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MALATTIE MONOGENICHE
Cenni sulle principali
GENI e MALATTIE
Per praticità, classifichiamo i prodotti dei geni in base alle
loro funzioni inerenti:
•METABOLISMO
•SCHELETRO e MUSCOLI
•CERVELLO e SISTEMA NERVOSO
•SEGNALI di TRASDUZIONE
•TRASPORTO
•METABOLISMO
Per la maggior parte si tratta di difetti congeniti dovuti a
mutazioni nel gene che codifica un enzima di una
catena metabolica oppure a mutazioni che coinvolgono
proteine di regolazione e di trasporto.
Per alcune malattie del metabolismo il gene è stato
identificato, clonato e mappato sul genoma.
ADRENOLEUCODISTROFIA (ALD)
L’ALD è una rara malattia ereditaria del metabolismo degli
acidi grassi, diventata famosa da quando, su di un paziente,
Lorenzo Odone, è stato girato un film: “L’olio di Lorenzo*”
(1992).
*Miscela di ac.oleico e erucico
ALD
L’ALD è caratterizzata da sviluppo
normale fino all’età di 4 - 8 anni….
Paziente
all’età di 3 anni
….poi si assiste ad una progressivo deterioramento delle
funzioni cognitive e neurologiche (capacità di muoversi,
pensare, vedere, sentire, ecc.) che riduce in breve tempo il
paziente in uno stato vegetativo quindi ne causa la morte.
Lo stesso paziente
all’età di 6 anni
Il gene per l’ALD, il cui locus mappa sul
cr. X in q28, venne scoperto nel 1993,
e destò sorpresa in quanto la proteina
corrispondente non era un enzima ma
apparteneva ad una famiglia di
proteine di trasporto (del tipo ATPbinding transporter protein o ABC
transporters ).
E’ tuttora una mistero come una
proteina di trasporto possa influenzare
la funzione degli enzimi degli acidi
grassi e, per questo motivo, come alti
livelli di acidi grassi molto ramificati
possano causare la perdita della
guaina mielinica delle fibre nervose.
Le persone affette da questa malattia accumulano grosse
quantità di acidi grassi saturi a catena molto ramificata (very long
chain fatty acids: ac. esacosanoico, pentacosanoico,
tetracosanoico) nel cervello e nelle surrenali
(alterata degradazione da parte degli enzimi perossisomiali. Per
questo motivo viene considerata come malattia da accumulo.
Sezione di cervello
Colorazione per mielina
Depositi di VLFA
Surrenale fetale
microscopia elettronica
La perdita dei lipidi normali che ricoprono le guaine mieliniche
delle fibre nervose causa una progressiva compromissione
neurologica soprattutto a livello della sostanza bianca
cerebrale, mentre le ghiandole surrenali vanno incontro a
degenerazione.
SCHELETRO e MUSCOLI
La struttura scheletrica provvede ancoraggi per i muscoli che vi
si attaccano tramite i tendini onde poter esercitare le forze
necessarie al funzionamento dei vari apparati.
Numerosi sono i geni che controllano il corretto sviluppo dello
scheletro e altrettanto numerose sono le patologie dovute a
geni mutati.
Numerose sono poi le malattie causate da difetti in geni
importanti per la formazione e la funzione dei muscoli e del
tessuto connettivo (in senso lato).
APPARATO SCHELETRICO
CONNETTIVO
Difetti nella fibrillina - una proteina del tessuto
connettivo fondamentale per renderlo robusto e
molto flessibile- sono responsabili ad es. della
sindrome di Marfan.
CARTILAGINE
Un difetto di una proteina di trasporto è causa di
una forma di nanismo, la Displasia
diastrofica.
COLLAGENO
Difetti del collageno sono alla base di difetti
dello sviluppo scheletrico quali ad es.
l’Osteogenesi imperfetta (OI).
SINDROME di MARFAN
E’ una malattia del tessuto
connettivo, quindi colpisce
molte differenti strutture
incluso lo scheletro, i
polmoni, gli occhi, il cuore e i
grossi vasi.
Pectus Excavatum
Scoliosi
Aneurisma aorta
La Sindrome di Marfan è una malattia autosomica
dominante il cui gene FBN1 è stato localizzato sul
cromosoma 15.
Può esordire in epoca infantile o adolescenziale, ma più
spesso si manifesta nel giovane adulto.
DISPLASIA DIASTROFICA
Si tratta di una forma di nanismo dovuto ad interessamento
delle cartilagini di accrescimento degli arti superiori e
inferiori: rizomelico (interessamento prossimale, 40%) o
mediano (mesomelico,29%). Viene trasmessa con modalità
autosomica recessiva
OSTEOGENESIS IMPERFECTA
Condizione caratterizzata da aumentata fragilità ossea dovuta a
difetti nella struttura e/o quantità di fibre collagene per mutazioni
sia nel gene COL1A1 (17q21-31) che nel gene COL1A2
(17q22), e forse anche in altri geni.
Le caratteristiche cliniche della OI variano grandemente da
persona a persona, anche all’interno della stessa famiglia, e
non tutte le caratteristiche tipiche della malattia possono
essere presenti nel singolo paziente.
L’OI è una condizione a trasmissione generalmente
autosomica dominante, meno frequentemente recessiva.
Sono possibili nuove mutazioni e casi di mosaicismo.
Vi sono quattro tipi di OI:
Tipo I
•Più comune e meno severo.
•Fragilità ossea, fratture multiple in età
prepubere.
•Sclere blu.
•Statura normale o quasi.
•Deformità ossee minime o assenti.
•Sordità possibile spesso con inizio 2030a.
•Struttura del collagene normale, ma in
quantità ridotta.
Tipo II
•Forma più severa.
•Spesso letale alla nascita o subito dopo (problemi
respiratori).
•Numerose fratture alla nascita (in utero) e deformità ossea
severe.
•Stuttura del collageno alterata.
fratture in utero
deformità ossee
Tipo III
• Fragilità ossea e fratture spesso già presenti alla nascita
(rx può rivelare fratture consolidate
Fratture neonatali
alla nascita).
• Sclere blu, porpora o grigie.
• Bassa statura.
• Deformità ossee, spesso severe.
• Problemi respiratori.
• Collageno a struttura alterata.
Tipo IV
•Severità intermedia tra Tipo I e Tipo III.
•Fratture ossee prima della pubertà.
•Statura inferiore alla media.
•Sclere normali.
•Modeste deformazioni ossee.
•Possibile sordità.
•Struttura alterata del collageno.
TESSUTO MUSCOLARE
Molte sono le condizioni che sono sostenute da un difetto
delle cellule del tessuto muscolare, tra queste la più grave è la
Distrofia muscolare tipo Duchenne (DMD).
Nella DMD è coinvolto un difetto di una proteina del
citoscheletro, la distrofina, che svolge un ruolo assai importante
nel mantenere la struttura della cellula muscolare.
DISTROFIA MUSCULARE di
DUCHENNE (DMD) e BECKER
La malattia appartiene ad un
gruppo di distrofie muscolari
caratterizzate da rigonfiamento
(pseudoipertrofia) dei muscoli.
La DMD è una delle più frequenti
distrofie muscolari ed è
caratterizzata da una rapida
progressione della degenerazione
muscolare che si manifesta in
epoca precoce della vita.
Sequenza di Gower
Variazioni della postura
col progredire della malattia
Si tratta di una patologia X-linked recessiva e
quindi sono prevalentemente colpiti i maschi,
circa 1 su 3,500 ragazzi nel mondo.
•96% mutazioni di tipo frameshift
•30% nuove mutazioni
•10% - 20% nuove mutazioni da
mosaicismo gonadico
Il gene per la DMD codifica per una
proteina di grosse dimensioni - la
distrofina, con funzione di
supporto intracellulare :
verosimilmente incrementa la forza
delle cellule muscolari ancorando
elementi del citoscheletro alla
membrana cellulare.
Colorazione normale per la distrofina
In sua assenza la membrana cellulare diventa permeabile, così
che componenti extracellulari entrano all’interno della cellula
aumentando la pressione interna fino a che la questa “esplode”
e muore. La successiva risposta immune aumenta ulteriormente
il danno.
Altre caratteristiche salienti
della Distrofia tipo Duchenne
•Cardiomiopatia dilatativa,
specialmente > 15 anni
•Ritardo mentale: media IQ ~ 88
CERVELLO E TESSUTO NERVOSO
Il cervello e il tessuto nervoso rappresentano una intricata rete in
cui passano i segnali elettrici responsabili del coordinamento dei
muscoli, degli organi di senso, del linguaggio, della memoria del
pensiero e delle emozioni.
Diverse malattie del sistema nervoso hanno una componente
genetica: alcune sono dovute a mutazioni in un singolo gene,
altre hanno una modalità di trasmissione più complessa.
MALATTIA di CHARCOT-MARIE-TOOTH (CMT)
La malattia, così chiamata dai nomi dei tre ricercatori che per
primi la descrissero all’inizio del XX secolo. E’ la più comune
neuropatia periferica ereditaria, ed è caratterizzata da una
degenerazione lenta ma progressiva dei muscoli dei piedi,
degli arti inferiori, delle mani e delle avambraccia, con lieve
perdita della sensibilità degli arti, delle dita delle mani e dei
piedi.
L’età di insorgenza è nell’infanzia-adolescenza
ma la piena espressione clinica della malattia
generalmente si manifesta attorno ai 30 anni. La
CMT non è una condizione fatale e non
compromette la normale “life expectancy”.
Atrofia dei muscoli progressiva
dei muscoli della mano
Atrofia dei muscoli arti inferiori
prevalentemente distali
Pes cavus
Deformità dei piedi in un ragazzo di 16 anni con
Charcot-Marie-Tooth di tipo 1A
La CMT è una condizione geneticamente eterogenea, in cui
vi sono mutazioni in geni differenti che possono produrre lo
stesso quadro clinico. Nella CMT non vi sono solo differenti
geni ma anche differenti modalità di trasmissione.
La forma più comune, il Tipo 1A autosomico dominante, mappa
sul cr 17p11.2 e codifica per una proteina (PMP22) coinvolta
assieme alla mielina nella protezione dei nervi periferici, nel
formare una guaina lipidica assai importante per la conduzione
dello stimolo nervoso.
Mutazione CMT1 A
•duplicazione segmentale nell’ area contenente il
gene PMP-22 sul cr.17
•anormale appaiamento in corso di crossing over
meiotico
•conduce a 3 copie del gene PMP-22
il gene extra produce un eccesso di
proteina PMP-22
MALATTIA di CHARCOT-MARIE-TOOTH (CMT)
duplicazione
Duplicazione segmento braccio corto del cromosoma 17
MALATTIA di CHARCOT-MARIE-TOOTH (CMT)
Lesioni tipo “onion bulb”
Le stesse proteine coinvolte nel Tipo 1A e nel Tipo 1B sono
pure coinvolte in una malattia nota come Sindrome di DejerineSottas (DSS), nella quale è presente una sintomatologia clinica
simile a quella della CMT, ma molto più severa.
TRASDUZIONE del SEGNALE
La comunicazione entro e tra le cellule avviene tramite la
trasduzione dei segnali. Ad es. gli ormoni liberati dai loro siti di
sintesi portano un preciso messaggio al loro sito bersaglio,
come nel caso della leptina che è rilasciata dal tessuto adiposo
è trasportata per via ematica al cervello; qui si lega al suo
recettore sulle cellule ipotalamiche innescando una serie di
segnali intracellulari.
Difetti di segnali intracellulari sono alla base di diverse
condizioni patologiche come tumori, Atassia telangectasia e
Sindrome di Cockayne. Oltre a questi, sono coinvolti nella
patogenesi meccanismi deficitari di “DNA repair” dato che il
controllo della divisione cellulare, la sintesi del DNA e i
meccanismi di “DNA repair” sono tra loro fortemente
interconnessi.
Il risultato finale di molti segnali intracellulari è quello di
alterare l’espressione di geni (trascrizione) agendo sulle
proteine che legano il DNA (DNA-binding proteins). Alcune
malattie sono il risultato della mancanza di una di queste
proteine o di una mutazione in una di queste proteine che ne
impedisce il loro regolare legame col DNA.
SCLEROSI TUBEROSA
E’ una malattia ereditaria caratterizzata, lesioni cutanee, da
tumori benigni, noduli pseudo tumorali nel cervello e/o nella
retina, convulsioni e/o ritardo mentale.
Anche per questa condizione sono stati descritti due loci :
TSC1 sul cromosoma 9q34, e TSC2 sul cromosoma 16p3.3.
chiazza caffè-latte
angiofibroma cutaneo
ll prodotto del gene TSC1 è stato identificato nel 1997 ed è
stato chiamato “amartina” (una proteina simile si trova nel lievito
ma ha una funzione ignota) e sembra agire come “tumor
suppressor”: in assenza di TSC1, la crescita delle cellule
procederebbe in modo incontrollato dando origine a tumori.
TSC2 codifica per una proteina chiamata “tuberina” che
mostra una regione di omologia con una proteina che, nel
topo, regola la crescita cellulare
MECCANISMI di TRASPORTO transmembrana, CANALI
IONICI, POMPE
Questi meccanismi della membrana cellulare sono fattori chiave
per il mantenimento dell’equilibrio ionico corretto all’interno delle
cellule e sono di vitale importanza per la trasmissione dei
segnali nervosi ai tessuti.
La conseguenza di difetti nei canali ionici e nei meccanismi
di trasporto possono essere diverse e dipendono dalla loro
localizzazione e dallo ione coinvolto.
Un deficitario trasporto del sodio e del cloro nelle cellule epiteliali
del polmone, è responsabile del ristagno di secrezioni mucose
nella Fibrosi Cistica.
Nel miocardio, ad es., un difetto nei canali del potassio non
consente la trasmissione corretta degli impulsi elettrici, col
risultato di dare luogo ad aritmie tipo quella osservata nella
Sindrome del QT lungo.
FIBROSI CISTICA
La Fibrosi Cistica (CF) è la più comune malattia genetica
(AR) nelle popolazioni caucasiche (1/2500). Il difetto consiste
in un deficit di trasporto di sodio e cloro attraverso i canali del
cloro, dovuto a mutazioni nel gene CFTR.
Il gene è stato mappato nel 1989 sul cr. 7q31, causa la
produzione di secrezioni appiccicose e spesse che a livello
dei polmoni creano ostruzione dell’abero bronchiale
favorendo processi infiammatori cronici; a livello
pancreatico ostacola la secrezione esocrina impedendo
agli enzimi digestivi di raggiungere l’intestino; favorisce
inoltre l’insorgenza di diabete mellito.
Proteina CFTR
Il prodotto del gene CFTR è una proreina di 1480 aa
appartenente alla famiglia delle ABC Transporter Family
(ATP-binding cassette transporter) con funzioni
di canali ionici o di regolatori di canali ionici:
la membrana è idrofobica
mentre gli ioni sono idrofilici e
devono passare attraverso la
membrana: i canali ionici
servono appunto per
consentire questi flussi
Porzione idrofilica
Aa idrofilici di CFTR
Sono note oltre 1500 diverse mutazioni a carico del gene
CFTR e tutte, anche se in modo diverso, causano un deficit di
trasporto di sodio e cloro da parte delle cellule epiteliali.
La severità della malattia è direttamente correlata al tipo di
mutazione coinvolta.
La più comune mutazione (∼70%) è la Delta F508 (delezione di 3pb in posizione 508 che comporta la perdita di Fenilalanina).
SINDROME del QT LUNGO (LQT)
E’ il risultato di anomalie strutturali nei canali del potassio del
miocardio che predispongono i pazienti affetti ad episodi di
tachicardia (e aritmia).Nel 1995Mark Keating e coll. Dell’
Howard Hughes Medical Institute Università dello Utah. Ne
identificarono la base genetica e molecolare.
Ciò può condurre ad una improvvisa perdita di coscienza e
può provocare morte improvvisa in adolescenti e giovani adulti
se sottoposti a eventi stressanti (dall’esercizioo fisico, ai suoni
ad alta tonalità).
ECG normale
ECG normale
QT lungo
Maggiore criterio diagnostico qt >480 ms
Tracciato ECG di sindrome del QT lungo
La sindrome del LQT è trasmessa come carattere autosomico
dominante.
Vi sono molti* geni distinti, i principali: LQT1, mappato sul cr.
11, p15.; LQT2, mappato sul cr. 7q35.q36 e LQT3 mappato
sul cr. 3p21.
Comunque, circa il 40% delle famiglie con LQTS non sono
state ancora collegate a nessuno dei geni finora identificati.
Ciò significa che vi sono ancora molti geni responsabili di
questa patologia che non sono ancora stati identificati.
*(LT4,LT5,LT6,LT7, cr. 4, 21 e 17 )