Osteocondromi multipli: descrizione di quattro casi clinici.
Abstract
The hereditary multiple osteochondromas (HMO), previously called hereditary multiple
exostoses (HME), is an autosomal-dominant disorder characterized by the development of
two or more cartilage capped bony outgrowths (osteochondromas) of the metaphyses of long
bones. Osteochondromas can be associated with a reduction in skeletal growth, bony
deformity, restricted joint motion, shortened stature, premature osteoarthrosis, and
compression of peripheral nerves. We have evaluated the clinical data of four patients with
hereditary multiple osteochondromas.
Casi clinici
Abbiamo selezionato quattro casi clinici, di cui tre provenienti dallo stesso nucleo familiare, giunti
in consulenza genetica presso l’ambulatorio di Genetica Clinica della U.O.C. di Genetica ed
Immunologia Pediatrica per la presenza di deformazioni ossee. I pazienti erano tre femmine ed un
maschio. La valutazione clinica includeva l’anamnesi familiare, gravidica, patologica, l’esame
fenotipico e la valutazione radiografica. Di seguito riportiamo il caso clinico isolato e i tre casi
familiari.
Caso clinico isolato
Descriviamo il caso clinico di una ragazza di 14 anni, giunta in consulenza genetica per la presenza
di deformità ossee a livello degli arti superiori e inferiori. L’anamnesi familiare era positiva per
agenesia della seconda falange del III° dito della mano bilateralmente( sorella, cugino di II° grado e
prozio paterni). La ragazza era primogenita di genitori non consanguinei, nata a termine da
gravidanza fisiologica esitata in parto spontaneo con parametri auxologici alla nascita di Kg 2850,
lunghezza cm 49 e CC 33 cm. Le anomalie agli arti erano caratterizzate dalla presenza di deformità
ossee con dismetria dei quattro arti, incurvamento e delle articolazioni del gomito sinistro (Fig 1) e
tumefazione a livello del ginocchio sinistro (Fig 2) insorti all’età di quattro anni con andamento e
peggioramento progressivi. All’età di 10 anni la paziente era stata sottoposta ad intervento
ortopedico di exeresi di una di queste alterazioni ossee all’ulna sinistra. Nessun’altra patologia
all’anamnesi patologica. Non riferiva dolori articolari.
L’esame fenotipico documentava peso kg 67,300 (90°), altezza cm 155.4 (50°), CC 55,5 cm (75°),
DII 2,7 cm (-1DS), DIE 9,6 cm (-1DS°), orecchio 5,5 cm (<50°). L’arto superiore destro era
cinque centimetri più lungo del sinistro, mentre l’arto inferiore destro era più corto di circa un
centimetro e mezzo rispetto al controlaterale. Erano presenti sinofria, ipotelorismo, rima buccale
piccola, elice ripiegato, brachidattilia delle mani con solco palmare unico bilaterale e deviazione
verso l’esterno del V dito (Fig 3), arti inferiori corti, presenza di tumefazione mediale al ginocchio
sinistro, dismetria delle dita dei piedi con sindattilia del II°-III° dito (familiare: madre).
Per approfondimento diagnostico abbiamo eseguito RX total body che ha documentato la presenza
di numerosi osteocondromi sia di tipo sessile che peduncolato localizzati a livello della regione
metafisaria prossimale dell’omero,della metafisi distale del radio e dell’ulna destra, della metafisi
prossimale del V° metacarpo di destra e della diafisi distale del V° metacarpo sinistro, della regione
metafiso epifisaria distale dei femori e prossimale e distale delle tibie e dei peroni. Tale quadro
clinico e radiologico era compatibile con il disordine ereditario “osteocondromi multipli” (HMO),
(MIM 133700).Abbiamo eseguito, previo consenso informato, l’esame genetico dei geni EXT1 ed
EXT2 che, in atto, è in corso di esecuzione.
Casi clinici familiari
Descriviamo il caso clinico di una signora di 42 anni che presentava quadro radiologico
caratterizzato dalla presenza di numerosi osteocondromi localizzati a livello degli arti superiori
(ulna e radio) e inferiori (femore). La signora aveva 2 figli, una ragazza di 13 anni e un bambino di
10 anni. La ragazza presentava una tumefazione visibile a livello del polso sinistro di circa 3 cm e
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una più piccola di circa 0,5 cm localizzata al II° dito della mano sinistra. Tali tumefazioni erano
comparse intorno ai 2 anni di età ed avevano avuto un andamento progressivo e aumento di
dimensioni nel corso degli anni. Il quadro radiologico documentava la presenza di 2
osteocondromi, uno radiale e l’altro interessante la III° falange sinistra. Il bambino presentava un
quadro radiologico che documentava la presenza di un osteocondroma radiale sinistro (Fig 4) con
incurvamento secondario dell’ulna (Fig 5) e alcuni osteocondromi localizzati a livello del femore
destro ( Fig 6).Per la presenza di rigidità e difficoltà ai movimenti del polso sinistro il bambino è
stato sottoposto ad intervento chirurgico di exeresi dell’osteocondroma radiale. Nessun’altra
patologia degna di nota. I quadri radiologici dei tre pazienti erano compatibili con gli
osteocondromi multipli ereditari. Sono in corso di esecuzione gli esami genetici dei tre pazienti.
Fig 1
Fig3
Fig 2
Fig4
Fig5
Fig 6
2
Discussione.
Il disordine ereditario “osteocondromi multipli” (HMO), (MIM 133700), in passato denominato
esostosi multipla ereditaria (HME) è caratterizzato da formazione e crescita di osteocondromi. La
prevalenza è stimata in 1:50.000, (Schmale et al 1994), e sembra essere maggiore nei maschi
(maschio-femmina rapporto 1,5:1), (Wicklund et al 1995). Gli osteocondromi multipli sono dovuti
a mutazioni autosomiche dominanti ad alta penetranza e circa il 62% dei pazienti ha una storia
familiare positiva (Legeai-Mallet et al 1997).
L'età media alla diagnosi è nella prima decade di vita: il 5% è diagnosticabile alla nascita e il 96%
entro i 12 anni (Legeai-Mallet et al 1997). Con l'età adulta, il 75% delle persone colpite ha una
deformità ossea clinicamente evidente. Il numero degli osteocondromi può variare in modo
significativo all'interno della stessa famiglia e tra le famiglie; il numero medio varia tra 15 e 18
(Hennekam et al 1991). La diagnosi si basa sui dati clinici e sulle immagini radiologiche, integrate
con la valutazione istologica degli osteocondromi. Da un punto di vista patologico, l’osteocondroma
è un tumore benigno che si presenta come una neoformazione ossea a forma di protuberanza
costituita da una crescita dell’osso ricoperto da cartilagine che origina dalla superficie ossea e si
proietta all’esterno di essa. Anatomo-patologicamente il nucleo centrale è costituito da tessuto
osseo ricoperto da cappuccio di cartilagine ialina che si assottiglia progressivamente e che, con il
passare del tempo, può anche scomparire nell’adulto (Canepa). Gli osteocondromi possono essere
peduncolati, cioè formati da un peduncolo più o meno sottile che origina dalla corticale e termina
espandendosi in una struttura a bulbo o sessili con ampia base di impianto sulla corticale. In
genere, tendono a crescere in dimensioni e ossificare gradualmente durante lo sviluppo dello
scheletro nel primo decennio di vita, per poi rallentare durante la pubertà. La crescita rende
possibile in alcune sedi apprezzare palpatoriamente la tumefazione. Le ossa più comunemente
coinvolti sono il femore (30%), il radio e l'ulna (13%),la tibia (20%), e la fibula (13%) con
rimodellamento osseo che può comportare un accorciamento e curvature anomale (Porter et al
2004). Le ossa del viso in genere non sono interessate. In uno studio di 46 famiglie nello Stato di
Washington, il 39% delle persone aveva una deformità dell'avambraccio, il 10% aveva una
dismetria degli arti, l'8% una deformità angolare del ginocchio e il 2% una deformità della caviglia
(Schmale et al 1994).
Nella maggior parte dei casi gli osteocondromi sono asintomatici, specialmente in età infantile e se
sono di piccole dimensioni, ma in alcune volte possono insorgere dolore, problemi funzionali e
deformità, in particolare dell'avambraccio, riduzione della crescita scheletrica, deformità ossee,
osteoartrosi e precoce compressione dei nervi periferici ( Vanhoenacker et al 2001).
La compressione o lo stiramento dei nervi periferici di solito provoca dolore, ma può anche causare
deficit sensoriali o motori (Hattori et al 2006) e compressione del midollo spinale. In caso di grosse
limitazioni nei movimenti è indicata l’escissione chirurgica. Sono stati segnalati casi di mielopatia
cervicale da osteocondromi (Aldea et al 2006, Giudicissi-Filho et al 2006, Pandya et al 2006) e rari
casi di ostruzione urinaria o intestinale per grandi osteocondromi pelvici. E’ stato descritto un caso
di osteocondroma toracico che ha determinato la rottura del diaframma (Abdullah et al 2006). Gli
osteocondromi possono provocare displasia e artrite (14%) (Malagón 2001, Ofiram & Porat 2004
Wicklund el al 1995). I pazienti possono avere la tendernza alla formazione di cicatrici anomale
(Hosalkar et al 2007).
E 'stato affermato che il 40% delle persone affette ha bassa statura. Anche se le interferenze con la
crescita lineare delle ossa lunghe della gamba spesso si traducono in riduzione di altezza in età
adulta, l'altezza della maggior parte degli adulti con mutazioni EXT2 e molte con mutazioni EXT1
rientra nel normale range (Porter et al 2004) La bassa statura è più frequente nelle persone con
mutazioni EXT1(Porter et al 2004).
La complicazione più grave è la degenerazione in osteocondroma sarcomatoso. L'incidenza di
degenerazione maligna in condrosarcoma, o più raramente di altri sarcomi, è tra lo 0,5% al 20%,
(Legeai-Mallet et al 1997). Tuttavia, in alcune famiglie, i tassi di degenerazione maligna sono circa
il 6% (Porter et al 2004, Vujic et al 2004). I siti più comunemente coinvolti sono il bacino, la
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scapola, le coste e la colonna vertebrale. (Porter et al 2004). La prevalenza di condrosarcoma nella
popolazione generale è di circa 1 ogni 250.000 a 100.000, ma il 5% dei pazienti con un
condrosarcoma è affetto da osteocondromi multipli. Sulla base di uno studio, nello stato di
Washington, è stato stimato che gli osteocondromi multipli aumentano il rischio di sviluppare un
condrosarcoma di 1000-2500 rispetto agli individui senza osteocondromi multipli. La
degenerazione maligna può verificarsi durante l'infanzia o l'adolescenza, ma il rischio aumenta con
l'età. La rapida crescita e un aumento del dolore e lo spessore superiore ad 1,5 cm del cappuccio
cartilagineo, soprattutto in una persona fisicamente matura, sono i segni di trasformazione
sarcomatosa.
Genetica. In circa il 90% dei pazienti sono state osservate mutazioni germinali nei geni
oncosoppressori EXT1 o EXT2 localizzati rispettivamente sull’ 8q24 e 11p11-p12 (Cook el al 1993,
Stickens el al 1996). Inoltre, l'accresciuta sensibilità della rilevazione mutazione e l'uso di nuove
tecniche di screening, come MLPA, hanno drasticamente diminuito la percentuale di pazienti non
diagnosticati a <15% (Signori et al 2007, White el al 2004).
Il gene EXT1 è composto da 11 esoni ed è mutato in circa il 56% -78% dei casi (Dobson-Stone et
al 2000, Francannet et al 2001, Wuyts et al 2002, Porter et al 2004, White et al 2004). Il gene
EXT2 contiene 16 esoni ed è mutato in circa il 21% -44% dei casi. I prodotti del gene, exostosin-1
(EXT1) e exostosin-2 (EXT2), sono glicoproteine transmembrana di tipo II, localizzate sul reticolo
endoplasmatico e costituiscono un complesso che catalizza la polimerizzazione di eparan-solfato
(McCormick et al 2000).I proteoglicani eparan- solfato (HSPG) sono macromolecole di grandi
dimensioni composte da catene di glicosaminoglicani eparan-solfato collegate ad un core proteico.
Negli osteocondromi in cui è ridotta l’espressione di EXT, i proteoglicani eparan-solfato sembrano
accumularsi nel citoplasma della cellula, invece di essere trasportati per essere espresse sulla
superficie cellulare (Hameetman et al 2007)
I geni EXT1 e EXT2 sono molto simili, in particolare nella regione carbossi-terminale. Le Merrer
(Le Merrer et al 1994) ha suggerito l’esistenza di un terzo gene, EXT3, che mappa sul cromosoma
19 ma questa associazione non è stato confermata e può rappresentare un falso positivo. Più di 100
diverse mutazioni sono state descritte in EXT1 (Wuyts & Van Hul 2000, Cheung et al 2001, Xiao et
al 2001) Queste mutazioni sono disposte lungo l'intero gene. Solo alcune delle mutazioni sono state
identificate in più di una famiglia. In EXT1, le mutazioni sono più o meno casualmente distribuite
nel corso dei primi 6 esoni, mentre negli ultimi 5 esoni, contenenti la regione carbossi-terminale,
sono relativamente rare (Wuyts et al 2000).
Più di 40 varianti alleliche patologiche sono state trovate nel gene EXT2 (Wuyts et Van Hul 2000,
Cheung et al 2001, Xiao et al 2001). Le varianti alleliche patologiche sono disposte lungo il gene
EXT2 ma la maggior parte si trovano nei primi otto esoni. Circa l'80% delle mutazioni sono
missense, frameshift, nonsense (Seki el al 2001 Raskind et al 1998, Francannet et al 2001).Poche
varianti alleliche patologiche sono state trovate nella regione carbossi-terminale del gene.
Per confermare la diagnosi in un probando è in genere raccomandato eseguire l’indagine genetica in
EXT1 poiché le mutazioni sono più frequenti. Se non viene individuata nessuna mutazione in
EXT1 mediante analisi di sequenza, dovrebbe essere sequenziato il gene EXT2. Se nessuna
mutazione è stata identificata, entrambi i geni dovrebbero essere ulteriormente analizzati con
MLPA o PCR quantitativa.
Correlazioni geneotipo-fenotipo Le Mutazioni in EXT1 sembrano essere associate ad un fenotipo
più grave rispetto a quelle in EXT2 (Porter et al 2004, Jager et al 2007).
Diagnosi differenziale.Gli osteocondromi multipli devono essere differenziati dall’osteocondroma
solitario, dalla metacondromatosi, dalla sindrome di Langer-Giedion, dalla sindrome da delezione
11p11, e dalla encondromatosi o malattia di Ollier
• L’osteocondroma solitario è un comune tumore osseo benigno, può essere trovato in 1% -2%
della popolazione.
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• La Metacondromatosi viene ereditata come carattere autosomico dominante. Rarissima, (sono stati
descritti circa 25 casi) è caratterizzata dalla contemporanea presenza di encondromi multipli (
creste iliache e sulle metafisi della ossa lunghe) e lesioni simili agli osteocondromi sulle dita delle
mani e dei piedi. Non provocano un accorciamento o incurvamento delle ossa lunghe, deformità
articolare, o sublussazione. I primi segni compaiono entro i 10 anni. Le lesioni regrediscono o si
riducono di dimensioni spontaneamente. Fino ad ora non sono stati osservati casi di trasformazione
maligna.
• La sindrome Langer-Giedion (OMIM 150.230) è una malattia autosomico dominante da geni
contigui che coinvolgono EXT1. Gli individui affetti hanno ritardo mentale e anomalie craniofacciali (naso globoso, filtro ampio e prominente, labbro superiore sottile, orecchie "a cavolfiore'',
capelli radi e ipoplasia mandibolare), cute ridondante ed esostosi cartilaginee multiple che si
localizzano prevalentemente sulle estremità delle ossa lunghe e possono causare dolore, rigidità
funzionale o deformazione. La gravità e il numero di queste anomalie varia nei diversi pazienti.
Descritti anche ritardo di crescita, microcefalia, ipotonia e problemi uditivi. La sindrome è causata
dalla microdelezione del cromosoma 8q23.3-q24.13, che porta alla perdita di almeno due geni:
TRPS1 e EXT1.
• La sindrome da delezione 11p11 (precedentemente noto come Difetto 11 o Sindrome di Potocki,
Shaffer) (OMIM 601.224) è caratterizzata da esostosi multiple, forami parietali, fontanella anteriore
ampia e occasionalmente, deficit cognitivo e lievi dismorfismi cranio-facciali. Fino ad oggi sono
stati osservati 23 pazienti provenienti da 14 famiglie diverse La sindrome è causata da una
microdelezione sul braccio corto del cromosoma 11p11.2 che coinvolgono i geni EXT2 e ALX4 .
• L'encondromatosi (o malattia di Ollier), è caratterizzata dalla presenza di encondromi multipli,
tumori cartilaginei, intraossei, di solito benigni, che si sviluppano vicino alla cartilagine di
accrescimento, a distribuzione asimmetrica, variabili per grandezza, numero, localizzazione ed
evoluzione. La prevalenza stimata è di 1/100.000. I sintomi clinici insorgono nei primi dieci anni di
vita.Complicanze sono le deformità scheletriche, la discrepanza tra la lunghezza degli arti e la
statura e il rischio potenziale di trasformazione maligna in condrosarcoma. Di solito, le forme ad
insorgenza precoce sono quelle più gravi.
La presa in carico degli osteocondromi multipli ereditari comprende la loro rimozione in caso di
insorgenza di complicanze. Gli osteocondromi rimossi devono essere esaminati per valutare la loro
trasformazione maligna in condrosarcoma periferico secondario. I pazienti devono essere informati
su questo potenziale rischio ed è necessario il loro regolare follow-up per individuare precocemente
l'eventuale trasformazione maligna.
Bibliografia
1. Abdullah F, Kanard R, Femino D, Ford H, Stein J. Osteochondroma causing diaphragmatic rupture
2.
3.
4.
5.
and bowel obstruction in a 14-year-old boy. Pediatr Surg Int. 2006; 22: 401–3.
Aldea S, Bonneville F, Poirier J, Chiras J, George B, Carpentier A. Acute spinal cord compression in
hereditary multiple exostoses. Acta Neurochir (Wien). 2006; 148: 195–8.
Canepa Giuseppe.Osteopatologia infantile: manuale-atlante di ortopedia per pediatri - Pagina 383
Cheung PK, McCormick C, Crawford BE, Esko JD, Tufaro F, Duncan G. Etiological point
mutations in the hereditary multiple exostoses gene EXT1: a functional analysis of heparan sulfate
polymerase activity. Am J Hum Genet. 2001; 69: 55–66.
Cook A, Raskind W, Blanton SH, Pauli RM, Gregg RG, Francomano CA, Puffenberger E, Conrad
EU, Schmale G, Schellenberg G, Wijsman E, Hecht JT, Wells D, Wagner MJ: Genetic heterogeneity
in families with hereditary multiple exostoses. Am J Hum Genet 1993 , 53:71-79.
5
6. Dobson-Stone C, Cox RD, Lonie L, Southam L, Fraser M, Wise C, Bernier F, Hodgson S, Porter
DE, Simpson AH, Monaco AP. Comparison of fluorescent single-strand conformation
polymorphism analysis and denaturing high-performance liquid chromatography for detection of
EXT1 and EXT2 mutations in hereditary multiple exostoses. Eur J Hum Genet. 2000; 8: 24–32.
7. Francannet C, Cohen-Tanugi A, Le Merrer M, Munnich A, Bonaventure J, Legeai-Mallet L.
Genotype-phenotype correlation in hereditary multiple exostoses. J Med Genet. 2001; 38: 430–4.
8. Giudicissi-Filho M, de Holanda CV, Borba LA, Rassi-Neto A, Ribeiro CA, de Oliveira JG. Cervical
spinal cord compression due to an osteochondroma in hereditary multiple exostosis: case report and
review of the literature. Surg Neurol. 2006; 66 Suppl 3: S7–S11
9. Hameetman L, David G, Yavas A, White SJ, Taminiau AHM, Cleton-Jansen AM, Hogendoorn
PCW, Bovée JVMG: Decreased EXT expression and intracellular accumulation of HSPG in
osteochondromas and peripheral chondrosarcomas. J Pathol 2007 , 211:399-409.
10. Hattori H, Asagai Y, Yamamoto K. Sudden onset of saphenous neuropathy associated with
hereditary multiple exostoses. J Orthop Sci. 2006; 11: 405–8.
11. Hennekam RC: Hereditary multiple exostoses. J Med Genet 1991 , 28:262-266.
12. Hosalkar H, Greenberg J, Gaugler RL, Garg S, Dormans JP: Abnormal scarring with keloid
formation after osteochondroma excision in children with multiple hereditary exostoses.
J Pediatr Orthop 2007 , 27:333-337.
13. Jager M, Westhoff B, Portier S, Leube B, Hardt K, Royer-Pokora B, Gossheger G, Krauspe R:
Clinical outcome and genotype in patients with hereditary multiple exostoses. J Orthop Res 2007 ,
25:1541-1551.
14. Le Merrer M, Legeai-Mallet L, Jeannin PM, Horsthemke B, Schinzel A, Plauchu H, Toutain A,
Achard F, Munnich A, Maroteaux P. A gene for hereditary multiple exostoses maps to chromosome
19p. Hum Mol Genet. 1994; 3: 717–22.
15. Legeai-Mallet L, Munnich A, Maroteaux P, Le Merrer M. Incomplete penetrance and expressivity
skewing in hereditary multiple exostoses. Clin Genet. 1997; 52: 12–6.
16. Malagon V. Development of hip dysplasia in hereditary multiple exostosis. J Pediatr Orthop. 2001;
21: 205–11.
17. McCormick C, Duncan G, Goutsos KT, Tufaro F: The putative tumor suppressors EXT1 and EXT2
form a stable complex that accumulates in the golgi apparatus and catalyzes the synthesis of heparan
sulfate. Proc Natl Acad Sci USA 2000 , 97:668-673
18. Ofiram E, Porat S. Progressive subluxation of the hip joint in a child with hereditary multiple
exostosis. J Pediatr Orthop B. 2004; 13: 371–3.
19. Pandya NK, Auerbach JD, Baldwin K, Lackman RD, Chin KR. Spinal cord compression in a patient
with multiple hereditary exostoses caused by breast adenocarcinoma metastatic to osteochondromas
of the spine: case report. Spine. 2006; 31: E920–4.
20. Porter DE, Lonie L, Fraser M, Dobson-Stone C, Porter JR, Monaco AP, Simpson AH. Severity of
disease and risk of malignant change in hereditary multiple exostoses. A genotype-phenotype study.
J Bone Joint Surg Br. 2004; 86: 1041–6.
21. Raskind WH, Conrad EU III, Matsushita M, Wijsman EM, Wells DE, Chapman N, Sandell LJ,
Wagner M, Houck J: Evaluation of locus heterogeneity and EXT1 mutations in 34 families with
hereditary multiple exostoses. Hum Mutat 1998 , 11:231-239
22. Schmale GA, Conrad EU, Raskind WH. The natural history of hereditary multiple exostoses. J Bone
Joint Surg Am. 1994; 76: 986–92.
23. Seki H, Kubota T, Ikegawa S, Haga N, Fujioka F, Ohzeki S, Wakui K, Yoshikawa H, Takaoka K,
Fukushima Y: Mutation frequencies of EXT1 and EXT2 in 43 Japanese families with hereditary
multiple exostoses. Am J Med Genet 2001
24. Signori E, Massi E, Matera MG, Poscente M, Gravina C, Falcone G, Rosa MA, Rinaldi M, Wuyts
W, Seripa D, Dallapiccola B, Fazio VM: A combined analytical approach reveals novel EXT1/2
gene mutations in a large cohort of Italian multiple osteochondromas patients. Genes Chromosomes
Cancer 2007 , 46:470-477.
25. Stickens D, Clines G, Burbee D, Ramos P, Thomas S, Hogue D, Hecht JT, Lovett M, Evans GA:
The EXT2 multiple exostoses gene defines a family of putative tumour suppressor genes. Nature
Genet 1996 , 14:25-32.
6
26. Vanhoenacker FM, Van Hul W, Wuyts W, Willems PJ, De Schepper AM: Hereditary multiple
exostoses: from genetics to clinical syndrome and complications. Eur J Radiol 2001 , 40:208-217.
27. Vujic M, Bergman A, Romanus B, Wahlstrom J, Martinsson T. Hereditary multiple and isolated
sporadic exostoses in the same kindred: identification of the causative gene (EXT2) and detection of
a new mutation, nt112delAT, that distinguishes the two phenotypes. Int J Mol Med. 2004; 13: 47–
52.
28. White SJ, Vink GR, Kriek M, Wuyts W, Schouten J, Bakker B, Breuning MH, den Dunnen JT. Twocolor multiplex ligation-dependent probe amplification: detecting genomic rearrangements in
hereditary multiple exostoses. Hum Mutat. 2004; 24: 86–92.
29. Wicklund LC, Pauli RM, Johnston D, Hecht JT: Natural history study of hereditary multiple
exostoses. Am J Med Genet 1995 , 55:43-46
30. Wuyts W, Van Hul W: Molecular basis of multiple exostoses: mutations in the EXT1 and EXT2
genes. Hum Mutat 2000 , 15:220-227.
31. Wuyts W, Bovée JV, Hogendoorn PC. Ned Tijdschr Geneeskd. 2002; 146: 162–4.
32. Xiao CY, Wang J, Zhang SZ, Van Hul W, Wuyts W, Qiu WM, Wu H, Zhang G. A novel deletion
mutation of the EXT2 gene in a large Chinese pedigree with hereditary multiple exostosis. Br J
Cancer. 2001; 85: 176–81.
7
