La disciplina regolatoria per l`immissione in commercio

Armando A. Genazzani
Università del Piemonte Orientale
[email protected]
347.9829981
Centro
Ricerca
Interdipartimentale
Farmacogenetica
Farmacogenomica
Principi generali del comparability exercise
Approccio di comparabilità per step Q  NC  C
Modulo CTD
Biosimilare
Qualità
Non-Clinico
Clinico
Cross reference:
Sicurezza ed Efficacia
classe-specifiche
Modificata da Schneider CK et al., Nat Biotechnol 30, 2012
Esercizio di Comparabilità
integrato: Qualità, Sicurezza ed
Efficacia prodotto-specifiche
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_
000408.jsp&mid=WC0b01ac058002958c
Linee Guida di riferimento
Direttiva 2004/27/EC
Entrata in vigore
LINEE GUIDA GENERALI
Similar biological medicinal products
Similar biological medicinal products containing biotechnology‐derived proteins as active substance: non‐
clinical and clinical issues
Similar biological medicinal products containing biotechnology‐derived proteins as active substance: quality issues
Note
ottobre 2005
in revisione
giugno 2006
in revisione
giugno 2006
in revisione
LINEE GUIDA PRODOTTO‐SPECIFICHE
Similar biological medicinal products containing recombinant follicle stimulation hormone
Similar biological medicinal products containing interferon beta
Similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies: non‐clinical and clinical issues
Similar biological medicinal products containing recombinant erythropoietins
Non‐clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing low‐molecular‐
weight heparins
Non‐clinical and clinical development of similar medicinal products containing recombinant interferon alpha
Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology‐derived proteins as active substance: non‐clinical and clinical issues ‐ Guidance on biosimilar medicinal products containing recombinant granulocyte‐colony stimulating factor
Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology‐derived proteins as active substance: non‐clinical and clinical issues ‐ Guidance on similar medicinal products containing somatropin
Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology‐derived proteins as active substance: non‐clinical and clinical issues ‐ Guidance on similar medicinal products containing recombinant human insulin
settembre 2013
settembre 2013
dicembre 2012
settembre 2010
ottobre 2009
aprile 2009
giugno 2006
giugno 2006
giugno 2006
ALTRE LINEE GUIDA RILEVANTI PER PRODOTTI BIOSIMILARI
Immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use
Immunogenicity assessment of biotechnology‐derived therapeutic proteins
Comparability of medicinal products containing biotechnology‐derived proteins as active substance ‐
Quality issues
Comparability of medicinal products containing biotechnology‐derived proteins as drug substance: non‐
clinical and clinical issues
in revisione
dicembre 2012
aprile 2008
dicembre 2013
luglio 2004
in revisione
% di utilizzo di Filgrastim Biosimilare sulla classe L03AA
Anno 2012 Regione Veneto 110%
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
a
Z
ed
i
M
Y
X
U
T
S
R
Q
P
O
N
M
L
K
J
I
H
G
F
E
D
C
B
A
0%
7
4
3
3
3
Abruzzo
Lombardia
Umbria
Sardegna
Basilicata
E. Romagna
Calabria
36
Bolzano
5
Marche
6
Friuli VG
Val d’Aosta
8
Puglia
8
Sicilia
9
Molise
Liguria
Veneto
Trento
Lazio
Piemonte
Toscana
Campania
Biosimilare epoetina alfa:variabilità regionale
delle DDD per 100.000 abitanti die (2011)
56
Italia:13,3
15 14
13 13
2 0,7 0,6 0,4
0
6
Alcuni position paper sui biosimilari in Italia
Autore
Anno
Società Italiana di Farmacologia (SIF)
Società Italiana di Nefrologia (SIN)
Collegio Italiano dei Primari Oncologi Medici Ospedalieri (CIPOMO)
Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM)
Società Italiana di Ematologia (SIE) ‐ Società italiana di Ematologia Sperimentale (SIES) ‐ Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO)
Società Italiana di Farmacia Ospedaliera e dei Servizi Farmaceutici delle Aziende Sanitarie (SIFO)
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)
2007
2009
2010
2010
2011
2012
2013
Epoetine (biosimilare) distribuzione
regionale del costo medio DDD (2011)
9,4
8,7
Mediana: 3,8 €
E. Romagna
Toscana
3 2,8 2,8
2,5
Friuli VG
Piemonte
Trento
Veneto
Bolzano
Campania
Umbria
Val d’Aosta
Sardegna
Abruzzo
Sicilia
Lombardia
Lazio
Marche
Puglia
Basilicata
Molise
Calabria
4,5 4,4 4,3 4,2
4,1 3,9 3,9 3,8
3,7 3,7 3,5
3,3 3,1 3
Liguria
6,5
8
Alcuni position paper sui biosimilari in Italia
Autore
Anno
Società Italiana di Farmacologia (SIF)
Società Italiana di Nefrologia (SIN)
Collegio Italiano dei Primari Oncologi Medici Ospedalieri (CIPOMO)
Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM)
Società Italiana di Ematologia (SIE) ‐ Società italiana di Ematologia Sperimentale (SIES) ‐ Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO)
Società Italiana di Farmacia Ospedaliera e dei Servizi Farmaceutici delle Aziende Sanitarie (SIFO)
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)
2007
2009
2010
2010
2011
2012
2013
Posizioni ufficiali sui biosimilari da innumerevoli Società
Scientifiche
Nel periodo iniziale dell’immissione in commercio
quando ancora le nostre conoscenze sono limitate…
•AIFA (BIF, 3, 2008)
•Switching policies
•automatic substitutability should be excluded
•substitution should be cautiously considered
•decisions should be taken by clinicians
•Drug naïve patients can be treated with biosimilars: no reasons to be cautious in their use
Principio dell’indifferenza di Bernoulli (anche chiamato principio dell’insufficiente ragione): Supponendo che vi siano n possibilità
indistinguibili tra loro se non per il nome, la possibilità che
dovremmo assegnare a ciascuna di esse è 1/n. 6 mesi nell’ASP di Messina;
2010‐2011
Alfa di riferimento: 385
Darbo: 580
Beta: 142
Biosimilari (2): 11
• Size of nodes indicates number of users
• Size of arrows indicates proportion of users that switch
•Only arrows with min 5% proportion shown
• Switch counted only once per patient
• Switch is only from directly preceding prescription
HNE (Hospital Nephrology Europe) winter 2012 pagg. 17‐19
90
80
70
60
50
Generici
40
Biosimilari
30
20
10
0
2000
Fonte?
2002
2004
2006
2008
2010
2012
2014
2016
2018
simvastatina
ormone della crescita
infliximab
tacrolimus
epoetina
rituximab
G-CSF
trastuzumab
Esempi di strutture
Esempi di molecole
I mAb biosimilari sono caratterizzati da una maggiore complessità strutturale Piccole molecole
Biosimilari non‐mAb
mAb biosimilari Complessità di produzione
Complessità di caratterizzazione
Possibilità di microeterogeneità
Effetti collaterali non investigabili nei RCT
Estrapolazione dei dati da un’indicazione ad un’altra
La complessità clinica, però, può non correlare con la sola struttura molecolare
metastatico
biosimilare A
adiuvante
trastuzumab
biosimilare B
epoetina
rituximab
infliximab
G-CSF
tacrolimus
ormone della crescita
simvastatina
Qualità degli end‐point valutati nel comparability exercise (es. hard, surrogati, simili tra riferimento e biosimilare…)
Limiti di equivalenza (cinetica o efficacia)
Effetti collaterali non investigabili nei RCT
Estrapolazione dei dati da un’indicazione ad un’altra
L’esperienza clinica (studi PASS, PAES, sottomissione di PSUR,
uso in Europa, evidenze scientifiche di comportamenti
prescrittivi) o studi ad hoc modificano la complessità clinica
metastatico
biosimilare A
adiuvante
trastuzumab
biosimilare B
epoetina
rituximab
infliximab
G-CSF
tacrolimus
ormone della crescita
simvastatina
Qualità degli end‐point valutati nel comparability exercise (es. hard, surrogati, simili tra riferimento e biosimilare…)
Limiti di equivalenza (cinetica o efficacia)
Siamo partiti da questo
La Repubblica 24 Ottobre, 2008
Comunicazione pressoria
Armando A. Genazzani
Università del Piemonte Orientale
[email protected]
347.9829981
Centro
Ricerca
Interdipartimentale
Farmacogenetica
Farmacogenomica