OSPEDALE PEDIATRICO BAMBINO GESÙ
UOC Patologia Metabolica
Medico responsabile: Dott. Carlo Dionisi Vici
tel. 06 68592275 – [email protected]
Piazza S. Onofrio, 4 – 00165 Roma
POLICLINICO TOR VERGATA
UOC Genetica Medica
Medico responsabile: Prof. Giuseppe Novelli
Medico referente: Dott. Mario Bengala
tel. 06 20900665 - [email protected]
Viale Oxford, 81 – Roma
POLICLINICO UMBERTO I
UOC di Neuropsichiatria Infantile – UOD di Neurologia Pediatrica
DAI Pediatria Generale e Specialistica e Neuropsichiatria Infantile
Via dei Sabelli 108, 00185 Roma
Medico responsabile: Prof. Vincenzo Leuzzi
Tel. 06 49972930 – Fax 06 4440232 – [email protected]
Segreteria: tel. 06 49972916 (Sig.ra Minotti)
FONDAZIONE POLICLINICO UNIVERSITARIO AGOSTINO GEMELLI
Area di Neuroscienze - UOC Neurofisiopatologia
Medico responsabile: Prof.ssa Serenella Servidei
Tel. 06 30154279 - Fax 06 35501909
[email protected]
Largo Gemelli 8, 000168 Roma
SINDROME DI FANCONI-BICKEL
(DISTURBI DEL METABOLISMO E DEL TRASPORTO DEI CARBOIDRATI ESCLUSO DIABETE MELLITO)
PERCORSO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO ASSISTENZIALE
(elaborato nel mese di ottobre 2016 a cura dei Centri: Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Policlinico Tor Vergata,
Policlinico di Roma Umberto I, Policlinico Universitario Agostino Gemelli)
1. Inquadramento della malattia ……………….………………………………………………….…………..…………
3
2. Strumenti per la diagnosi …………………………..…………………………………….……………….……………
3
3. Terapia ……………………………………………………………………………………………………..………………
4
4. Controlli di salute …………………………………………………..……………………..……….…………….………
5
5. Modalità di accesso al Centro e servizi offerti ………………………………………………..……………………
5
6. Rapporti con le Associazioni………………………………………………………………..……….……...….…..…
6
2
PDTA Sindrome di Fanconi-Beckel _________________ OPBG, Pol. Umberto I, AOU Pol. Tor Vergata, Pol. Universitario A. Gemelli
1. Inquadramento della malattia
La Sindrome di Fanconi-Bickel (FBS) è una rara malattia autosomica recessiva; i genitori eterozigoti hanno un rischio
pari al 25% di trasmettere la malattia alla prole ad ogni gravidanza. La condizione è caratterizzata dall'accumulo epatico
di glicogeno e grave disfunzione del tubulo renale prossimale dovuti ad anomalie del trasporto del glucosio e del
galattosio. Un tempo annoverata fra le glicogenosi come GSD XI, è in realtà dovuta a mutazioni del gene SLC2A2 (noto
anche come GLUT2) che codifica per un trasportatore di membrana per glucosio, galattosio e altri esosi. La prevalenza
non è nota, ma al momento sono stati descritti circa 200 casi. Le caratteristiche cliniche comprendono quelle delle
glicogenosi epatiche e quelle della sindrome renale di Fanconi. La prognosi a lungo termine non è nota.
Bibliografia
Özen H. Glycogen storage diseases: new perspectives. World J Gastroenterol 2007; 13(18): 2541-2553.
Smit GPA, Rake JP, Akman HO, Di Mauro S. The glycogen storage diseases and related disorders. In: Fernandes J, Saudubray J-M,
van den Berghe G, Walter JH eds. Inborn metabolic diseases. Diagnosis and treatment. 4th edition Springer 2006.
Santer R, Schneppenheim R, Suter D, Schaub J, Steinmann B. Fanconi-Bickel syndrome: the original patient and his natural history,
steps leading to the primary defect, and a review of the literature. Eur J Pediatr 1998; 157: 783-797.
Santer R, Schneppenheim R, Dombrowski A, Götze H, Steinmann B, Schaub J. Mutations in GLUT2, the gene for the liver-type glucose
transporter, in patients with Fanconi-Bickel syndrome. Nat Genet 1997; 17:324-326.
2. Strumenti per la diagnosi
L'esordio avviene nei primissimi mesi di vita e si manifesta con ritardo di crescita, poliuria e rachitismo da perdite a livello
dei tubuli prossimali. Il ritardo della crescita e l'epatosplenomegalia, sono evidenti a partire dalla prima infanzia. La
pubertà è ritardata. L’osteopenia generalizzata può essere causa di fratture durante l'infanzia e può evolvere
successivamente in osteoporosi. La disfunzione dei tubuli renali persiste nell'età adulta, anche se in molti casi non
sembra evolvere in insufficienza renale.
Esami di I° livello
- esami di laboratorio che evidenziano la disfunzione del tubulo renale prossimale: glicosuria, proteinuria, aminoaciduria,
fosfaturia, potassiuria, beta2microglobulina urinaria positiva, ipopotassiemia, ipofosfatemia, iperuricemia
- altre anomalie di laboratorio comprendono ipoglicemia chetotica a digiuno, e l'ipercolesterolemia
- esami di laboratorio relativi al metabolismo osseo: alterazione di fosfatasi alcalina, paratormone, osteocalcina, vitamina
D, 1,25(OH), calcio e fosforo, calcio ionizzato
Sono inoltre stati individuati diversi casi attraverso lo screening neonatale per aumentati livelli di galattosio nel sangue.
Esami strumentali
- Radiografia dello scheletro che evidenzia il rachitismo
- Ecografia dell'addome che evidenzia l'epatosplenomegalia
- DEXA che rileva osteopenia e osteoporosi
Nei pazienti che sono sottoposti ad indagini bioptiche la biopsia renale rivela accumulo di glicogeno nelle cellule tubulari
renali prossimali, la biopsia epatica rivela steatosi epatica e accumulo di glicogeno negli epatociti. Questo approccio non
è più utilizzato da quando è disponibile la meno invasiva analisi molecolare da sangue periferico. Si osserva anche un
aumento dell'attività della biotinidasi nel siero. E' stato proposto di utilizzare tale enzima come marker diagnostico per
questa sindrome e per altre malattie da accumulo di glicogeno.
Diagnosi molecolare
Si esegue su DNA estratto ad esempio da sangue periferico del paziente mediante sequenziamento delle regioni
codificanti e delle giunzioni esone-introne per la ricerca di mutazioni bialleliche (omozigosi o eterozigosi composta).
Diagnosi prenatale
L’indicazione alla diagnosi prenatale molecolare per il rischio di ricorrenza della patologia viene posta in sede di
consulenza genetica e può essere discussa con la coppia a rischio nel caso in cui sono state individuate mutazioni-
PDTA Sindrome di Fanconi-Beckel _________________ OPBG, Pol. Umberto I, AOU Pol. Tor Vergata, Pol. Universitario A. Gemelli
malattia nei genitori portatori sani eterozigoti confermati. Tale diagnosi ha indicazione elettiva su villi coriali (trofoblasto)
e può essere eseguita in strutture preposte a questo tipo di analisi su specifico tessuto. È possibile anche il ricorso
all’analisi su DNA estratto da amniociti o cellule in coltura. In senso ottimale, l’indicazione al monitoraggio delle future
gravidanze di una coppia a rischio andrebbe discussa in epoca preconcezionale valutando tutte le scelte riproduttive
basate sull’orientamento della coppia (inclusa diagnosi preimpianto).
3. Terapia
Terapia dietetica
La dieta è simile a quella per GSD I, normocalorica con pasti piccoli e frequenti, associata a somministrazione di
maizena cruda. Il fruttosio può essere assunto liberamente. La dieta prevede una restrizione di galattosio. Come in tutti i
tipi di GSD a ridotto contenuto di galattosio, il consumo di acque calciche costituisce una minima fonte di calcio in
alternativa a latte e derivati.
Terapia farmacologica
Il trattamento è sintomatico e prevede il compenso della sindrome renale attraverso il ricambio di acqua ed elettroliti. Per
prevenire il rachitismo ipofosfatemico è essenziale la somministrazione di fosfato associato a vitamina D. Il fosforo infatti
è velocemente eliminato dal tubulo e, soprattutto nei primi anni di vita, deve essere il più possibile mantenuto a livelli
ematici pre-somministrazione superiori a 3,5 mg/dl.
Terapia medica
- Fosforo (esafosfina)
- Vitamina D
- Calcio
Potassio citrato e
potassio cloruro
- Allopurinolo
Terapia chirurgica
- Trapianto renale
Dosaggio da utilizzare
In genere per os secondo necessità e distribuito nell’arco
della giornata al fine di garantire una adeguata
fosforemia
Secondo necessità
In genere per os secondo necessità e distribuito nell’arco
della giornata al fine di garantire un adeguato
metabolismo calcio/fosforo
In genere per os secondo necessità e distribuito nell’arco
della giornata al fine di garantire una adeguata
potassiemia
Secondo necessità
Insufficienza renale terminale
4
Criteri per iniziare la terapia
Dalla diagnosi per
prevenire il rachitismo
Dalla diagnosi per
prevenire il rachitismo
Dalla diagnosi per
prevenire il rachitismo
Dalla diagnosi
valutando i valori degli
elettroliti plasmatici
In relazione all'uricemia
/
PDTA Sindrome di Fanconi-Beckel _________________ OPBG, Pol. Umberto I, AOU Pol. Tor Vergata, Pol. Universitario A. Gemelli
4. Controlli di salute
Esame/Procedura
Visita medica e controllo dietoterapia, esame obiettivo con particolare attenzione alla
valutazione dell'epatomegalia, del peso, dell'altezza, di segni di rachitismo
Monitoraggio continuo della glicemia per 72 ore (mediante holter glicemico)
Esami ematochimici: profilo glicemia/lattato, elettroliti, fosfatemia, calcemia,
paratormone, fosfatasi alcalina, vitamina D, uricemia, colesterolemia, transaminasi
Esami urinari: esame chimico fisico urinario, elettroliti urinari, glicosuria, fosfaturia,
microalbuminuria, proteinuria, aminoaciduria, chetonuria, beta2microglobulina
urinaria
Analisi molecolare
Ecografia dell'addome
DEXA
Radiografia scheletro o particolari distretti
Indicazioni
0-3 anni: ogni 2 mesi
3-20 anni: ogni 4 mesi
> 20 anni: ogni 6 mesi
0-10 anni: ogni 1-2 mesi
> 10 anni: ogni 3 mesi
0-3 anni: ogni 2 mesi
3-20 anni: ogni 4 mesi
> 20 anni: ogni 6 mesi
Alla diagnosi
Ogni anno
>5 anni: ogni anno
Secondo necessità cliniche
5. Modalità di accesso al Centro e servizi offerti
5.1 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù - Dipartimento di Pediatrie Specialistiche
Unità Operativa Complessa di Patologia Metabolica
Contatti per l’ inquadramento diagnostico, la conferma diagnostica biochimica e molecolare e la presa in carico
del paziente per il follow-up clinico
-
Responsabile: Dott. Carlo Dionisi-Vici tel. 0668592324 – [email protected]
Personale medico di UO: Dott. Arianna Maiorana tel 0668592225 – [email protected]
Reparto di degenza: tel 0668592311
Segreteria: tel 0668592275
Day Hospital: tel 0668592467
Prenotazione visite ambulatoriali CUP 0668181
L’analisi molecolare del gene SLC2A2 è disponibile presso Laboratorio di Genetica Medica, Ospedale Pediatrico
Bambino Gesù, Viale di San Paolo 15,00146, Roma
Responsabile Dott. Antonio Novelli; e-mail: [email protected].
Professionalità che offrono consulenze
Nefrologo, radiologo, dietista, fisiatra, endocrinologo, ortopedico, psicologo, genetista.
5.2 Policlinico Tor Vergata - Dipartimento di Medicina di Laboratorio
Unità Operativa Complessa di Genetica Medica
Il servizio svolge attività ambulatoriale e diagnostico-molecolare di genetica medica collegata a tutti gli aspetti
diagnostici, diagnostico-prenatali e di consulenza genetica preconcezionale alle famiglie con sindrome di Fanconi-Bickel.
A ogni famiglia viene rilasciata una lettera di visita genetica. L’unità è composta dai laboratori e dagli ambulatori di
genetica e lavora in sinergia con le altre figure professionali dell’ospedale in funzione del quesito specifico.
Per contatti:
- Segreteria: tel 06 20900665/664
- Email: [email protected]
5
PDTA Sindrome di Fanconi-Beckel _________________ OPBG, Pol. Umberto I, AOU Pol. Tor Vergata, Pol. Universitario A. Gemelli
5.3 Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli
Unità Operativa Complessa di Neurofisiopatologia
Responsabile: prof.ssa Serenella Servidei
I pazienti presi in carico sono pazienti già diagnosticati provenienti dall’Ospedale Bambino Gesù quando, adulti, hanno
necessità di follow up clinico. Il percorso clinico dei pazienti si realizza in regime ambulatoriale, di D.H. o in regime di
ricovero quando necessario, e sviluppa il piano diagnostico-terapeutico personalizzato e conforme ai protocolli nazionali
o internazionali ove esistano. L’accesso ai reparti ed al DH avviene dopo una prima visita ambulatoriale.
Per la prima visita e la presa in carico vengono effettuati 3 ambulatori settimanali pomeridiani (dalle 14): ambulatorio
delle Miopatie - martedì (poliambulatori 7° piano ala D), ambulatorio Malattie Neurologiche Rare - giovedì e venerdì (7°
piano ala L). Per appuntamenti telefonare al numero 06/30154279 (segreteria) o scrivere a [email protected]
6. Rapporti con le Associazioni
I centri redattori del presente PDTA collaborano attivamente con le seguenti associazioni per promuovere iniziative volte
a migliorare lo stato delle conoscenze attuali sulla patogenesi, la clinica, la gestione delle attività quotidiane dei pazienti:
Associazione Italiana Glicogenosi AIG
Sito ufficiale: www.aig-aig.it
Presidente dell'AIG: Dott. Fabrizio Seidita
6
