
1:'
:~)
YalulaY,iurw d~·lrdlieaeia dt>ll<l tnapw .~o~tituln ll rou urnHlJtl li·
il puzii'Utt· ipotiroidi'!> in tntll<UJH'Ilto oput.·ral'i~·o 11011 fouo'o ('~~~·~·~· ~··­
~?llito adt•g-uatanwut~· cou i comuni f<'.~t di laboratorio. n•.•i fHwo atlf"udiloill
prOJlrio d:tl tratl<llll!"nlo cou orrrumi tir<Jid,·i. l,<J ~tal•• tiroide~• d,·J puzi~·nl•·
iu quPsti r:asi vie!H' ~mwrahnt•ut~· valutal•J rou il nH·tuholi~;JilO La~af,., cwi·
in modo mollo appro~;simatÌYo i' dw uon ei nu·ttc rtl riparo dulia fJossiJ,ilit:,
del sottodosag,e;io, Poiché sommini~traudo quautitit ad .. ~ual•· di orutou1
tiroidl'i Iii ottii•u•· uu rapido ritorno d•·lla tireotropiw·mia n.•J mnp HorHwi•·.
il dosaggio del TSB cosutuisre un sist•·ma .;wmplie•· ,. molto pri•ei~o JWI' .~•·­
p:uir•·· questi pazienti.
Ci sono poi le applicazioni in patologia ipofi~ariu. ~~ cio•~ n•·ll<t dia~no~i
difiì.·r••nziale tra ipotiroidiAmo sccondariu a deficit ipniì~ario (l'~sioru· utwtomiea o funzionai•' dell'ipofi!<i con difl'!tu di se.cro:ion•· dr·! TSH, dot'• ipotiroidisnw secondario propriamente detto) 1' secondario a deficit ipotalamif'u
(da difetto di TRH, detto anclJc ipoliroidismo terziario).
In questo caso è il test al THH chi' ci consente di fan· la diagnosi dilli-r•·JIziale: infatti mentre il valore Lasa!,. è Lasso iu f'ntramhi i ca.-,i, nel dr.lieit
iflofisario a\Temo una mancata riSJ)Osta alla stimolazionf' con T RH, mentr1•
nel!'iJlOtiroidismo da deficit diencefalico si ha unu risposta generaJment•· au·
mcntata e ritardata per l'interferenza di prohil•llli di ciuctiea e, fors,.... di HC·
cumulo intracellulare dcJI"ormone (.Fig. ::!).
In conclmionr si deve ribadire che il dosaggio ,]el TSH oggi d•·n es!'l'l'~'
considerato l'esam(• di scelta nella diagnosi di ipntiroidismo, sia in qw·lla
preliminare (~ il test pii1 sensibili' P•'~' s\'darl' l1• formt• fru..,lf•) clw in q~~t•ll<t
difff"renziale tra l~· varie forme di ipotirnidismo. l\es~;uu altro si~tema, vg.c-i.
è così sensibiJ,•, pn~ciso ,. specifiro n!'! farei porr1· questa diagno~i. A qw·slo
proposito ,.af,. la 1wna di riconlan· eh,.. l'ipotiroidismo è proprio quella fonml
di tireOJJatill in cui più facilmente tutti gli altri Psawi di funzion.· tiroitk<~
si accavallano al ranf{P norma!,,: questo acct•ntua l'utilitl1 dt"l dosaggio del
TSH in questa patologia.
Nella Fig. 3 è riportato uno f'chrma pN In diaguo.~i ilif!àt•nziniP d,...ll"i]"''
tiroidismo con il solo diJsagp:io d!'lrornHJJH' tireotropo. Poqo un sospello
dinico di ipotiroidisuw. si dt•vc dosare il \'alore ha.~alt· di TSH: potreuw riscontrar;• un valort' ele\·ato o un Yalor~· !Ja~.'<o. St' il Yalon· è eh•vato si trattt•rà di un ipotiroidisnw primiti\-o. s•· in,·eer è bai3.'-0 potreLL~~ trattar.~i di
un ipotiroidismo secondario. Yoli•ndo imliYitluart• a dH· lin·llo i- il ddieit
ehc ha prodotto l"ipotiroidismo st>condario tlonenw <'~'·guiri" un t t'SI al THH:
dopo somministrazionr di TRH, potremn a\·Pr•· UJl aumeuto dd TSH o uu
mancato aumentu del TSH: s1: aumenta. l'ipotiroidisnw st~rondario sarà
legato ad una lesioni~ a livt•llo dinJcefalico (ipotiroidimw terzinrio); se inYf'l'l'
il TSH non aumenta l'ipotiroidismo sarà lrgato ad una le~iow· a }i,·ello ipofisario (ipotiroidisnw !'Pcoudario propriam~"lllt' ()t•tto).
roid~·i:
\'IGNEJU
__ ..., l f>OTIRO!OISMO SEC. l !POTALANO l
-IPOTIROIOISMO SEC. CIPOFI$1)
0
EUT!ROIOISMO
10
5
VALORE MINIMO
MISURA BILE
o
' b
-15
1~
Jb
4~
ob
sb
MINUTI
Fig. 2.
Ri~posta tireotropiniea al TRH in un paziellte ron
ipotiroidi8lllo ~econdario a deficit ipolì8ario (linea
~untinua) ed in un paziente con ipotiroidismo secon.
<lario a rle6cit ipotahunico (ipotiroidismo terziario)
(lin('a tratteggiata).
La zona omhteggiata indica il range di risposta nor.
ruale (32 soggetti, M± DS).
IPOTIROIDISMO
l. valote basale di TSH
/"'-.
elevato
h11.!180
J~)TJROJDISMO
IPOTIROIDISJO
PRIMITIVO
SECONDARIO
l
2. ted al TRH
aumento r!e.l TSH
I
IPOTIROIDISllO SECOND.~RIO
\ PATOLOGIA DIENCEFALICA
Fig. 3. -
mancato aumento
del TSH
IPOTIROiDISMO SECONDARIO
A PATOLOGIA IPOFISARIA
Srllema per la di11gnosi di.fferent.iale deJl'ipotiroidi~mo ron
il solo dosaggio rlell'ormone tireotropo.
....
.' '
!On•\0.0,1<1
IHPWI\1\11 '-ULn<,!< o
IJJ-o,! l
01!'1'<-,J
Hia.~sunlo.
t1ro•otropo
--·li ~ignilieato dt·l do~ai!~ÙI> rw]JUinJJII\IHolo)!Ìno ,]t·ll'ormoouo
{TSIJj \H'JH' t·~;nuiuato in rt·laziow· alla o·orri~]Hitl!lo·llt.<~ 11'<1 la
ltll~lH'U ~po•rÌHH'I)\aJt• o• jj ff•;l]t• Cl!IIIJIOflUIIW!l\H tkll"orJtl<IHI"; Ìll Ufi'UtH• t'Oildi-
ZIOill t· IWt'l'~~ario iufutiÌ tNwn• runto
,j,.J
pro],Jt.ma J!t-lla -~I"'''ÌhcitiJ ,],.[ d"di ahri l!fi]IOIIIÌ,
Val punto di \'Ìsta diuieo la prcei~wJw. la ~•·n~ihilitù
Li ~Jw•·ilio·••··
.~olw 1 pn•g-r rh questo dosa~gio, lli('llln• la lun~tlwzza. l"iuda!!Ìuosità t' ~Hjll'<d­
tutto finstaLilità delrornwnl' marcato w· rapprl'~l'H\HII" i dili•!IÌ.
Yenp;ouo auclw esposll• Il' nwdalitìt di !;turbo dd TSJ/. ai lini ~li U!l<l
\ aluta:>:iont' indiretta della fum;ion!' tiroitlea. P J,. applicalÌWIÌ elinit·lw dd
~lW dosaggio nel campo di'Ila diap:no~tiea endorriuolof!Ìnl. rlw int~·r··~~ano
,•ia la patologia tiroidea du· quella ipofisari<~.
~aggJo. fiO'f
Ja
jlllf'SÌiJj!ità J]Ì ÌII\Prfi-rt•JIZ<I
Summar~(Thvrotropil' horm01lf'). - Tlw .~ignilieau~:o- uf tlw radioilllmunolol!ical do&ap:e ofthe thyrotropi(' hornwrw (TSII) i• t':-..amiuetl as reg;n·d~
accordancc bctwccn the cxpPrimcntal llil'a~m- .. mul tfw n·al hchavionr of
the hormon~·; a~ a matlcr of fact, in >:ome particu!ar l'tollditinn~ t h t' prohlt•IJI
oftlw .specificity of do.sagP mu~t be takt·•• in t o UI"I'<HIIIt /wl'au~,. of tl11• po~sihJ,.
irJtcrferencc of other hormone~.
}'rom tlH' dinieal point of,it:w tl11· TSJ-1 radioimmunn assay is ath·isahJ,.
fori t~ aecurac~, sensibili! r and ~peci fil' it~. l In tlw ollwr lnw<l. il is a leugt h~­
and compkx determiuatiou; in~tahilit~ of tlw lahell~·rl lwrmont· is to lw
point~~d out a>. thf' wnr~t shortcoming-.
The procedun•s fur clini l'al stud~- nfT~H ar•· al.•o ~"·..:antiw·•l with ref~·rt~JH't'
to an indirect t~valuation of tht· thyroid fuw·tinn. Tlw diuit:al applieution
of TSH dosagt• in endrocriuolog~ diag-uoHit'~- l'f!lii'Pri!Ìllf; hotl1 thyroid ~11111
ltYJwphysi~ pathology. ar~· discussl'tl.
BJilLJOGH \Fl \
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Jlomwru·~.
Tiroxina e triiodotironina
_L PIXCHER.\, :'i.
c~ntro
per la
Pr~t·~n~ione
,\,\IRROSI~O
e C. \r-\:\BfOLI
del Go~zo. Calledm di Patologia J[edirn li e l.<IÌIUia di .lfedirinfl
d..t l.araro, Unh·ersilà di Pi.!a (*)
li problema d••lla valutazione clinica del dosaggio radioimmunologico
.!;•Ila tiroxina (T,) e della triiodotironina (T 3 ) va inquadrato nel problema
pii1 vasto della diagnostica •lt'ile affezioni tiroidee. Di fronte ad un ~oggetto
enn ~o~;1wtto clinico di tirt'opatia si pongono una st'rie di tfllesiti che ri<..:Uar•lano:
a) lo stato morfofunzionale della ghiandola tiroidt'a;
b)
la •·oncentrazione e lo stato fisico .h•gli ormoni tiroidei eircolanti:
r)
la rispMta metabolica dei tt'>tSuti periferici agli ormoni tiroirl•·i
•'nolo!!t'-IIÌ:
,fl
l'<bS!~tto
funzionale d••ll'as;;e ipotalamo-ipofiso-tiroideo.
L,t eaptazione tiroidea dello iodio radioattivo (o tlel tecne:r.io), int••grata
dall'o·.-amr ~cintigrafico, esamina gli aspdti morfofunzionali drlla ghiandola
t iroidf'a, ma J;Jrnisce solo scarse indicazitmi in merito all't'Jfettivo ;;lato metaholiw d,.Jl'organismo. Indici più strettamente correlati con questo aspetto
dnvn~bhero t•ssere dati dalle prove che valutano la risposta Ilei tessuti JH'rift•riri ag-li ormoni tiroidei. f: tuttavia noto che né la determinazione df'l mPI.dJOli~mo ha ... alc, né la misura del riflessogramma achilleo, né le altre indag-ini
tinora proposte risultano sul piano pratico adeguate a rispondere a ljUf'~to
'llH·~ito. Informazioni nettamente piìt prf'cise in merito allo ~tato m•·talJOlil'n ,J,.IJ'organi~mo possono invt•cc cssere IIUP,nute valutando la e'mcr-nrra..-:iotw drgli ormoni tiroidf'i circolanti eon i metodi di l'Ili ,.i •lirà in .~•·­
:!ttito. fn un';tltra relazione di •rnesto ~imposio (l) sono discussi il •losag-g-io
radioimmunolo!!:ico della tireotropina circolante f' la prova tli stimolaziorw
··"n THH che perm••ttono di Yalutare l'as~e ipotalamo-ipofÌ;;o-tiroideo. \'on
rwnlra nc.t!;li sl'opi •li •rtl"sta trattazione la .Jiscnssione di altre indagini 'lnali
la titolazionc dt>gli anticorpi antitiroific. la hiopsia tiroiliPa !"C'C.
1') 1.~ ri<·t•rt•he
r.d ( \H.
rip<Jrl~t~
nella pre•Pnte rPiazinne '<>nn •lnte
linanziat~
in t•art~
,...
4•·
DO~Ar.;GIU
lt.\IJ!UUBH'!\OLOGICO lH.<,/.1
(1/L\!<1'\1
!'dio studio ùc,e:li ormoni tiroith•i cireolanti or·corr~· tPJH'rt' prcscnlt• c}p·
si distribuiscono in due frazioni. ddlt• quali una t lqtata a uu ~up­
porto protoeico c rappresenta la quota di gran lun~a prevah•ntt·. raltra ì·
libera e costitui.scf' la frazione metalwlicamcntt· atti\ a, ],t> prolt•im· vettriei.
comunementf' indicatt• eon il tt•rmine di thnoxu!f'~bùulin{l. prott·in (TBI'j.
sono t~05tituite Jlrincipalmentc dalla thwoxÌI!t'-bindl11!-( f!.lubuliu (TBL) f' in
SI'CfJIHio luoi!O dalla thvroxinr-birlfilflg prealbumin (TBPA): a qut·~tt· si 111!·
giungr· l'aiJJulliÌiìa. c},.. nou sembra tuttaYJa rivc~tire notPvole importanza
sul piano fisiologico. In littea {!f'!HTalt" le nwditicazinni ddla concentraziouo·
tuta!<:" degli ormoni tiroidei circolanti rifletttJJHJ yariazioni paralldt> nella
frazimw liht·r<t P in quella le~ata. Suuo pt•raltru rtoh• nunu•rost• condiziont
fisiologidlf' e patolol!ichr· nelle quali si luuuw alterazioni dl'lla eapacità ti·
ruxino-leganle do•lla THG c:o della TBPA clu~ modiJicano i rapporti di distrihuzione degli ormoni tiroideì tra la quota lihcra e quella legata. Ad eSCill·
pio la gravidanza t' la somministrazionl' di estrow~ui aumentano la eapacitit
legantt~ della TBG, mcntn· il trattamento con tl'stostt•ronc porta a modifieazioni inverse. lina riduziout· della capacità legault' dclll' proteint' vettrici
si n~sNva anclw nella ndrosi e IH'l corso di terapie con farmad che interfcri.;;cono co,n la TBG, eomc l'idantoina. o con la TBPA, com!' il salicilatu (~).
Comt· è illustrato schematicamf"nte nella }'ig. l, in qut•stt· situazioni si pos~>ouo
avere notevoli moditicazioui nella cont:entrazioJw ornwnit'a tnt alt•, mt'ntrc il
livello assoluto dell'ormone lihf'ro non r;uhi.;;rt· sostanziali alterazioni, per
fequiJibrio du· sì staLili;<et• fra la frazionP Jilwra t• legata.
quf'~ti
:.
L'BO<~
[2j<:<
L/C>F4
•
~······--·
·-1
--
Fif!.". I . - \'ariazioJJi nella coneentrazioJJe della tiroxina (T~) drrolanll'
e nella capacità tirorino-legante deill' Joroteinr vettriri in
diverse condizioni fisiologirl){" c patologiclw.
PINCHERA, AMBROSlNO E li:Ali:IIOLI
I principali metodi per lo studio degli ormoni tiroidei circolanti sono
riportati nella Tab, l secondo la nomenclatura recentemente proposta da
un apposito comitato dell'American Thyroid Association (3). Fino a qualche
Metodi in vitro per lo studio degli ormoni tiroidei circolanti
I. Concenlruiont! della T, e deUa T 3:
a) Dosaggio dello iodio orrnonico: iodoprotidemia (PBI), iodio butanoloe•traibile (BEI), iodio tiroxinico (per cromatografia) [T,I(C)];
b) Dosaggio mediante analisi di saturazione: tiroxinemia (T,(D)J, triiodotironinemia (Ta(D)];
r) Dosaggio radioimmunologico: tiroxinemia [T.(RIA)], triiodotironinemia
[To(RIA)],
2. fnleralfiOnll tra ormoni tiroidlli e TBP:
o) Stima delle frazioni ormoniche libere mediante dialisi all'equilibrio, ultrafiltrazione ecc.: percentuale di tiroxina libera (% F T.). percentuale di triiodotironina libera (% F T,);
b) Stima della saturazione l'elativa dei siti tiroxino-leganti: fi911azione su
resina della tl'iiodotironina man·ata (R T, U), fissazione su resina della tiroxina
marcata (R T, U);
r) Valutazione quantitativa delle protlline tiroxino--leganti: coneentraaione
delia thyr..,xine--binding gltlbulin (TBG), concentrazione della thyro:t:iM-binding
prealbumin (TBPA), capacità tiroxino--lcgante della TBG (TBG cap), capacità
tiroxino--lcgante della TBPA (TBPA cap).
3. C(JntCI'Jtrt'JlfÌOn.!l
fkgli ...,-mani tiroidei lihllri:
a) Indici indiretti: indice di tiroldna libera (T •- RT ~) calcolato come pro<lotto della tiroxinemia per il rapporto RT 3 U del paziente/ RT 3 U normale,
indice di tiroxina libel'a (T •- RT,) calcolato come prodotto della tiroxinemia
p el' il rapporto RT 1 U del paziente l RT, U normale;
b) Mieura della eoncentrazione; tiroxina libera (F T,), triiodotironina li ben
(FT,).
anno fa per il dosaggio della concentrazione della tiro•<ina si sono avuti a
di~posizione ~olo metodi indiretti, fondati sul dosaggio dello iodio quali il PBI.
il REI <" la T,I(C). Tutti (fUesti procedimenti sono soggetti alla interferenza
di composti iodati non ormonici (4) e risultano pertanto inattendibili in una
porzione non trascurabile 1li pazienti, dato il largo uso di sostanze iodate a
~cupo tf•rapeutico o 11iagnostico. Sono stati poi introdotti i metodi d'analisi
.J.;
Dll~AI;GIO
li HJIOilDfl')\OJ.OGIC(J Ul>GLI Oll\l<l,\!
Jr saturazioue che ~ono e~euti Ù<t questa iuterlerenzH ,. t:llrr"''Illonn uua \'aiHspecifica e precisa della concentraziurw della tiro}t.iua (5). (Ju,.,,.,
rmll;edimento può essere utilizzato auclto· pt-r il dosaggi•• ddla triiodotiromn;:.
previa separazione di quest'ormone dalla tiroxina (UJ. Tak separazimu· l'l·
~ulta tuttavia tanto complessa ùa costituire un serio n~taenlo all'applicaziurw
routinaria di queMo pr()cedlml'.ntu al rl()saggio ddia 'J,,. Uù !l'iustifH·a l'ii 1 teres~c suseitatu dal recente sviluppo di metodi radioinuuunnlogiei per br
rh:terminazione dr qm:.~to onno1w.
Per va'utare l'interaziouf' tra ormoni ti.roidt>i e 'l'Hl' si puù ricorrere aJ),,
stillla percentuale ddle frazioni nrmnuiche libere medmnt1: ultrafiltraziune (71.
diali~i all'equilibrio (8) o altri sistemi. Si tratta d1 metodi relativan~enl•·
indaginosi che non si pre~tano a una applicazion•· di routiue, Estrernament•
maneg~evoli sono invccr i metodi clw valutano la saturazion;• relativa ,J,.i
~iti tiroxino-leganti della THP. E;;~i si fondano sulla mi><ura della fissazimu·
~u .resina o su altri supporti de!Ja triiodotironina (9) o della tiroximt (lllj
marcate (RT~U r: RT,UJ. t possibile ottenere anche una valutazione quaJ•titativa delle proteine tiroxino-lcp:anti mediante metodi che consentouo la
deterrrllnazionc diretta ddla TBG e della TBPA o IH' ·\'aiutano ht capaeit;,
di legam•~ (11), c che peraltro riYcstono una importanza maggiore sul piano
scirmtifico chf' su quello cliuicu.
Una stima degli ormoni tiroidei liberi puì, cs;,er<' olt••nuta con f!li illlli<·i
indiretti forniti dallo studio parallelo della conccntraziom• ormonica totaJ..
e della saturazione relativa dt'i siti tiroxino-leganti (11. 1~). Piuttosto conrplessi sono invece i rnetodi che consentono di ruisuraro· l'effettiva COilt'•·utrazionf' della T, c dell<t T, litw.r1~ mt•diante u\trafihrazion.-- o dialisi all'eiJHÌ·
librio associate al dosaggio della coucentrazion1• o.rmoni1·a totale.
Come si è già rilevato il livello della tiroxineruia totak non riflette Ili'·
ce.,sariamcntc la concentrazione ormonica metaholi•~ameutl' attiva, cotili' ~i
VNifica ad esempio durante la gravidamm o nel corso della terapia estr••gcnica. Questo problema è illuf'trato nella Fig. 2 nella quak sono raffronta li
i valori della tiroxinemia da noi osservati medianti• analisi di saturaziotw in
diverse condizioni fi8iologiclu• e patologiehc. Nello: ~estanti c nei sogl!l'lti
sottoposti a trattamento estroprogcstinico la tirox:illl~mia risultava elevata
o ai limiti alti della norma, malgrado l'assenza di sf"gni clinici di ipertiroidismu.
Come si rileva dalla Fig. 3, la prova di fis.~aziutH' su r•·sina della triiodotironina
Jn:trcata presenta un comportamento opposto, cioì· analogo a quello dr·ll'ipotiroidisruo e riferibile ad una scarsa saturaziorw dci siti tiroxino~leg-anti
della TBG. L'indice di tiroxina lih~ra, ricavato dai valori dei due dosagp-i
precedenti, risultava perù normale in amhf".duc i gruppi, in pieno accordu
eou la valutazione clinica (Fil!. 4). Tenendo presente il largo uso di cou·
tracf'.('.ltivi, questi rilie-vi sottolineano la necc!'sitìr di integrarr il dosaggio
della tiroxincmi;, con la valutnziotH' della fraziou;· ormoniea liLera.
ta~iow:
"'
DO~-~GGIO
ll,\l!IOU!lll'è<oOLOGIUI lJEt;U
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'
---.. -- --
+-
~ ..
l
l
o "----Fig. 3. -
--~-
~
-- - -- -
Valori della captazione su resina della triiodotirouina marcai a
in soggetti normali, ipertiroidei, ipotiroidci, gestanti ~'
sottoposti a tNttamento estro-progestinico. I risultati smw
espressi come rapporto fra il valore osservato e il valort'
medio normale del nostro laboratorio (rapporto RTsll). L•·
linee orizzontali rappresentano la media ± 2 dt>dazioni staudard del gruppo di soggetti normali.
tra sede in questo simposio. Come verrà l'rccisato in seguito, esiste però un
problema particolare connesso con l'interferenza delle proteine tiroxirwleganti del siero che, competendo con l'anticorpo specifico, sono causa di
perturbazione nel sistema.
I reagenti necessari al dosaggio sono elencati nella Tah. 2. L'antisit"rn
specifico può essere ottenuto immunizzando il coniglio con tireoglohulina (13, 14) o con un coniugato di ti1·oxina e sicroaibumina bovina (15).
I dati finora riportati indicano clte in questo modo è possibile ottenere au-
PINCRERA, AMBROSI:"i"O E MA.HlfOLf
51
,---~ORMA
( 113 l
LI
1
IF't:RTIROIOEJ
l
t?OfiROIOEI
t, GESTANTI
TRAHATJ
l ''"
ESTROGENI
l
116 l
( 5)
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~!-­
i..
....
'••
l
Fig• .J..
Valori dell'indice di tirox.ina libera (indice T,-RT3 ), ricavato
riai valori della tiroxinemia (Fig. 2) e della captazione •11 re•
-i!la della triiodotironina marcata (Fig. 3) in ~oggetti normali,
ipertiroidei, ipotiroidei, gestanti e sottoposti a terapia estroprogestinica. Le linee orizzontali rappresentano la mt"dia ±
:! deviazioni ~tandard del gruppo dei normali.
ti~":orpi dotati di una devata specificità. Le reazioni crociate con derivati o
.malogbi df'lla tiro"Xina sono di minima e:ntità, tale che l'interferenza di queste
•ustanze !li manifesta solo a concentrazioni largamente supt>riori a quelle
,l nn. fai. S•I!Mf. Sani/d 1!9~[,)
11,
45-00
fl'<'O!IJIJ'HJijj, Hl'ÌJt. \il/W ~JtU;',7.101ll c/jujf'/J<•
'l'H l' ~i
pu,. J'Ì1~o ru ro·
"'l
l !l t a 1·~1 r,l71111l•
(J:\,1. l'N ~·1 !li! l'l' Ì l!li<'fl<'fl"/l'/.;1 .J,.jj,!
pn•Jnuw an· d di' 111'1110110' d od .~i no. OJ•!• •l-
n· alr11.~ .. d1 Uj>jll'l!jll'!all a~t'llli i>lot'C<I!lli quali l'at'llj., /). Hnilnt l ·na/1:1:,.1,
~oi!"IIÌ('O (-\~:i)
:--~·<·oJIII"
J>Pf h
TBI; (l:.
J.)) ,. ta!tlJ)(Jll<'
lntrJ,u,Ji po·r la THI'\ (!''•.
J\litsunHt ~~Coli. (J.",I 111 IJIW•I•· roudizi<IIJI HotJt i· Jttdl"JH~I!s<d•ilo· l u-•·
J, Ull .;;wro T, -l•l'ÌI o.\ Ìf'l~ll'r.-a Lar~•~n (J.].J, Ìlllf'W~'''''"" ~,,licil:!lo Jj .~,.,];,.
coJllf' SJstcrn<t Llor:cunlt·. l1a rikvat" cl t t' la preo.euz<~ dd ><iero ] , - prin• i·
1111 elemento IH'CJ~ssario pn oUeJII:n· mw stima accurata ddL! tirtJ-"Ì!ll'lllÌ;J.
l',-r ~q•ararc la fraziuw· libcr<J Ja quPlla kp:atu si JHt(• rworn•rp al ~~~H~HW dd
o.J·coudo autù:orJio (13), uppurt• u un ~i.~tnua ao:><urLomte conte il de~truw•
carbone (H, 15).
II raffronto tra i dati ottenuti con il metodo raclioimmunologico e qurlli
ottenuti ('mi il metodo di auali~i di saturazione hu messo iu cYidcnza un'ultima eormlazionc fra i due mrtotli (14). Tuttavia CliOJlra c Coll. (13) hanrto
rilcYato mu\ costante tend,•uza del metodo radioinunuuolugico a sopraYaluturc i livelli tiroxinemici, SJlrcit• nei soggetti fortemente ipcrtiroidci.
Ciò è stato attribuito alla presenza nel sirro di tiroxina legata covalentement,·
ad un SUJJporto proteico. che f'otrchh1: essert- costituito da tireoglobulina o
da suoi frammenti oppurr da altre iodoprot1~ino• imnH·~~e in cirllolo dalla tiroide iperplastica. Il fatto che altri AA. (H, 15) non abbiano rilevato tali
differenZI' suggeri.,.cc prrò che esse non siano irlert'llti al procedimento radioimmunologico. Comunque il \ alorc della tiro~inemia ott(•nuto per mezzo rkl
TAnl/.1 ..\
Reagenti per il dosaggio radioimmunologico della tiroxiua nel i!iiero
c-
l. AlJtisiero specifico da l'oaigli11 inwll!uÌzzilto cou tin'u~lo!Julina "C"il tiwxiua
eouiugata a sieroalhumiua louviua .
., '"·'I- T,.
:-L Soluzion•· stantl<Jrd di 'J ,.
J. Siero T, -J!fÌ\'!> (lloll "''!U!'l'l' ,,..,.,.,,ario. \f'oli lo'•lo).
;,, Campioni Ìn c,;.~""''
a) cstr11ttn di ,j,·rp:
b) siero inlcr••.
1>.
A~<·nle
hloro·aiJif' la TBC,
(per~'·
b): ,,.ido B-auilill<>-l-na!'l,l<·JH'-;uJI',,.,;,.., (.\ '\~).
sali,.il;:~to.
Ag<•JJ10' hloerau1•· l" Tlll'.\ (/"''' ;,, b)·. '""'f>·"'r lH<rbit"L
8. Ageut<'. separ<l!tk J,. fr,lzioni di T, lilwra ,. lt~nla: ,,.,.,md o <JJJ1 ;,.,rl'"• olo·'t ra!lfo-·
c:nbou<·.
·>
f'l-"1
li.ER_t, .\_\!BROSL\1) E )!.UnWli
.).)
radiuimmuHolo'!ii'OJ. analn!1<1JHI'IJt~ a fjlHU!to ,;.j t• ddto JWr l'anali.~i
< ,...,..,
l (!,''""i"
Ji ~aturazione, J,.,-~~ t'.'~•·rt' prd... ribilmPUte integrato dalla olim~ dell'in·
1
(
L
o,
tli<'!' di tiroxiua lib1·ra 1••·r ottl'lll'rl: una valutazione piì1 prn:isa tlt•llo stato
111 l'l a j)()] i co.
\'um('JU~f'
('tJilsidf'razioni fanno ritew·re utilf' t' talora Hl'cessario anehe
.l•·tla triiodotirnnina 1:ircolantt". ConYit·ne innanzitutto ~otto\i.
1wan: dw la triiodotironina ha una attività Linlogica da 3 a .t volte sup1•riorf'
a ,1111 .Jla ,1!-1\a lirnxina. La triio,Jotironina prest•ntc nei tessuti extratiroidei
è in partt' ~~·('f('ta come ttde 1lalla tiroide <'d iu parte 1leri,·a 1lalla desiodazione p;u-t.iale <l!•lla tiroxina nPi tessuti p<'riferici. Queste ed altre osserv~lzioui
hauno portato alcuni .-L\. (16) ad affaeciare l'ipotesi che la tiroxina non rap·
pr"~ 1 ·nti ;litro che un pro-ormone dr•putato a modulare l'azione della triio·
dotironi1H1. la 'lualc co~tituir•·hbe l'ormone vero c proprio. f: stato cnmu111pte
('a!(·o\ato ('he la triiorlotironina, M~Crl'ta dalla tiroide o derivata dalla Ùl~·
~j 1 ,dazione l~~'rit'Nica della tiroxina, contribuisce all',-.quilihrio metabolico Ùt>l·
l'or~anismo in misura supt>riore al 50 o,~ (17). Alla triiodotironina spetta
inoltre eon ogni probabilità il compito rli assicurare una rapida modulazione
rlr·lla ~t·!'rezione tireotropinica, interferendo con l'a:r.ione rlel TRH a li..,·dlo
dt•ll"ipolisi. A parte qut';;te eon~idt•ra:;:ioni fisiologid,e, occorre h-nere conto
di dr·tl'riHÌnate .-;ituuzioni patologiche, nelle quali l'ipertiroidil5mo è ~oste·
nuto t'~du."iv;:unentc o prcvalentementr da nn aumentato livt'IIo dr•lla triiodo·
tironina in pre~~·n·.:a 1li cnnet•ntrazioni tiroxinemiche uormali. Si parla in
qtw"to r•aso tli 'f,- tos:-ico~:<i (Hl). L"iueiden:;:a 1\i que~ta forma non supNa
probabilnwntc il .i 0 10 di tutti gli stati ipt>rtiroidt'i, ma è rdativarnt>nte- r•fl•.
\ ata JH•!I'ipt~rtirnidismo I:'Ostenuto da un adenoma tossico ..Ai fini prevr•nth·i
va an('hc rirordato che ~•·condo rect•nti os~1·rva;.:ioni l'aumento dt"Jla triiodo·
!tronirtemia t"o.;titui~ec non rar11mente nn segno pn•monitore della insorgrnza
di Ili! ipNtiroidi~rno ( 19). ~pt'cic nr·lle forme rl'l'itlivanti dopo trattamento
•·hintrgir·o o !llt-'dico, D'altra parte, in alcune condizioni 1•d in particolarl' m•l
,:-uz;.:o l'ntll:Jnieo da ean•uza ioùira, la I"Ì1Iuzionc Jella tiroxinemia può t•s~;err.
•·o!rtp!'lt."ala tla rm aumenlo df•lla triiodotironinemia. Gò ~piega il freqtwn!t)
rtlino 1\t•lle •lrl'e d'•·nd••mia go;.:zig.~na di ~oggetti eliniranwntt• t•utii'Oidei t"l!ll
•·••tlt'f·Jllra:~.ioni ph1;;ntutidw •li tiro-..ina ~·hiara!W'IIif' ~ulmorm!di (20) . ."ÌÌ t\
::i:t .•ottolint•;Jtu ehe il rln,_;a!!gio radioinununologico d!•lla triiodotironina 1"0·
1•111 ,,,.,. ·'t l ual m!• n te il JUetodo piìt idonro nlla ya\ut a:~.ione ,{i 1Jll est o orrnonl'.
',·Ha 'Ld•. ;; .-ono ria~~unti i l'l'•tgt·Hti JJtT•·,,.ari <l '[ll<"~lu .!u~al"-~iu .. \udJt: tJJ
:uni o •·a~o ,j 110111' il pruh!l-ma !]t·lla ÌHtrrferi'IIZtl t'~l·rcitnla dalla TBG ~~ in
·.niunr mt~nra (nnne indicano rl'f'l'nti rilie\i) ~mdii' dalla TBP_\ . .\1·i .--isl!'!!li
,)j .Jo~<~g-gio ('fW !lOfl impJieanO J'p~!ruziunc preliminare .JeJi'ormoue daJ SÌf•ro
"''rorn• p••rtanto rii'OI'rf'l"'' a1l uno lf,•i yari a~enti hlor:cauti la TBG (•: lù TBP . \).
il
,J,~;q!j.!:io
-' ,.,, l''· -'·'1'"· '"'"'''•' \l~;_-,, 11 ..J;,-' '.
j.j
Rea~enti pt"r il dosag~io radioimrnutwlogi(•o della T 3 nel ;;it•rn
l. Anti~ìcru
"oniuj!at~
·>
"·'1
1
8!'C<"ifi<'<t d<l couil!l''' immuuizzalu ,.,,., l<rro).!lolouliro.o u
cou sleroalburnina l•v\iua "poli L Ji,in,.,
l'Oli
'J
T,..
:J. Soluzione sta n d ard di 'l ...
·1. Sirro 'C- prJv.,,
S. CamJ•ioui in e~auH·:
a) estratto di sieru;
b) siero inh'no.
(), Al(ent.· bloccautc la TBG (pn .>. b): tiru;\.iuu. tdradurotiruuin:l, "\:\~, ~ali,·i­
lati, pH alcalino.
ì. Agent" srparant" l•· fraziuui di T, lihera e lc).!ata; "t'<"<>ndu anti<·orpu. dc--tr«u"
rarLmw. rr•irw.
Tra questi hanuo trovato un largo impiego i .salicilati e l'A NS. l'Iella .Fig. 5 suno riportati i dati desunti da un classico lavoro di Lar.sen (21) cbe iiJustra i
risultati ottenuti con quantità scalari di triiodotiroiJÌna disciolta in un tampom·
o in sit•ro T 3-privo, in presenza o asst'll'lll
~a di salicilato. D'altra parte tra le due cun·,.
80
ottenute rispettivamcntf' con il tamJIOJI<"
f' il siero T:rprivo non esiste un perfetto
•o
parallelismo. Ciò implica che per la cun-a
<O
di riferimento sarehLf' necessario utilizzatt·
triiodotironina disciolta in siero T,- priyu
al fine di PYitare errori non trascurabili tlellu
stima dl"lla concPntrazione dell'ormont• DI'i
campioni di siero.
Un metodo alternati\o è queiJIJ di
l'strarrf~ preventivamf'ntc la triiodotirouina. m modo da eliminare dal sistt•n~a
le protein•• df'! lliero; ciò rende SUJ'I'I'·
l-'i~.
,;, -
Do~aggio raùioinwmnolugico della triiu.J.,.
! ironiua ~~~ •i"ru intero. Coufrouto tra eu
~tandar<l efl'ettuate Ì!l vari!' ~undi~ioni.
{'\lf\"!1
o--o
n·•·
L"
è ottenuta in sirro 1.<-
privo (0,!:: mi) ~enza l'aggiunta di ~alicihl­
to. La curva • - • (- ot!enuta cou il
•olo tampone, la cun-a
in ~irro
T,- privo (0,2 mi) ron l'agl(iunta di 8 mg
di sali~ilato prr J>rowtta (da I.ar~en (21)
JIIOd i fie a t~),
e--•
Pl"iCHERA,
A:II.BRO~I:>iO
E 'fA)UIOLI
O>
tlui ~ia raggiunta di agenti bloccanti la TBP sia l'uso di !-ÌI'fO T"-privo .
.\"t'l nostro laboratorio abbiamo provato una tecnica recentemente svilup·
pata (Seralutf', Ames) che, oltre a rispondere a tale requisito, offre anche il
vantaggio pratico di utilizzare un'unica colonna di gel di destrano per l'estrazione della T 3 dal siero, l'incubazione con l'antisiero e la successiva separalione th•ll'ormone libero tla quello h·g:ato all'anticorpo. Si tratta di un prot•t•dimento semplice cd estremam•·ntf• piì1 rapido Ilella maggior parte dei me-
>0
'"
rJ
'5
."9)
-o--
.•_o
-··--;:;;;---------;;;·---- -M
,I[RO 01 IP<R7!RO!Dt:0
l'il!. 6.
---0---
UosaJ!;gio radioimmunologico d~lla triiodotironina previa ~~tra­
dell'ormone dal oiHo (metodo Seralnte Ame~). :"i t-Ila lìgura
-nno riportati una cun·a standard rappre~entativa e i ri~ultati
••1 t .. nuti '-'~!J;Ìung~mlo vnlumi ~.-alari di un ~itoro di ipertir<lideo.
~ ione
attualmente tli~poniLili. :'idla Fig. 6 è illustrato il parallelismo ossenato
la curva ;;tandard e <iuello ottl'nnto aj!:giungendo alle colonne quantità
-•·;_dari <li un ~iero di ipt•rtiroideo. Dati del tutto sovrapponibili a <JUCsti
··rano rilevati <JUando il ~il'ro ••ra <liluito t;on tampone o con .~iero di cnnl rollo T.,-privu, come t] d rc~to t•ra preverlibile in base alle <;arath~risti<·hc
pt·oprie t!d metodo.
1m li
1ra
l
DO~A(.CIO
RADJOIMMI '>;(J),O(,JU) l>l.l.Ll OR\I<l''>l
ri~fl<'tto
allr tecnicht• di anali!\Ì di saturazÌOill'. non e"(· alt•tut dubbio dw il
radioimmunologint rappresenti l"unieP t<i~tt·uHt di dt•tPnnimt7,Ì"l""
dr· Ila triiodotironina con larghe possibili! Ìt di impit'W' cliJli<·o.
du~agJ!iO
Gli A\. suno ll'rati alla Società ~Iil•·-• ltaliatla .',.p ..... IJivi•ion•· Am•·; (~lilmw), per l"),,.nitura d•·l moteriak JWr il dooag!o!i" radiuimmunolug:u·o ,],·Ila tril.,dotnouina M'tondo 1..
\l'l'ui<-a St••alut•.
Riassunto. - I l problema della valutazimll' clinica del dosagg-io ratlutimmunologicn della tiroxina e della triiodotironina ì· discusso nd qua<lro
generale della diagnostica delle tireopatit·.
Sono messe in e\·idenza le analogie e lr differenze tra i nwtodi attualmt•nt•·
disponibili per lo studio degli ormoni tiroidei circolanti e ~ono el!aminati i
problt"mi metodologici del dosaggio radioimmunologico della tiro"-iua. il
quah: fornisce informazioni qualitatiyameute cd ancht: quantitativamPnl ,.
analoghe a quellt~ del dosaggio mt'diant" analisi di saturazione, Viene inohr•·
sottolineata la necessità di integran· il dosaggio della tiruxinemia tnto,t.·
~~ou la valutazione dell'indice di tiroxina libera.
Dopo aYer preso in considcraziont' i rilievi fisiolop;ici c patolugi('Ì dw
rendono utilt" e spesso necessaria anche la determinazione ddla triiod .. tironina circolante, si ml•ltono in evidenza i vanta!!'gi dd dosaggio radioimnmnologico di questo ormone rispetto ai metodi per analisi di saturazimw.
Sul piano metodologico si discutono anche sulla has•• di dati personuli. 1.t;aratteristiche dei metodi di dosaggiu che comportano o meno l'cstraziorw
prdiminarc dell'ormone dal siero.
Lo studio di una ampia casistica ha confermato la piena validità cliuiea
ùd dosaggio radioimmunologico della triiodotironina circolante. Il confronto d"i dati riportati nella letteratura ha messo in luc•· la variabilità dt·i li' elli triiodotimninemici normali, clw pot!'ehbt; riflettere da un lato dilkn·nzl' geograficht• e.-'o etniche c dall'altro difl't'rNIZI' mctodologidlf•. l:iò stoltolim~a la necessità cht' ciascun laboratorio di'termini indi' idualnu·ntt· i 'alori prt'sentati da un significativo numern di !--oggetti normali, c ad t•s.~i ~i
attenga I)er la definizione dell'ambito dPIIa nurmalitù.
Summary (Thyroxine an d triiodothyronine).- Thc valut• of mcasureJlll'nt~
of serum thyroxinc (T,) and triiodothyronin(' (To) concentratiuns in tlw
clinica] evaluatiou of thyroid function i~ wt·ll t"slabli~ll('d. In tlu: Ilfl·~t'ltt
rl'pnrt the propertie~ of thf' methods curr{'utly availahlt• for th•~ asscssn~<·nt
of circulating thyroid hormortt•s are examiuet!. Hecent data indic~'ltf' tln1\
results of mcasur{'ments of scrum T, by radioimmuuoassay (HIA) nr J,~
di~plaeemcnt analysis arfl qualitatively and quantitatiwly similar. Evidt•wt·
has hecu proYided from this and othn lahoratorit·s thal e]e,·at('d or Mdt-
A~IBROSINO
l'IZ'\OIF.:R.-1..
S9
E :\f.'\.){){01.1
norma! st·rum le\Tis of total T, may be observed in severa! euthyroid phy~iolngical or pathological conditions associate-d with altered capacity of the
thyroxinc-binding protein; in these cases a norma! free thyroxine index
ìs usually found indicating its importance in the evaluation of thyrnid
fnnction.
Sevt·ral physiological ohst'rvations and the reeent recognition of dinical
eonditinns associate-d with changes in thc T,jT 3 ratio, justify tbe present
interest in thc measuremcnt of serum T 3 • The advantages of RIA methods
"-ith respect to displacement techniques in the determination of this hnrmonl'
MC wdl documentcd. The AA. n·port bere their experienee with a ~impll'
BIA method for total T 3, using a single Sephadex G 25 column for extraction
, ,f T" frum se rum an d for separation of bound from free hormone. The me an
SD) valucs of serum T 3 found in 78 norma!, 23 hyperthyroid and 25
h;-pothyroid subjects were as follows: 160 _± 37 ng/dl, 604 ± 195 ng/dl
ami 35 :::: 23 ng,.JI respectively. High values were found in 19 pregnant
wmnl'n at delivcry (236 _-!:: 29 ng/dl), but not in 5 suhjects on contraceptives
(lSfi _!: 42 ng_:dl). A relatively large variahility is noted when norma! values
n·ported from ditferent laboratories are compared. This may be related at
l.·ast in part to geographical and,:'or ethnical factors, but rnethodological tliff,·rences may also be invoh-ed. The normal range of circulating T 3 ,.hould
ho~ established in each individuai laboratory.
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(.llOl'll.\, l . .J .. Il. H. SOI.OMU'i &-G. :\. lli-.Al l
(2:1) (.uARill, Il., H. J. Hl-\:\.\\', F.
3:1. 5()'1 (l'J7l ).
(:!l) .\ln~t.:M.\,1., \. _\mu. ~1.
C.
MAYI\1-IIHY
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(./1/1. ]111'1'.<1 ..
S. T. Ho<
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