Commissione Regionale Farmaco
(D.G.R. 1540/2006,. 2129/2010 e 490/2011)
Documento PTR n. 152. La posizione della CRF sui
MEDICINALI BIOSIMILARI
modalità di inserimento e raccomandazioni per l’uso
Dicembre 2011
Assessorato Politiche per la salute – Commissione Regionale del Farmaco
MEDICINALI BIOSIMILARI
MODALITÀ DI INSERIMENTO E RACCOMANDAZIONI PER L’USO
La scadenza dei primi brevetti dei medicinali biotecnologici, prodotti sempre più utilizzati in terapia, e la
crescente disponibilità dei medicinali biosimilari, molto più economici degli originatori, richiedono che la
Commissione Regionale del Farmaco (CRF) renda nota con chiarezza la modalità di valutazione di questi
ultimi da essa seguita e fornisca raccomandazioni a livello locale per la loro selezione e acquisizione.
Il biosimilare si ottiene da un processo produttivo biotecnologico che comprende tappe complesse, con un
certo grado di variabilità, tale da connotarlo non come una copia esatta del prodotto originatore, bensì
come una sua riproduzione, la cui qualità e attività biologica dipende da vari fattori (ad es. struttura, grado
e tipo di glicosilazione, nel caso si tratti di glicoproteine, e profilo delle isoforme del prodotto finale). Tutti
questi aspetti hanno reso necessario da parte dell’autorità regolatoria europea (EMA) la pubblicazione di
linee guida ad hoc sulla introduzione e gestione dei biosimilari.1,2 Esse, oltre a evidenziare le motivazioni
tecnico-scientifiche a sostegno della non applicabilità ai biosimilari della legislazione vigente per i farmaci
generici (dimostrazione di bioequivalenza rispetto al farmaco di riferimento tramite appropriati studi di
biodisponibilità), stabiliscono le modalità con cui viene concessa l’autorizzazione all’immissione in
commercio di queste nuove molecole.
Tali modalità prevedono l’individuazione di un reference product (o reference medicinal product oppure
originatore), rispetto al quale il biosimilare deve dimostrare di essere comparabile, in termini biologici e
molecolari, tramite studi originali di efficacia, sicurezza e qualità (studi di farmacologia preclinica e
clinica di fase I, II e III). La forma farmaceutica, la quantità e la via di somministrazione devono essere le
medesime del prodotto di riferimento. In caso contrario, dovranno essere presentati dati aggiuntivi a
sostegno di tale differenza.
Nel caso in cui il medicinale di riferimento (originatore) abbia più di una indicazione terapeutica, la
dimostrazione di equivalenza terapeutica evidenziata per una indicazione del biosimilare può essere
estrapolata anche per le altre indicazioni, secondo quanto previsto dalle linee guida EMA per i prodotti
biosimilari.3,4
1
CHMP/437/04, Guideline on similar biological medicinal products.
2
EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005, Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as
active substance: non-clinical and clinical issues.
3
EMEA/CHMP/BMWP/94528/2005 Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived
proteins as active substance: non-clinical and clinical issues guidance on similar medicinal products containing somatropin.
4
EMEA/CHMP/BMWP/31329/2005. Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived
proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. Guidance on similar medicinal products containing recombinant
granulocyte-colony stimulating factor.
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Oltre alle linee guida generali, infatti, l’EMA ha sviluppato linee guida specifiche per le diverse classi
terapeutiche di medicinali al momento disponibili come biosimilari (somatropina, epoetine, filgrastim) o
in fase di perdita di brevetto (es.: interferone alfa, insulina umana ricombinante).
Il processo di autorizzazione del medicinale biosimilare da parte dell’agenzia regolatoria europea,
attraverso l’esercizio di comparabilità2,5,6,7 ne garantisce, con riferimento alle indicazioni terapeutiche per
cui viene autorizzato, la sostanziale sovrapponibilità in termini di qualità, sicurezza ed efficacia rispetto al
prodotto di riferimento. In particolare, la prova della comparabilità garantisce una valutazione
approfondita e comparativa del biosimilare rispetto alle caratteristiche di qualità di produzione (profilo
fisico-chimico, attività biologica, purezza e impurità), alle valutazioni pre-cliniche e alle valutazioni
cliniche [studi di farmacocinetica,studi di farmacodinamica, studi di efficacia (fase III), studi di sicurezza].
Nei pazienti di nuova diagnosi (drugs naïve), data la qualità del processo registrativo dei biosimilari, non
esistono, pertanto, ragioni né di carattere regolatorio né di carattere scientifico per privilegiare l’uso di un
medicinale rispetto ad un altro, sia esso originatore o biosimilare. Ne consegue che per il fabbisogno
proprio dei pazienti naïve è doveroso fare gare di acquisto ponendo in un unico lotto il medicinale
originatore e i rispettivi biosimilari, in modo da stimolare una maggiore concorrenza tra i produttori.
Per i pazienti già in trattamento con un determinato prodotto biotecnologico, sia esso originatore o
biosimilare, la sostituzione del farmaco in uso è possibile previa elaborazione di documentazione tecnicoscientifica a sostegno della sovrapponibilità dei farmaci rispetto alla medesima circostanza terapeutica.
Tale documentazione deve essere elaborata da un gruppo di lavoro multidisciplinare nominato con
provvedimento regionale e costituito da esperti nell’ambito della valutazione dei farmaci e da clinici
specialisti nella/e patologia/e correlata/e al principio attivo e contenere
una disamina degli studi
disponibili, dalla quale si possa concludere per la sovrapponibilità in termini di sicurezza e di efficacia dei
prodotti esaminati.
A titolo esemplificativo, la documentazione tecnico-scientifica potrà fare riferimento a:
1.
gli studi clinici registrativi dei biosimilari per trattamenti cronici condotti
principalmente in pazienti non naive, sostituendo per l’appunto il medicinale biologico
in corso con il nuovo biologico biosimilare in studio.
2.
le eventuali sostanziali modifiche apportate al prodotto biotecnologico originator nel
corso degli anni, (con particolare riferimento alle modifiche apportate al processo di
produzione), tali da renderlo “biosimilare di se stesso”. A tale proposito si sottolinea
5
EMEA/CHMP/49348/05. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active
substances: quality issues”.
6
EMA Note for guidance on biotechnological/biological products subject to changes in their manufacturing process. ICH
Topic Q 5 E - Comparability of Biotechnological/Biological Products. CPMP/ICH/5721/03. Giugno 2005.
7
Note for guidance on specifications: test procedures and acceptance criteria for biotechnological/biological products. ICH Topic Q 6
B Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products. CPMP/ICH/365/96. Settembre
1999.
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che le modifiche al processo di produzione che possono in pratica condurre alla
produzione di un “biosimilare di se stesso” si devono svolgere seguendo le regole
stabilite dall’EMA che non prevedono un obbligo informativo né verso i medici né
verso i pazienti in quanto i cambiamenti autorizzati sono giudicati esenti da rischi.
3.
le valutazioni di sicurezza effettuate negli studi clinici registrativi e post-marketing che
prevedono anche la valutazione di un eventuale rischio immunogenico e del suo
impatto sull’efficacia e sulla sicurezza terapeutica.
Qualora l’equivalenza terapeutica sia dimostrata solo rispetto ad una parte dei pazienti già in trattamento,
la documentazione tecnico-scientifica deve indicare in modo dettagliato e motivato le condizioni cliniche
e le esigenze pratiche (eventuali differenze di somministrazione legate a specifici iniettori o device
associati, etc.) che definiscono tali sottogruppi di pazienti.
In mancanza della documentazione tecnico-scientifica sopra descritta, ai pazienti già in trattamento con un
determinato prodotto biotecnologico, sia esso originatore o biosimilare, deve essere garantito il diritto alla
continuità terapeutica.
In base alle considerazioni sopra esposte, la CRF ritiene che l’inserimento in PTR del farmaco originatore
comporti di norma l’inserimento dei relativi biosimilari.
Documento approvato nella seduta della CRF del 15 dicembre 2011
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