OSPEDALE PEDIATRICO BAMBINO GESÙ
UOC Patologia Metabolica
Medico responsabile: Dott. Carlo Dionisi Vici
tel. 06 68592275 – [email protected]
Piazza S. Onofrio, 4 – 00165 Roma
POLICLINICO TOR VERGATA
Medico responsabile: Prof. Giuseppe Novelli
Medico referente: Dott. Mario Bengala
tel. 06 20900665 - [email protected]
Viale Oxford, 81 – Roma
POLICLINICO UMBERTO I
UOC di Neuropsichiatria Infantile – UOD di Neurologia Pediatrica
DAI Pediatria Generale e Specialistica e Neuropsichiatria Infantile
Via dei Sabelli 108, 00185 Roma
Medico responsabile: Prof. Vincenzo Leuzzi
Tel. 06 49972930 – Fax 06 4440232 – [email protected]
Segreteria: tel. 06 49972916 (Sig.ra Minotti)
FONDAZIONE POLICLINICO UNIVERSITARIO AGOSTINO GEMELLI
Area di Neuroscienze - UOC Neurofisiopatologia
Medico responsabile: Prof.ssa Serenella Servidei
Tel. 06 30154279 - Fax 06 35501909
[email protected]
Largo Gemelli 8, 000168 Roma
INTOLLERANZA AL FRUTTOSIO
(DISTURBI DEL METABOLISMO E DEL TRASPORTO DEI CARBOIDRATI ESCLUSO DIABETE MELLITO)
PERCORSO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO ASSISTENZIALE
(elaborato nel mese di ottobre 2016 a cura dei Centri: Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Policlinico Tor Vergata,
Policlinico di Roma Umberto I, Policlinico Universitario Agostino Gemelli)
1. Inquadramento della malattia ……………….………………………………………………….…………..…………
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2. Strumenti per la diagnosi …………………………..…………………………………….……………….……………
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3. Terapia ……………………………………………………………………………………………………..………………
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4. Controlli di salute …………………………………………………..……………………..……….…………….………
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5. Modalità di accesso al Centro e servizi offerti ………………………………………………..……………………
6
6. Rapporti con le Associazioni………………………………………………………………..……….……...….…..…
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PDTA Intolleranza al fruttosio______________________ OPBG, Pol. Umberto I, AOU Pol. Tor Vergata, Pol. Universitario A. Gemelli
1. Inquadramento della malattia
L’intolleranza ereditaria al fruttosio (IEF) (MIM #219600) è una malattia autosomica recessiva con un rischio di
ricorrenza ad ogni gravidanza pari al 25 % per genitori eterozigoti. È causata da mutazioni nel gene ALDOB (9q31.1)
codificante l’enzima fruttosio-1,6-difosfato aldolasi, che comporta un accumulo di fruttosio-1-fosfato nel fegato, nel rene
e nel piccolo intestino. La sua prevalenza è di 1:20000 in Europa. L’aldolasi B catalizza la scissione di fruttosio-1-fosfato
in diidrossiacetone fosfato e D-gliceraldeide nella via glicolitica e la reazione inversa nella via gluconeogenetica.
L'enzima è espresso prevalentemente a livello di fegato, rene e piccolo intestino. Nei pazienti affetti da IEF il deficit
dell’attività dell’aldolasi B rende impossibile la metabolizzazione del fruttosio, che di conseguenza si accumula nel
fegato, nel piccolo intestino e nei reni. Il fruttosio accumulato nel fegato interferisce con l’attività di numerosi altri
metaboliti epatici inibendo la trasformazione del glicogeno e la sintesi del glucosio. Per questo motivo un paziente affetto
da IEF può andare incontro ad una grave e talvolta letale episodio di ipoglicemia in seguito alla ingestione di fruttosio o
alla sua somministrazione per via endovenosa.
La IEF si manifesta generalmente nella prima infanzia al momento dello svezzamento quando nella dieta del neonato
vengono introdotti per la prima volta alimenti contenenti fruttosio, saccarosio o sorbitolo, presenti in gran quantità in
frutta, verdura e nei preparati alimentari industriali. In questa fase la diagnosi precoce è molto importante. Nei bambini
affetti da IEF, una prolungata ingestione di fruttosio può determinare un rapido peggioramento delle condizioni cliniche
generali con un rapido coinvolgimento di fegato e reni che in alcuni casi puo’ risultare fatale. I bambini in genere
sviluppano un’avversione naturale per i cibi che contengono fruttosio: dolci, bevande zuccherate, frutta, verdura, ecc.
Se la malattia non è diagnosticata nei primi mesi di vita, gli episodi acuti divengono più rari poiché il bambino sviluppa
un'avversione agli alimenti ed alle bevande contenenti fruttosio. In tali casi la diagnosi è posta in età scolare ed il quadro
clinico è caratterizzato da distensione addominale, epatomegalia e ritardo di crescita. Altri pazienti che seguono
spontaneamente una dieta povera di fruttosio, sono diagnosticati per caso in età adulta.
Bibliografia
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Sebastio, G.; de Franchis, R.; Strisciuglio, P.; Andria, G.; Dionisi Vici, C.; Sabetta, G.; Gatti, R.; Cross, N. C. P.; Cox, T. M. Aldolase B
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PDTA Intolleranza al fruttosio _____________________ OPBG, Pol. Umberto I, AOU Pol. Tor Vergata, Pol. Universitario A. Gemelli
2. Strumenti per la diagnosi
Segni e sintomi di sospetto di IEF
Crescita
Alterazioni del metabolismo
intermedio
Apparato gastrointestinale
Cute
Sistema nervoso
Rene
Laboratorio
Scarso incremento ponderale
Bassa statura
Malnutrizione
Ipoglicemia
Acidosi metabolica
Acidosi lattica
Vomito ciclico
Avversione ai dolci e alla frutta
Epatomegalia
Cirrosi
Sanguinamento gastrointestinale
Ittero
Convulsioni da ipoglicemia
Coma
Letargia
Ritardo mentale (se non trattata).
Acidosi tubulare prossimale
Deficit di Fruttosio-1,6, bifosfato aldolasi B
Iperbilirubinemia
Iperuricemia
Iperuricosuria
Glicosuria
Aminoaciduria transitoria
Ipofosfatemia
Fosfaturia
Aminoaciduria transitoria
Ipofosfatemia
Bicarbonaturia
PH urinario levato
Aumento delle transaminasi
Riduzione della sintesi epatica di proteine (albumina, fattori della coagulazione)
L’esecuzione di due esami biochimici rinforza il sospetto diagnostico di una IEF.
Il primo esame è la cromatografia di screening degli zuccheri urinari, che permette nei soggetti affetti di documentare
presenza di sostanze riducenti nelle urine; tale test ha alta sensibilità ma bassa specificità.
Il secondo esame è l’isolettrofocusing della transferrina su siero o sangue adsorbito su cartoncino (lo stesso usato per lo
screening neonatale), che mostra un’ alterazione delle specie glicosilate della transferrina; tale test ha alta sensibilità ma
bassa specificità.
La conferma diagnostica è data dall’analisi molecolare del gene aldolasi B. Vengono quindi ricercate le maggiori mutazioni
conosciute del gene dell’aldolasi B responsabili della intolleranza ereditaria al fruttosio. Due mutazioni: p.A150P, p.A175D
sono prevalenti in Italia, mentre mutazioni quali: MDdelta4, N335K e delta-6 e x6 sono meno frequenti.
Diagnosi molecolare
Si esegue su DNA estratto ad esempio da sangue periferico del paziente mediante sequenziamento delle regioni
codificanti e delle giunzioni esone-introne per la ricerca di mutazioni bialleliche (omozigosi o eterozigosi composta).
Viene eseguito dapprima il sequenziamento e successivamente la ricerca di delezioni/duplicazioni se è stata identificata
una sola variante o nessuna.
Diagnosi prenatale
L’indicazione alla diagnosi prenatale molecolare per il rischio di ricorrenza del 25% ad ogni gravidanza viene posta in
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PDTA Intolleranza al fruttosio _____________________ OPBG, Pol. Umberto I, AOU Pol. Tor Vergata, Pol. Universitario A. Gemelli
sede di consulenza genetica e può essere discussa con la coppia a rischio nel caso in cui sono state individuate
mutazioni-malattia nei genitori allo stato di eterozigosi. Tale diagnosi ha indicazione elettiva su villi coriali (trofoblasto) e
può essere eseguita in strutture preposte a questo tipo di analisi su specifico tessuto. È possibile anche il ricorso
all’analisi su DNA estratto da amniociti o cellule in coltura. In senso ottimale, l’indicazione al monitoraggio delle future
gravidanze di una coppia a rischio andrebbe discussa nella consulenza genetica in epoca preconcezionale valutando
tutte le scelte riproduttive basate sull’orientamento della coppia.
3. Terapia
La terapia consiste nell'eliminazione dalla dieta di tutte le fonti di fruttosio, saccarosio e sorbitolo. Il fruttosio è contenuto
praticamente in tutta la frutta, ma è presente anche in molti alimenti e soprattutto sotto varie forme in diversi prodotti
dietetici industriali o farmaci. Importante è anche evitare il digiuno prolungato, soprattutto nei periodi di stress.
VERDURE
CARNE
PESCE
UOVA
CEREALI
BEVANDE
SPEZIE
FRUTTA
GRASSI
LATTE
FORMAGGI
ZUCCHERI
Carne
Pesce
Affettati
Pane
Frutta
Uova
Latte e derivati
Cereali
Zuccheri e
dolcificanti
Patate
Vegetali
Pasta e minestre
Condimenti
Dolci
Altri
Alimenti permessi
Patate, lattughe, spinaci, bietola, sedano, agretti, asparagi, broccoletti, cicoria, funghi porcini,
lenticchie, olive greche, olio di Gaeta, rughetta
Tutte le qualità, purché non precotte precucinate, conservate
Tutte le qualità, fresco, congelato, eccetto il pesce panato dall’industria
Tutte
Pasta, riso, pasta all’uovo fatta in casa, grano, mais, segale, orzo, avena tapioca, cracker, fette
biscottate
Caffè, tè, acqua minerale
Sale, pepe
Succo di limone
Olio di oliva extra vergine, olio di semi, olio di mais, burro, margarina, lardo , strutto
Vaccino,latte di capra, latte di soia, latte adattato contenente solo lattosio
Tutte le qualità, esclusi quelli preparati con aggiunta di zucchero, frutta o miele
Destrosio, dextropur, glucosio, maltosio,saccarina, lattosio,maltodestrine
Alimenti non consentiti
Salsicce, wurstel e preparati industriali che contengono zucchero.
Preparati industriali a base di pesce tipo polpa di granchio (surimi), polpette ecc. se contengono
zucchero.
Prosciutto cotto, bresaola e insaccati con zucchero.
Panini all'olio, crackers e altro pane contenente zucchero.
Tutta la frutta anche quella secca e quella candita, i prodotti a base di frutta ed estratti da essa,
succhi di frutta ecc.
Nessuna
Derivati del latte con zucchero o frutta aggiunti
Mais, farina di mais, polenta, molti prodotti commerciali che contengono zucchero aggiunto
Saccarosio (lo zucchero "classico"), fruttosio, levulosio, sorbitolo
Patate dolci
Pomodori, carote, mais, barbabietole, cicorie, indivia, vegetali in scatola con zucchero aggiunto.
Pasta pronta o con vegetali proibiti aggiunti, minestre con brodo preparato con vegetali proibiti
Maionese (se contiene zucchero), mostarda ketchup, limone, salsa di pomodoro, pomodoro
fresco e tutti i sughi pronti.
Tutti i dolci e i gelati contenenti zucchero
Vino, birra, coca-cola, succhi di frutta, marmellate, conserve, sciroppi, miele, frutta sciroppata,
soft-drinks comuni, alcolici e superalcolici che contengono zucchero.
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Medicinali
DA NON
ASSUMERE
ASSOLUTAMENTE
Medicinali che contengono saccarosio, fruttosio, sorbitolo. Attenzione soprattutto agli sciroppi e
ai granulati
Fruttosio, saccarosio, sorbitolo,xilitolo, caramello, maltitolo, mannitolo, isomalto, E150-E965E241-E420-E967
4. Controlli di salute
Elenco degli esami/visite da proporre al paziente durante il follow-up clinico:
a) Controllo pediatrico con esame obiettivo generale completo (con rilevazione dei parametri auxologici) ogni 3
mesi nel primo anno di vita e successivamente ogni 6-12 mesi fino ai 14 anni, quindi annuale
b) Controllo dietetico-nutrizionale contestuale alle valutazioni pediatriche (consulto multidisciplinare)
c) Esami di laboratorio: emocromo, funzionalità epatica, funzione renale, acido urico, prove di coagulazione,
isoforme della transferrina
d) Ecografia addome completo ogni 6-12 mesi
e) Valutazione della qualità della vita dei pazienti (eventuale utilizzo dei questionari CHQPF50 e/o PEDSQl per i
bambini ed SF36 per gli adulti)
5. Modalità di accesso al Centro e servizi offerti
5.1 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù - Dipartimento di Pediatrie Specialistiche
Unità Operativa Complessa di Patologia Metabolica
Contatti per l’inquadramento diagnostico, la conferma diagnostica biochimica e molecolare e la presa in carico
del paziente per il follow-up clinico
- Responsabile: Dott. Carlo Dionisi-Vici tel. 06 68592324 – [email protected]
- Personale medico di UO: Dott. ssa Elsa Bevivino tel. 06 68592225 – [email protected]
- Reparto di degenza: tel. 06 68592311
- Segreteria: tel. 06 68592275
- Day Hospital: tel. 06 68592467
- Prenotazione visite ambulatoriali CUP 06 68181
L’analisi molecolare per l’IEF (gene aldolasi B) è disponibile presso Laboratorio di Genetica Medica, Ospedale Pediatrico
Bambino Gesù, Viale di San Paolo 15, 00146 - Roma
Responsabile: Dott. Antonio Novelli; e-mail: [email protected]
Professionalità che offrono consulenze:
dietista, nefrologo, gastroenterologo, epatologo, psicologo, genetista
5.2 Policlinico Tor Vergata - Dipartimento di Medicina di Laboratorio - Unità Operativa Complessa di
Genetica Medica
Il servizio svolge attività ambulatoriale di genetica medica collegata a tutti gli aspetti diagnostici, diagnostico-prenatali e di
consulenza genetica pre-concezionale alle famiglie. A ogni famiglia viene rilasciata una lettera di visita genetica. L’unità è
composta dai laboratori e dagli ambulatori di genetica e lavora in sinergia con le altre figure professionali dell’ospedale in
funzione del quesito specifico (pediatri, psicologi, nutrizionisti, medici della riproduzione, ginecologi, etc.).
Per contatti: Segreteria: tel. 06 20900665/664
Email: [email protected]
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5.3 Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli - UOC Neurofisiopatologia
Responsabile prof.ssa Serenella Servidei
I pazienti presi in carico sono pazienti già diagnosticati provenienti dall’Ospedale Bambino Gesù per un supporto al
follow up se necessario. Il percorso clinico dei pazienti si realizza in regime ambulatoriale, di D.H. o in regime di ricovero
quando necessario, e sviluppa il piano diagnostico-terapeutico personalizzato e conforme ai protocolli nazionali o
internazionali ove esistano. L’accesso ai reparti ed al DH avviene dopo una prima visita ambulatoriale.
Per la prima visita e la presa in carico vengono effettuati 3 ambulatori settimanali pomeridiani (dalle 14): ambulatorio
delle Miopatie - martedì (poliambulatori 7° piano ala D), ambulatorio Malattie Neurologiche Rare - giovedì e venerdì (7°
piano ala L). Per appuntamenti telefonare al numero 06 30154279 (segreteria) o scrivere a [email protected]
6. Rapporti con le Associazioni
I centri redattori del presente PDTA collaborano attivamente con le seguenti associazioni per promuovere iniziative volte
a migliorare lo stato delle conoscenze attuali sulla patogenesi, la clinica, la gestione delle attività quotidiane dei pazienti:
Associazione Intolleranza al fruttosio (AIF): http://www.aifrut.it/.
Associazione Italiana Sostegno Malattie Metaboliche Ereditarie ONLUS
http://www.aismme.org/
Cometa A.S.M.M.E. (Associazione Studio Malattie Metaboliche Ereditarie)
http://www.cometaasmme.org/associazione-studio-malattie-metaboliche-ereditarie
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