e tti li a l Ma stina DI e e s R A RE es oint C U A R LL I r t A S r S st AS R E LD BOR a A G B O LA D EL AL RI OSV A M Ruolo dello stress nelle risposte fisiologiche gastrointestinali e nella sindrome dell’intestino irritabile ALBERTO RAVELLI U.O. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva, Ospedale dei Bambini, Clinica Pediatrica Università di Brescia Diarrhea, abdominal pain and digestive problems are often associated with alterations of the emotional state induced by stress. Stress can determine various modifications of intestinal motility, and these changes vary according to different emotional states. However, both clinical and experimental studies have shown that the most recent major GI disorders induced by chronic or repeated stress - both physical and psychological - are alterations of visceral sensitivity, and in particular visceral hyperalgesia. The concept of "brain-gut axis" is now widely accepted as the basis for the anatomical and functional study of the bidirectional interactions between the brain and gastrointestinal system. INTRODUZIONE Una stretta correlazione con lo stato emotivo è stata ripetutamente riportata in pazienti con disordini gastrointestinali (GI) funzionali, e lo stress indotto in condizioni sperimentali elicita alterazioni della motilità GI in volontari sani. digerente viene dalle segnalazioni sulle alterazioni della funzionalità GI in seguito a lesioni del sistema nervoso centrale (SNC), come la dismotilità del pazienti con ictus. Inoltre, la sezione del midollo spinale può portare a gastrozione anorettale con incontinenza fecale e la vagotomia tronculare notoriaStress e motilità GI Le alterazioni della motilità GI sono state considerate per molto tempo un - pazienti con sintomi simili possono presentare pattern diversi di motilità GI diarrea o con predominanza di stipsi. Ipersensibilità viscerale Key Words - - Asse encefalo-tubo digerente, Sindrome dell’Intestino irritabile (IBS), Iperalgesia Viscerale, Sistema Nervoso Enterico (SNE) - Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(2):25-34 25 Stress e malattie gastrointestinali gico, viene attivamente studiato il controllo centrale delle funzioni sensoriali e motorie in condizioni normali e in corso di malattia. L'ASSE ENCEFALO-TUBO DIGERENTE La capacità dell’apparato gastroenterico di reagire a stimoli esogeni ed Questa plasticità reattiva e adattativa dipende principalmente dalla con- [Figura 1]. Le informazioni sensoriali viscerali vengono trasmesse da neuroni afferenti del SNE ai gangli delle radici dorsali e al midollo spinale prima di venire trasferite all’encefalo, dove vengono integrate e analizzate le informazioni in arrivo e dove si sviluppa la memoria. Dall’encefalo, impulsi efferenti vengono continuamente allo scopo di modulare le risposte considerato soprattutto il ruolo nel modulare la risposta allo stress, inteso nel senso più ampio del tercondizioni normali e negli stati patologici, in primo luogo i disordini funzionali GI. Nuclei vagali Parasimpatico sacrale Simpatico toraco-lombare Asse encefalo-tubo digerente e sensibilità viscerale Anatomia e fisiologia dell’asse encefalo-tubo digerente Sistema nervoso enterico Figura 1 Asse encefalo-tubo digerente 26 modulata da vie neurali sia nervazione intrinseca è fornita da neuroni dei plessi mienterico e sottomucoso, e l’innervazione estrinseca è fornita dai nervi del simpatico splancnico e dai nervi del parasimpatico vagale-sacra- Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(2):25-34 Stress e sindrome del colon irritabile estrinseca. Il SNE è un sistema integrato di neuroni strutturalmente complesso e funzionalmente eterogeneo analogamente all’encefalo e al midollo spinale. Il ruolo principale del SNE è di controllare e coordinare funzioni GI come la - GI ricevano alcuni impulsi dal SNC attraverso vie del parasimpatico e del simpatico, la funzione della maggior parte dei motoneuroni è coordinata prevalentemente da neuroni sensoriali e da interneuroni situati all’interno del SNE. Percezione del dolore in condizioni normali Le risposte del tratto gastrointestinale agli stimoli endoluminali solitamente non raggiungono il livello di coscienza (ossia, non vengono percepite). Nondi- del dolore è generata da tre componenti diverse: la componente discriminatinente può variare da persona a persona e da un momento all’altro. Queste tre componenti vengono gestite in regioni diverse dell’encefalo: l’area discriminativa è localizzata nella corteccia somatosensoriale, la risposta emotiva viene Afferenze sensoriali [Figura 2] - I segmenti del midollo spinale con le radici dor- cosa e nella tunica muscolare della parete intestinale. Queste terminazioni nertali nervi sono localizzati nei gangli delle radici dorsali, immediatamente a lato del midollo spinale. Questi neuroni di primo ordine continuano attraverso le radici dorsali sino alle corna posteriori del midollo spinale, dove formano sinapsi con neuroni di secondo ordine. Questi neuroni di secondo ordine attraversano la linea mediana e trasportano le informazioni lungo il midollo spinale all’in- Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(2):25-34 27 Stress e malattie gastrointestinali Corteccia somatosensoriale (percettiva) Corteccia prefrontale (valutativa) Sistema limbico (emozionale) Figura 2 Afferenze sensoriali formano sinapsi con neuroni di terzo ordine connessi alla corteccia somatosensoriale, la cui porzione inferiore - associata alle componenti discriminative tratto spinoreticolare, proiettano nella formazione reticolare del midollo alcoinvolgimento di altri tratti spinali nella processazione e nel trasporto degli - Il sistema mediale del dolore - Le informazioni sul dolore viscerale vengo- Sistema anti-nocicettivo e nocicettivo discendente [Figura 3] - Le vie di- 28 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(2):25-34 Stress e sindrome del colon irritabile fetto facilitante. Il ruolo della funziona con un meccanismo Corteccia somatosensoriale (percettiva) Corteccia prefrontale (valutativa) Sistema limbico (emozionale) nuano lo stimolo doloroso, Oppioidi Glicina GABA CCK via neurale ascendente. Ciò determina una riduzione della percezione cosciente del dolocefalo è in grado di rispondere mo informazioni piuttosto scarse sul funzionamento della via Figura 3 Sistema anti-nocicettivo e nocicettivo discendente - zione dell’attività neuronale delle corna posteriori. In condizioni normali, i sul terminale afferente primario pre-sinaptico. Questo stimolo facilita il rilascio di kinasi Ca/calmodulina-dipendente. Ciò attiva la NO-sintetasi e l'ossido nitrico ne neuronale e può determinare una serie di effetti persistenti sulla funzione cel- ordine provvedono neurotrasmettitori rilasciati dalle vie anti-nocicettive discendenti e dagli interneuroni localizzati nelle corna posteriori. I terminali delle vie Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(2):25-34 29 Stress e malattie gastrointestinali zano direttamente gli effetti degli afferenti viscerali e stimolano gli interneuroni a γ mato dalle sue terminazioni nervose. Il glutammato agisce sui recettori no gli stimoli intestinali diretti ai centri encefalici mediali del dolore. - INTERAZIONI ENCEFALO-TUBO DIGERENTE NELLE SINDROMI DOLOROSE GASTROINTESTINALI Percezione del dolore nella sindrome dell’intestino irritabile (IBS) Sensibilità e iperalgesia viscerale - portato da diversi studi sulle sensazioni riportate dai pazienti in seguito alla molazione dolorosa ricorrente del retto ottenuta mediante ripetute distensioni molo prolungato o ripetitivo di alta intensità, infatti, attiva non solo il sistema 30 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(2):25-34 Stress e sindrome del colon irritabile gli stimoli dolorosi può essere alterata. Nei soggetti sani, la percezione durante presentano una tolleranza inferiore agli stimoli nocivi viscerali rispetto ai sogEffetti dello stress sulla motilità gastrointestinale - Lo stress emotivo può - del colon e sentimenti di ostilità si associano ad un aumento della motilità del co[Figura 4]. Negli animali da esperimento, è stato dimostrato il rilascio di β e.v. o nei ventricoli portamento ansioso, mentre la to alimentare (anoressia) e alterazioni del sistema nervoso autonomo con aumento del tono simpatico e riduzione del tono vagale. tilità gastrica e ritardo nello svuotamento gastrico. Questi effetti possono essere pre- CRF STRESS s Chimico - etere s Fisico/Psicologico - nuoto forzato - contenimento parziale s Viscerale - acido intraperitoneale - chirurgia addominale s Traumatologico - IL-Iβ (e.v./i.c.v.) CRF-R1 CRF-R2 vagotomia CRF-antagonisti ACTH Ansia Anoressia Autonomici Attività vagale Ridotta o alterata motilità gastrointestinale Figura 4 Fattore rilasciante la corticotropina” (CRF) Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(2):25-34 31 Stress e malattie gastrointestinali Alterazioni sensoriali e motorie nei disordini gastrointestinali funzionali motilità gastrointestinale, raggiungendo un picco in 30 minuti e ritornando ai potenziali d’azione è inizialmente attenuata, poi continua ad aumentare raggiungendo un picco ritardato da 70 a 90 minuti dopo il pasto. In altri esperimenti, concepiti per imitare l’arrivo delle feci nel sigma e nel retto, è stato osrispetto ai soggetti normali. Queste ed altre alterazioni riscontrate in pazienti con disordini gastrointestinali funzionali - come il ritardato svuotamento gastrico descritto in una percentuale di pazienti con dispepsia funzionale - poalterazioni della percezione sensoriale possano giocare un ruolo nelle anormaModelli concettuali dell’interazione encefalo-tubo digerente nei disordini gastrointestinali funzionali le (colon spastico - colite mucosa), la motilità gastrointestinacolite spastica - Meccanismi patogenetici guidati dal SNC dei disordini gastrointestinali funzionali (modello “top-down”) - Un’aumentata responsività del SNC allo stress può giocare un ruolo nello sviluppo di sintomi gastrointestinali funzionali in una percentuale di pazienti. Un’aumentata responsività dei sistemi centrali adrenergici - in particolare il locus ceruleus - può spiegare l’ampia reti neurali coinvolte nell’induzione delle emozioni (corteccia prefrontale me- 32 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(2):25-34 Stress e sindrome del colon irritabile conseguono determinano le risposte allo stress di tipo autonomico, neuroendocrino e modulatorio sul dolore. Meccanismi patogenetici guidati dal tubo digerente dei disordini gastrointestinali funzionali (modello “bottom-up”) - un’aumentata espressione di NO-sintetasi β Interazione bidirezionale encefalo-tubo digerente nella modulazione della risposta allo stress sul SNC e sul tubo digerente [Figura 5] - Stress psicodi NO-sintetasi ci (fattori luminali) modulano la funzionalità del sistema immunitario intesti- modulazione dell’interazione tra milieu endoluminale possono prorenze sensoriali al midollo spinale e all’encefalo, mentre alterazioni della modulazione encefalica possono avere ripercussioni su motiliimmune GI, favorendo così alterazioni nella composizione e funzioFigura 5 Interazione bidirezionale encefalo-tubo digerente nella modulazione della risposta allo stress sul SNC e sul tubo digerente Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(2):25-34 33 Stress e malattie gastrointestinali Key Points Età perinatale Età pediatrica Fattori di vulnerabilità Fattori scatenanti Età adulta Fattori di persistenza - - - - - Figura 6 Esposizione allo stress (neonati e lattanti con sondino naso-gastrico) e diversi studi sperimentali (in te e l’età del paziente al momento dell’esposizione allo stress sono importanti nel determinare il tipo di interazione neuroimmune, l’epoca di insorgenza e la persistenza dei disordini GI funzionali [Figura 6]. CORRESPONDING AUTHOR ALBERTO RAVELLI U.O. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Clinica Pediatrica Università di Brescia Ospedale dei Bambini, Brescia P.le Spedali Civili, 1 - 25123 Brescia Tel. + 39 030 3995715 Fax + 39 030 3384099 E-mail: [email protected] [email protected] BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 34 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(2):25-34