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Ruolo dello stress nelle risposte
fisiologiche gastrointestinali
e nella sindrome dell’intestino irritabile
ALBERTO RAVELLI
U.O. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva, Ospedale dei Bambini,
Clinica Pediatrica Università di Brescia
Diarrhea, abdominal pain
and digestive problems
are often associated with
alterations of the emotional
state induced by stress.
Stress can determine various
modifications of intestinal
motility, and these changes
vary according to different
emotional states. However,
both clinical and experimental
studies have shown that
the most recent major GI
disorders induced by chronic
or repeated stress - both
physical and psychological
- are alterations of visceral
sensitivity, and in particular
visceral hyperalgesia.
The concept of "brain-gut
axis" is now widely accepted
as the basis for the
anatomical and functional
study of the bidirectional
interactions between the brain
and gastrointestinal system.
INTRODUZIONE
Una stretta correlazione con lo stato emotivo è stata ripetutamente riportata
in pazienti con disordini gastrointestinali (GI) funzionali, e lo stress indotto in
condizioni sperimentali elicita alterazioni della motilità GI in volontari sani.
digerente viene dalle segnalazioni sulle alterazioni della funzionalità GI in
seguito a lesioni del sistema nervoso centrale (SNC), come la dismotilità del
pazienti con ictus. Inoltre, la sezione del midollo spinale può portare a gastrozione anorettale con incontinenza fecale e la vagotomia tronculare notoriaStress e motilità GI
Le alterazioni della motilità GI sono state considerate per molto tempo un
-
pazienti con sintomi simili possono presentare pattern diversi di motilità GI
diarrea o con predominanza di stipsi.
Ipersensibilità viscerale
Key Words
-
-
Asse encefalo-tubo digerente,
Sindrome dell’Intestino
irritabile (IBS),
Iperalgesia Viscerale,
Sistema Nervoso Enterico (SNE)
-
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Stress e malattie gastrointestinali
gico, viene attivamente studiato il controllo centrale delle funzioni sensoriali e
motorie in condizioni normali e in corso di malattia.
L'ASSE ENCEFALO-TUBO DIGERENTE
La capacità dell’apparato gastroenterico di reagire a stimoli esogeni ed
Questa plasticità reattiva e adattativa dipende principalmente dalla con-
[Figura 1].
Le informazioni sensoriali viscerali vengono trasmesse da neuroni afferenti del
SNE ai gangli delle radici dorsali e al midollo spinale prima di venire trasferite
all’encefalo, dove vengono integrate e analizzate le informazioni in arrivo e dove
si sviluppa la memoria. Dall’encefalo, impulsi efferenti vengono continuamente
allo scopo di modulare le risposte
considerato soprattutto il ruolo
nel modulare la risposta allo stress,
inteso nel senso più ampio del tercondizioni normali e negli stati
patologici, in primo luogo i disordini funzionali GI.
Nuclei vagali
Parasimpatico
sacrale
Simpatico
toraco-lombare
Asse encefalo-tubo digerente
e sensibilità viscerale
Anatomia e fisiologia dell’asse
encefalo-tubo digerente
Sistema nervoso enterico
Figura 1 Asse encefalo-tubo digerente
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modulata da vie neurali sia
nervazione intrinseca è fornita
da neuroni dei plessi mienterico
e sottomucoso, e l’innervazione
estrinseca è fornita dai nervi del
simpatico splancnico e dai nervi
del parasimpatico vagale-sacra-
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Stress e sindrome del colon irritabile
estrinseca. Il SNE è un sistema integrato di neuroni strutturalmente complesso
e funzionalmente eterogeneo analogamente all’encefalo e al midollo spinale. Il
ruolo principale del SNE è di controllare e coordinare funzioni GI come la
-
GI ricevano alcuni impulsi dal SNC attraverso vie del parasimpatico e del simpatico, la funzione della maggior parte dei motoneuroni è coordinata prevalentemente da neuroni sensoriali e da interneuroni situati all’interno del SNE.
Percezione del dolore in condizioni normali
Le risposte del tratto gastrointestinale agli stimoli endoluminali solitamente
non raggiungono il livello di coscienza (ossia, non vengono percepite). Nondi-
del dolore è generata da tre componenti diverse: la componente discriminatinente può variare da persona a persona e da un momento all’altro. Queste tre
componenti vengono gestite in regioni diverse dell’encefalo: l’area discriminativa è localizzata nella corteccia somatosensoriale, la risposta emotiva viene
Afferenze sensoriali [Figura 2] - I segmenti del midollo spinale con le radici dor-
cosa e nella tunica muscolare della parete intestinale. Queste terminazioni nertali nervi sono localizzati nei gangli delle radici dorsali, immediatamente a lato
del midollo spinale. Questi neuroni di primo ordine continuano attraverso le
radici dorsali sino alle corna posteriori del midollo spinale, dove formano sinapsi con neuroni di secondo ordine. Questi neuroni di secondo ordine attraversano la linea mediana e trasportano le informazioni lungo il midollo spinale all’in-
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Stress e malattie gastrointestinali
Corteccia somatosensoriale (percettiva)
Corteccia prefrontale (valutativa)
Sistema limbico (emozionale)
Figura 2 Afferenze sensoriali
formano sinapsi con neuroni di terzo ordine connessi alla corteccia somatosensoriale, la cui porzione inferiore - associata alle componenti discriminative
tratto spinoreticolare, proiettano nella formazione reticolare del midollo alcoinvolgimento di altri tratti spinali nella processazione e nel trasporto degli
-
Il sistema mediale del dolore - Le informazioni sul dolore viscerale vengo-
Sistema anti-nocicettivo e nocicettivo discendente [Figura 3] - Le vie di-
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fetto facilitante. Il ruolo della
funziona con un meccanismo
Corteccia somatosensoriale (percettiva)
Corteccia prefrontale (valutativa)
Sistema limbico (emozionale)
nuano lo stimolo doloroso,
Oppioidi
Glicina
GABA
CCK
via neurale ascendente. Ciò determina una riduzione della
percezione cosciente del dolocefalo è in grado di rispondere
mo informazioni piuttosto scarse sul funzionamento della via
Figura 3 Sistema anti-nocicettivo e nocicettivo discendente
-
zione dell’attività neuronale delle corna posteriori. In condizioni normali, i
sul terminale afferente primario pre-sinaptico. Questo stimolo facilita il rilascio di
kinasi Ca/calmodulina-dipendente. Ciò attiva la NO-sintetasi e l'ossido nitrico
ne neuronale e può determinare una serie di effetti persistenti sulla funzione cel-
ordine provvedono neurotrasmettitori rilasciati dalle vie anti-nocicettive discendenti e dagli interneuroni localizzati nelle corna posteriori. I terminali delle vie
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zano direttamente gli effetti degli afferenti viscerali e stimolano gli interneuroni a
γ
mato dalle sue terminazioni nervose. Il glutammato agisce sui recettori
no gli stimoli intestinali diretti ai centri encefalici mediali del dolore.
-
INTERAZIONI ENCEFALO-TUBO DIGERENTE NELLE SINDROMI
DOLOROSE GASTROINTESTINALI
Percezione del dolore nella sindrome dell’intestino irritabile (IBS)
Sensibilità e iperalgesia viscerale
-
portato da diversi studi sulle sensazioni riportate dai pazienti in seguito alla
molazione dolorosa ricorrente del retto ottenuta mediante ripetute distensioni
molo prolungato o ripetitivo di alta intensità, infatti, attiva non solo il sistema
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gli stimoli dolorosi può essere alterata. Nei soggetti sani, la percezione durante
presentano una tolleranza inferiore agli stimoli nocivi viscerali rispetto ai sogEffetti dello stress sulla motilità gastrointestinale - Lo stress emotivo può
-
del colon e sentimenti di ostilità si associano ad un aumento della motilità del co[Figura 4]. Negli animali da esperimento, è stato dimostrato il rilascio di
β e.v. o nei ventricoli
portamento ansioso, mentre la
to alimentare (anoressia) e alterazioni del sistema nervoso autonomo con aumento del tono
simpatico e riduzione del tono
vagale.
tilità gastrica e ritardo nello
svuotamento gastrico.
Questi effetti possono essere pre-
CRF
STRESS
s Chimico
- etere
s Fisico/Psicologico
- nuoto forzato
- contenimento parziale
s Viscerale
- acido intraperitoneale
- chirurgia addominale
s Traumatologico
- IL-Iβ (e.v./i.c.v.)
CRF-R1
CRF-R2
vagotomia
CRF-antagonisti
ACTH
Ansia
Anoressia
Autonomici
Attività vagale
Ridotta o alterata
motilità gastrointestinale
Figura 4 Fattore rilasciante la corticotropina” (CRF)
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Stress e malattie gastrointestinali
Alterazioni sensoriali e motorie nei disordini gastrointestinali funzionali
motilità gastrointestinale, raggiungendo un picco in 30 minuti e ritornando ai
potenziali d’azione è inizialmente attenuata, poi continua ad aumentare raggiungendo un picco ritardato da 70 a 90 minuti dopo il pasto. In altri esperimenti, concepiti per imitare l’arrivo delle feci nel sigma e nel retto, è stato osrispetto ai soggetti normali. Queste ed altre alterazioni riscontrate in pazienti
con disordini gastrointestinali funzionali - come il ritardato svuotamento gastrico descritto in una percentuale di pazienti con dispepsia funzionale - poalterazioni della percezione sensoriale possano giocare un ruolo nelle anormaModelli concettuali dell’interazione encefalo-tubo digerente
nei disordini gastrointestinali funzionali
le (colon spastico
-
colite mucosa), la motilità gastrointestinacolite spastica
-
Meccanismi patogenetici guidati dal SNC dei disordini gastrointestinali funzionali (modello “top-down”) - Un’aumentata responsività del
SNC allo stress può giocare un ruolo nello sviluppo di sintomi gastrointestinali funzionali in una percentuale di pazienti. Un’aumentata responsività dei sistemi centrali adrenergici - in particolare il locus ceruleus - può spiegare l’ampia
reti neurali coinvolte nell’induzione delle emozioni (corteccia prefrontale me-
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conseguono determinano le risposte allo stress di tipo autonomico, neuroendocrino e modulatorio sul dolore.
Meccanismi patogenetici guidati dal tubo digerente dei disordini gastrointestinali funzionali (modello “bottom-up”)
-
un’aumentata espressione di NO-sintetasi
β
Interazione bidirezionale encefalo-tubo digerente nella modulazione
della risposta allo stress sul SNC e sul tubo digerente [Figura 5] - Stress psicodi NO-sintetasi
ci (fattori luminali) modulano la funzionalità del sistema immunitario intesti-
modulazione dell’interazione tra
milieu endoluminale possono prorenze sensoriali al midollo spinale
e all’encefalo, mentre alterazioni
della modulazione encefalica possono avere ripercussioni su motiliimmune GI, favorendo così alterazioni nella composizione e funzioFigura 5 Interazione bidirezionale encefalo-tubo digerente nella modulazione della
risposta allo stress sul SNC e sul tubo digerente
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Stress e malattie gastrointestinali
Key Points
Età perinatale
Età pediatrica
Fattori di vulnerabilità
Fattori scatenanti
Età adulta
Fattori di persistenza
-
-
-
-
-
Figura 6 Esposizione allo stress
(neonati e lattanti con sondino naso-gastrico) e diversi studi sperimentali (in
te e l’età del paziente al momento dell’esposizione allo stress sono importanti
nel determinare il tipo di interazione neuroimmune, l’epoca di insorgenza e
la persistenza dei disordini GI funzionali [Figura 6].
CORRESPONDING AUTHOR
ALBERTO RAVELLI
U.O. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva
Clinica Pediatrica Università di Brescia
Ospedale dei Bambini, Brescia
P.le Spedali Civili, 1 - 25123 Brescia
Tel. + 39 030 3995715
Fax + 39 030 3384099
E-mail: [email protected]
[email protected]
BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE
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