gozzo - Digilander

Prof. Pontecorvi
17-11-06 ore 8-11
IPOTIROIDISMO PRIMITIVO DELL’ADULTO
E’ una forma primitiva acquisita e appare in forma clinicamente manifesta in circa l’1% della
popolazione generale,
-presente molto di più nelle donne che negli uomini con un rapporto 6-8:1
-l’età di insorgenza è maggiore dei 50 anni
-è presente anche nella forma subclinica(cioè la condizione in cui gli ormoni tiroidei sono nella
norma,ma solo il TSH è aumentato che in genere è superiore a 4 μunità/ml,6-8-10-15 etc)
-nelle donne con età maggiore dei 60aa l’ipotiroidismo subclinico aumenta fino al 15-20%.
La sintomatologia del subclinico è anche molto sfumata,non è la stessa dell’ipotiroidismo
manifesto:-ci sono una serie di alterazioni a livello cardiaco soprattutto nella morfologia ,difetti del
riempimento diastolico,-poi c’è una dislipidemia soprattutto un aumento del colesterolo in
particolare LDL,- a livello cerebrale porta il soggetto ad avere maggiore affaticabilità,sotto la sfera
psichica una tendenza alla depressione a non ricordarsi le cose recenti non è una perdita di memoria
recente ma si può definire difetto di memoria recente ,importante nella gravidanza che si è visto che
donne con ipotiroidismo anche subclinico possono generare dei figli che tendono ad avere un QI
leggermente più basso e quindi va fatto uno sreening nelle donne all’inizio della gravidanza per
correggere in tempo l’ipotiroidismo.
-Nella maggioranza dei casi è una patogenesi autoimmune in altri casi è iatrogenica.
La patologia autoimmunitaria che determina l’ipotiroidismo prima subclinico e poi pian piano
manifesto è la tiroidite cronica linfocitaria detta anche tiroidite di Hashimoto in cui si verifica un
disordine autoimmunitario in cui la ghiandola viene infiltrata dai linfociti, l’istologia somiglia un
po’ alla malattia di Graves-Basedow che pure tende ad avere infiltrati linfocitari ma non dell’entità
dell’H. ma la differenza tra le due patologie è che nella G-B prevale un’immunità più umorale in cui
vengono prodotti gli anticorpi tireostimolanti contro i recettori TSH,mentre nell’H tende a prevalere
un’immunità di tipo cellulare che pin piano distrugge il tessuto tiroideo sano sostituendolo con
tessuto fibroso cicatriziale,quindi man mano la tiroide va incontro ad atrofia e in una prima fase ci
possono essere fasi di compenso dove la tiroide normale sotto lo stimolo del TSH tende a
crescere,quindi ci possono essere due varianti della tiroidite di Haschimoto:
1. variante con gozzo(la vera tiroidite di H): con il gozzo duro per gli eventi fibrosi e
multinodulare in genere
2. variante atrofica: dove pian piano la ghiandola tende a scomparire.
All’interno dell’Hashimoto possono nascere tumori come nella tiroide normale e soprattutto dai
linfociti all’interno della ghiandola possono generarsi dei linfomi ,tumore raro della tiroide, il 10%
dei linfomi a cellule T possono generare dalla tiroide.
Ci sono:
- forme focali in cui gli infiltrati sono a spot(quadro meno grave e precoce)
- forme classiche,diffuse in cui tutta la ghiandola è infiltrata.
Segni e sintomi dell’ipotiroidismo conclamato riportati in ordine di frequenza:
-adinamia 99%
-stipsi 60%
-sonnolenza91%
-perdita di memoria60%
-eloquo rallentato 91%
-cardiomegalia 70%
-edema delle palpebre 90%
-versamento pericardico 30%(molto frequente,da
-edema del volto 79%
ricordare)classico ECG con
-intolleranza al freddo
QRS molto molto ridotto.
-cute secca e ruvida 97%
-disturbi mestruali 33%: più meno-metrorragia(flussi
macroglossia 82%(meno muscolare,
molto abbondanti anche fuori del periodo
si muove di meno e
mestruale) piuttosto che oligomenorrea
contribuisce all’eloquo rallentato)
-edemi periferici 55%
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E’interessante dire che ci sono alcuni soggetti con ipotiroidismo biochimico gravissimo ma che non
manifestano nessuno dei sintomi, al contrario soggetti che hanno tutti i sintomi con diminuzione
degli ormoni tiroide non eclatante.
DIAGNOSI
1)diagnosi clinica:
- il tipico quadro clinico è raro,non si osservano più,in genere vengono diagnosticati prima e
trattati, non si arriva a queste estreme conseguenze,
- più frequente è l’ipotiroidismo subclinico che è totalmente asintomatico soprattutto nei
soggetti giovani ed è importante diagnosticarlo perché può dare una serie di alterazioni
croniche che poi possono accelerare la malattia.
2)diagnosi di laboratorio:
- molto importante misurare l’FT4 e il TSH meno l’FT3. Il danno è a livello della tiroide quindi
sarà diminuita soprattutto la T4, qualche volta laT3 la si ritrova alta per compenso,quindi non
serve misurarla ,e il TSH ovviamente è alto se la T4 tende verso il basso.
Nel subclinico invece abbiamo FT4 e FT3 nella norma e il TSH alto, in questo caso bisogna
essere certi se c’è una situazione di ipotioroidismo subclinico e quindi si potrebbe effettuare un
- test a TRH,si usa molto di meno oggi,però nei casi borderline per es. con un TSH di 4 (3.6-4)
ci può aiutare.Consiste nello stimolare il TSH tramite il TRH iniettato per via endovenosa e se
il TSH non è inibito sufficientemente dal feed-back(se c’è questa carenza vera degli ormoni
tiroidei) risponderà a questa stimolazione in maniera esaltata,ovvero il TSH sale nei 15-20 min
al di sopra di 20 μunità/ml .
- Ma la stigmata principale della malattia tiroidea che normalmente si misurano per fare
diagnosi sono gli anticorpi perché la causa principale è rappresentata dalla tiroidite di
Hashimoto che si associa nel 95% dei casi alla presensa di anticorpi anti tiroide,soprattutto
aniti-tireoperossidasi(anti-TPO) e anche anti tireoglobulina(anti-Tg) ma questi ultimi possono
essere aspacificamente elevati nel 10% delle persone normali.
Questi anticorpi sono la spia della malattia, del disordine autoimmunitario,non la causa,quindi
non è importante se sono anche molto elevati, ci dice solo che è presente una tiroidite cronica
linfocitaria(di Hashimoto),ciò che conta è il danno che viene fatto dalla tiroidite alla tiroide che
può essere più o meno grave.
- in molti casi oltre agli anticorpi anti-Tg e anti-TPO ci possono essere anticorpi anti recettore
del TSH (anti-TRAb) ma in questo caso sono anticorpi bloccanti,quindi contribuiscono
all’ipotiroidismo.
Questi anticorpi non sono molto importanti nella tiroidite di Hashimoto ,come invece lo sono
nella malattia di Graves-Basedow dove sono la causa della malattia,anche perché il dosaggio
degli anticorpi anti recettore non misura se gli anticorpi sono bloccanti o stimolanti,misura solo
il tipo degli anticorpi, per vedere se sono bloccanti o stimolanti dovremmo fare dei saggi
biologici in vitro con delle cellule tiroidee,andando a vedere se aumenta o diminuisce la
quantità di AMPciclico,ma questo non è molto importante.
Ci possono essere momenti nel corso della malattia con un decorso fluttuante in cui possono
prevalere all’improvviso anticorpi stimolanti il recettore e quindi si possono avere fasi di
ipertiroidismo,spesso la malattia di Hashimoto esordisce con un ipertiroidismo come nella
situazione di haschitossicosi e in questa fase si fa fatica a fere diagnosi differenziale con la malattia
di Graves-Basedow a meno che non ci sia l’esoftalmo che contraddistingue quest’ultima,solo il
tempo chiarisce il dubbio diagnostico perché se si tratta di un Hashimoto nei mesi successivi il
soggetto si avvierà verso l’ipotiroidismo.In rari casi nell’H può essere associata un’oftalmopatia
basedowiana. Le due malattie sono due facce della stessa medaglia.
L’unico caso in cui questi anticorpi sono importanti è nella donna in gravidanza,perché essendo IgG
sono in grado di attraversare la placenta e possono bloccare la tiroide del feto e dare un
ipotiroidismo congenito transitorio perché dopo 6-7 mesi gli anticorpi scompaiono.Ecco perché è
importante misurare nei primi mesi di gravidanza: il TSH e l’anticorpi anti TPO serve per la
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diagnosi di ipotiroidismo ,secondo serve poi a vedere se c’è il difetto di ormoni tiroidei che può
provocare quel lievi ritardo del quoziente intellettivo e terzo sapendo che la madre ha una patologia
autoimmune della tiroide è importante misurare prima del parto il titolo degli anticorpi anti recettore
del TSH perché se è elevato nella madre il rischio che si possa sviluppare un ipotiroidismo
neonatale transitorio è elevato e si deve intervenire con la terapia, questo è molto frequente.
La malattia di Hashimoto molto spesso esordisce in maniera assai lenta,impiega tanti anni,e nelle
prime fasi quello che si rileva è semplicemente la positività agli anticorpi anti-Tg e anti-TPO e un
quadro di ormoni perfettamente nella norma(T4 e TSH normali),quindi è una situazione di tiroidite
cronica autoimmune che il prof la definisce “in fase di compenso metabolico”in cui la malattia non
è ancora evoluta al punto da causare una distruzione del tessuto tiroideo tale da portare ad
alterazione della biochimica ormonale tiroidea,quindi ad ipotiroidismo. In questa fase non è
necessaria la terapia ma molti medici la trattano con terapia ormonale sostitutiva sin da queste fasi e
quindi si perderebbe la cognizione dell’evoluzione della malattia perché quello che poi si andrà a
misurare sarà la quantità di ormone che si è somministrata.E’ da tenere presente che questa fase
della malattia con ormoni T4 e TSH nella norma e anticorpi positivi può durare anche10-15 anni,ci
sono soggetti che non sviluppano mai l’insufficienza funzionale tiroidea ma tengono sempre gli
anticorpi positivi in genere sviluppano la tiroidite di Hashimoto dopo la menopausa,oppure dopo
una gravidanza. Quindi il trattamento con ormoni in questa fase dovrebbe essere evitato perché non
si sa come evolverà la malattia,però ci sono degli studi che affermano che il trattamento con gli
ormoni ,mettendo a riposo la tiroide, la malattia progredisce più lentamente,ma questo fatto non è
provato e il proff a suo avviso non è d’accordo.Altri studi hanno visto che la somministrazione di
selenio potrebbe ridurre il titolo anticorpale e forse ritardare l’evoluzione della malattia ma anche
qui è ancora a livello sperimentale.
Quindi in sostanza la stigmate della malattia sono gli anticorpi,sono la spia ma non la causa della
malattia.Va trattato soltanto il difetto ormonale anche subclinico con un TSH 4.5 –6 e ormoni
normali.
- importante è anche il dosaggio di altri autoanticorpi
.La tiroidite di Hashimoto è probabilmente la malattia autoimmune più frequente che c’è e accanto
ad essa si possono sviluppare nello stesso soggetto altre malattie autoimmuni realizzando quella che
va sotto il nome di SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE (SPA) di cui esiste il
tipo1,tipo 2 fondamentalmente e alcuni distinguono anche un tipo 3 e tipo 4.Sono malattie che
possono colpire più di un organo endocrino e non.
La SPA di tipo 1 è la più caratteristica detta anche APECED,MEDAS,sono soggetti che sviluppano
un’infezione da candida cronica resistente alla terapia con antifungini e in genere è presente nel
bambino intorno al 3-5 anno di vita e associato a questo ci sono:la malattia di Addison(insufficienza
surrenale autoimmune),e l’ipoparatiroidismo.Questa è la triade ma per definirla spa ne devono
essere presenti almeno due.in genere quello che prima si verifica è l’Addison e seguita poi
dall’ipoparatiroidismo,dal decimo anno di età si sono dimostrate tutte e tre.Un po’ più avanti
possono comparire alterazioni su base autoimmune di altri organi come il diabete mellito tipo 1, una
tiroidite di Hashimoto.
La SPA di tipo 2 si verifica di più nel soggetto giovane adulto ed è caratterizzato dalla malattia di
Addison alla quale è associata una serie di altre malattie autoimmuni come la tiroidite di
Hashimoto,la gastrite atrofica autoimmune,l’anemia perniciosa ,il morbo celiaco,l’ovarite
autoimmune che causa una menopausa precoce,prima dei 40 anni,ipofisite con
ipopituitarismo,lupus eritematoso sistemico,artrite reumatoide.quindi per classificare la spa di tipo 2
ci deve essere sempre l’Addison e qualsiasi altra malattia autoimmune ma non l’ipoparatiroidismo
altrimenti viene classificata come tipo1.
La SPA di tipo 3 è caratterizzata dalla patologia autoimmune della tiroide(tiroidite di Hashimoto o
malattia di Graves-Basedow) e da altre malattie autimmuni a carico di altri organi escluso
l’Addison:diabete tipo1,gastrite atrofica autoimmune, morbo celiaco(sindrome tireo-gasrtica che
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probabilmente è l’accopiata più frequente) sindrome di Sjogren, vitiligine,alopecia,artrite
reumatoide.Spesso questa sindrome è frequente nella stessa famiglia.
Alcuni non distinguono la tipo 3,ma altri la considerano come quella in cui non c’è l’Addison e c’è
una patologia autoimmune della tiroide e un’altra malattia autoimmune.Poi si distingue il tipo 3 in
3°,3B se è colpito l’apparato gastro-intestinale,3C se è colpita la parte muscolare come con la
miastenia gravis,3D se associata con il lupus con le malattie del collagene. Però questa
classificazione è iperspecialistica.
La SPA di tipo 4 malattie autoimmuni di altri organi e in genere non ci sono organi endocrini
coinvolti.
Quindi è importante fare il dosaggio di altri autoanticorpi in questi soggetti anche se in genere
l’Hashimoto rimane da sola però può associarsi con variabilità diversa,ma la più frequente
associazione è quella con la componente gastrica,secondo alcune statistiche nel 30% dei casi si può
avere o il morbo celiaco o la gastrite atrofica autoimmune.Quindi non è sbagliato chiedere il
dosaggio degli anticorpi anti-transglutaminasi per la celiachia e anti-mucosa gastrica per la gastrite
( e associare anche al dosaggio della gastrina che in genere risulta alterata in queste situazioni di
acloridia e quindi la gastrina sale per compenso),anti-surrene(per escludere associazione con
l’Addison),dosaggio della calcemia e della fosforemia per escludere l’ipoparatiroidismo,la glicemia
per escludere il diabete.
Nel corso dei vari follow-up di questi pazienti farete fare qualche anticorpo anche non organo
specifico come gli anti nucleo,DNA,mitocondri.
Quindi la tiroidite può far parte di queste sindromi poliendocrine che sono in aumento.
3)altri esami per la diagnosi:
- ecografia tiroidea si è ben descritto un quadro caratteristico della ecografia che è un quadro
profondamente disomogeneo della ghiandola che riflette poi all’istologia (ghiandola
infiammata, edematosa con infiltrati linfocitari).E’ una ghiandola più ipoecogena rispetto a
quella normale,molto disomogenea con aree ipoecogene e aree normali che sembrano
iperecogene,gli aspetti fibrosi e cicatriziali saranno dei tralci iperecogeni che a seconda di
come vengono visti saranno degli spot o delle linee iperecogene e questo farà sembrare la
ghiandola piena di noduli ma in realtà sono pseudonoduli,anche i margini della tiroide sono
frastagliati non sono regolari, dritti ma sono un pochino ondulati. Questo aspetto molto
caratteristico della ghiandola permette quasi di fare diagnosi o per lo meno la si sospetta.
- non serve mai la scintigrafia al contrario invece dell’ipertiroidismo.
TERAPIA SOSTITUTIVA CON L-TIROXINA (eutirox)
Quando il soggetto presenta una tiroidite di Hashimoto chiara con una situazione di ipotiroidismo
conclamato o subclinico si deve iniziare una terapia sostitutiva con L-tiroxina.
Si somministra la stessa identica sostanza che la tiroide produce, la L-T4, quindi è un’integrazione.
La dose sostitutiva è 1,5 μg per Kg, ma in realtà si è scesi un po’ più in basso perché oggi
disponiamo dosaggi del TSH ultrasensibili, oggi una dose sostitutiva soprattutto nell’anziano può
essere di 1-1.3 μg per Kg di peso corporeo,quindi se una donna pesa 50 Kg la dose è di 50μg di
eutirox.
Fate passare qualche mese(3mesi) prima di rifare il dosaggio degli ormoni tiroidei e del TSH per
vedere se la terapia è sufficiente ,perché il TSH non risponde prontamente a queste modificazioni,ci
impiega un po’ di tempo a normalizzarsi e allora se voi fate i dosaggi dopo poco,qualche settima, si
ritrovano livelli di TSH ancora elevati e si è portati a pensare che il dosaggio della terapia sia
insufficiente e lo si aumenta erroniamente .
L’obiettivo terapeutico è quello di portare il TSH a livelli normali compresi tra 0,5 e 2.5 μg/Kg
(range normale del TSH).
Soprattutto negli anziani e nelle forme gravi di ipotiroidismo bisogna iniziare la terapia molto
gradualmente, il soggetto magari è in quella situazione basale da molti anni e si è abituato a quel
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metabolismo basale molto ridotto e quindi ripristinare di colpo un metabolismo basale più elevato
potrebbe causare problemi al paziente soprattutto problemi cardiaci perché l’aumentata richiesta di
ossigeno potrebbe trovare un sistema cardiovascolare non pronto.In questi casi si usano delle dosi
molto basse con un dosaggio minimo di 12,5 μg con aumenti molto graduali anche ogni mese fino
alla dose sostitutiva che avete calcolato moltiplicando il peso corporeo per 1- 1,5.Questo è
soprattutto importante per chi ha una cardiopatia ischemica che con la maggiore richiesta di
ossigeno si può riscatenare una crisi ischemica,ma comunque va trattato per l’ipotiroidismo
,probabilmente è stato l’ipotiroidismo a provocargli l’infarto gli ha provocato una condizione di
arterosclerosi a livello coronarico accelerata.
L’ipotiroidismo subclinico va trattato quando la diagnosi è chiara (con valori di TSH ripetutamente
superiori a 4-5-6)a meno che non ci siano delle controindicazioni alla terapia.
La durata della terapia è per tutta la vita, la malattia di Hashimoto è una terapia cronica che
rarissimamente guarisce.
La terapia con L-T3 non va fatta normalmente.Ha un’emivita molto più breve e richiederebbe delle
somministrazioni plurime durante la giornata e poi è un ormone molto più potente, molto più
tachicardizzante quindi tende a scatenare effetti collaterali molto più frequentemente.
La terapia invece va fatta con L-tiroxina che ha un’emivita di circa 7 giorni quindi anche se si
dimentica un giorno non succede niente,va presa la mattina a digiuno il più possibile lontano dalla
colazione almeno mezz’ora perchè c’è una competizione nell’assorbimento con le proteine del latte,
è un amminoacido questo ormone.
“SINDROME DA BASSA T3”-EFFETTI DELLE MALATTIE NON TIROIDEE SULL’ASSE
IPOTALAMO-IPOFISARIO
La troverete frequente soprattutto in molti malati ricoverati all’interno di questo ospedale.Tutte le
seguenti situazioni possono causare questa sindrome:
 cause fisiologiche
-condizione feto/neonato in cui non è ancora maturata la …(?) e quindi la T3 è molto bassa
nel feto mentre la T4 e il TSH sono normali.
 cause patologiche soprattutto
-digiuno
-malnutrizione
- malattie croniche sistemiche
diabete mellito scompensato
epatiti croniche,cirrosi
insufficienza renale
gravi psicosi
AIDS
-altre malattie gravi acute e croniche
infarto del miocardio( la ritroviamo fino a un mese dopo l’evento)
ustioni
tumori in fase avanzata
-interventi chirurgici soprattutto a carico dell’addome
-politraumi fisici
Sono tutte situazioni in cui si tende a ritenere che sia una forma di ipotiroidismo omeostatico, c’è
una situazione quasi di compenso dell’organismo perché sono tutte situazioni in cui il soggetto
vuole risparmiare energia e quindi tende a diminuire l’ormone che fa sprecare che è la T3 che
disaccoppia la fosforilazione ossidativa.
Altri ritengono invece che la somministrazione possa servire a migliorare tutte queste condizioni su
questa tesi ci sono due studi fatti ma nessuno ha dimostrato l’efficacia della risomministrazione di
T3 in questi soggetti.
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
alcuni farmaci soprattutto perchè inibiscono la desiodazione da T4 a T3 a livello dei tessuti
periferici
-propanololo β-bloccante elettivo nell’ipertiroidismo proprio perché ha anche questo
effetto di desiodazione,quindi riduce non solo gli effetti simil adrenergici degli ormoni
tiroidei ma riduce anche i livelli dell’ormone attivo T3
-propiltiouracile (ptu) che come anti tiroideo di sintesi oltre a bloccare l’organificazione
dello iodio ha in più questo effetto periferico di inibizione della desiodazione della T4
caratteristica è invece la sindrome indotta da
-amiodarone contiene una grande quantità di iodio e può dare diverse forme di
ipertiroidismo in cui si ritrovano ipertiroidismi da alte T4,la T3 può essere normale
proprio perchè il farmaco inibisce la desiodazione da T4 a T3.
-cortisonoci inibisce la desiodazione,in soggetti che sono in terapia cortisonica
frequentemente si può riscontrare una sindrome da bassa T3 che non bisogna prenderla
per un ipotiroidismo .
Questa è la desiodazione: la
5’desiodasi stacca lo I in
posizione 5’ dall’anello
esterno della tiroxina e la
trasforma in T3.Invece la 5desiodasi stacca lo I in
posizione 5 dall’anello
interno della toroxina e forma
la rT3 che è un metabolita
inerte.
SINDROME DA RESISTENZA AGLI ORMONI TIROIDEI (RTH)o sindrome da
inappropriata secrezione di TSH.
L’altra forma di ipotiroidismo dove in questo caso non funzione il recettore degli ormoni tiroidei.
E’ una condizione rara in cui troviamo ormoni tiroidei elevati e TSH inappropriatamente elevato(se
abbiamo ormoni tiroidei alti ci dobbiamo aspettare livelli bassi di TSH) perché essendo alterato il
recettore, in particolare il β recettore che non riesce a legare gli ormoni, la tiroide reagisce
aumentando la quantità di ormoni cercando di superare questo blocco recettoriale però il feedback a
livello ipofisario risentirà meno degli ormoni tiroidei.Ovviamente questo TSH aumentato stimolerà
la tiroide e provocherà il gozzo. Il soggetto può presentare forme di ipotiroidismo e di
ipertiroidismo perché il difetto è sul recettore β e nei tessuti in cui prevale il recettore α come per es
a livello cardiaco questo eccesso ormonale stimolerà troppo questo recettore dando ipertiroidismo a
livello cardiaco,la maggior parte di questi pazienti infatti ha una tachicardia(primo sintomo
dell’ipertiroidismo).
Si distingue :
 forma generalizzata in cui c’è un’alterazione del recettore in tutti i tessuti.
 forma selettiva ipofisiaria in cui ad essere alterato è solamente il TSH e tutti i tessuti
sembrano avere un recettore normale , quindi si avrà un ipertiroidismo nei vari organi tranne
al livello dell’ipofisi dive invece il TSH sarà aumentato.
 forma periferica in cui c’è una resistenza periferica ma non del TSH.
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In realtà questi sono modi di esprimersi della stessa malattia,si è visto che quei soggetti che avevano
la forma ipofisaria avevano nel recettore la stessa mutazione di altre famiglie nelle quali era
presente la forma generalizzata. Questo ci dice come tutta la patologia dipenda non dalla quantità di
ormoni che misuriamo in circolo ma dalla quantità di ormoni che va ad incontrare il recettore nei
diversi tessuti bersaglio, a seconda della prevalenza del recettore β alterato si avranno maggiori o
minori resistenze nei diversi tessuti sia nello stesso individuo sia in individui di famiglie diverse
,per cui a parità di mutazione genetica si possono avere dei fenotipi molto diversi a seconda di
quanto questi recettori sono rappresentati nei vari tessuti.
GOZZO
E’ una situazione in cui la tiroide viene progressivamente ad aumentare di volume. Si distingue
-Gozzo diffuso
-Gozzo multinodulare
-Gozzo uninodulare
Se delle cellule tiroidee sviluppano delle mutazioni a carico del recettore del TSH che attivano il
recettore stesso possono diventare delle cellule iperfunzionante ,aumentando anche di numero posso
determinare anche un nodulo autonomo caldo che secerne una quantità di ormoni elevata portando
ad ipertiroidismo.
GOZZO NON TOSSICO
Tumefazione tiroidea non riferibile a processi flogistici o neoplastici e non accompagnata né da
ipotiroidismo né da ipertiroidismo(si è eutiroidei nè ipo nè iperfunzionanti)
può essere distinto secondo una classificazione epidemiologica in:
- Gozzo endemico
- Gozzo sporadico
- Gozzo familiare
Gozzo endemico e gozzo familiare
sono ai due estremi.Ci possono
essere i fattori ambientali e fattori
genetici che causano la malattia.
Nel gozzo endemico saranno
soprattutto importanti i fattori
ambientale(si verifica in zone dove
ci sono situazioni legate
soprattutto alla carenza iodica)e
nel gozzo familiare soprattutto i
fattori genetici (es difetti dei
meccanismi di sintesi e secrezione
ormonale).Man mano che si avanti
ci possono essere delle forme
miste.E’ chiaro che il gozzo tende
ad essere familiare anche nelle aree endemiche perché tutti sono sottoposti allo stesso tipo di fattore
ambientale. Infatti le prime domande che vanno fatte ad un paziente sono:“da dove viene?” ( zona
del frosinate,interno dell’Abruzzo,zone alpine) e “ci sono altri malati di tiroide nella sua
famiglia?”,vi dirà quasi sempre di sì e quasi sempre saranno donne della famiglia(perché la
patologia tiroidea è più frequente nelle donne).Si parla invece di gozzo sporadico quello presente
nelle zone dove non c’è un’endemia gozzigena e dove non c’è un fatto familiare.
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GOZZO ENDEMICO
E’ definito tale quando è presente in oltre il 10% della popolazione.In genere la popolazione che si
va a controllare è quella dei bambini in età scolare (elementari e medie)e già quei bambini avevano
la tiroide di dimensioni aumentate.
Classificazione clinica del gozzo(dalla OMS):
-0 : assenza di gozzo,non visibile
-IA : palpabile , non visibile
-IB : palpabile e visibile a collo esteso
-II : ben visibile
-III :visibile a distanza
però nella pratica non si usa (all’esame non la chiede!!), si utilizzava quando si andava sul campo
in Asia, in Africa.Oggi quasi tutto è sostituito dall’ecografia.
PATOGENESI:
- la maggior parte dei casi ha CARENZA IODICA,con apporto iodico inferiore a 100 μg/die,
la carenza può essere di :
- grado lieve(I) con una ioduria di 50-100 μg/L (= apporto iodico 50-100μg/die)
-grado moderato (II) con ioduria di 25-50 μg/L
-grado grave (III) con ioduria <25 μg/L condizione che porta ad ipotiroidismo da
carenza iodica in quanto non si riesce a produrre gli ormoni
Più di un miliardo di persone al mondo(ma è possibile?!ha detto proprio così) soffre di questa malattia che
va sotto il nome di “malattia da carenza iodica” e si è visto che la carenza iodica non da
soltanto il gozzo ma anche una serie da affezioni: ipotiroxinemia materna soprattutto nel primo
trimestre di gravidanza ,quando anche il feto non ha prodotto la sua tiroide,ma anche dopo, si è
visto che una carenza iodica anche di 75-80μg(che si osserva in molte zone d’Italia)può dare
dei quozienti intellettivi statisticamente inferiori rispetto a soggetti nati in zone di normale
apporto iodico.
- gozzigeni naturali che vengono introdotti con la dieta(cavoli, cavolfiori broccoletti) che
contengono dei tioglucosidi che interferiscono sulla sintesi e secrezione ormonale.
- eccesso di calcio e di fluoro nelle acque che si bevono e una povertà di iodio può contribuire a
dare una minore efficienza di produzione degli ormoni tiroidei.
- eccesso di iodio può fare lo stesso transitoriamente ,la tiroide ha dei meccanismi di protezione
dall’eccesso di iodio nella sua captazione stessa ma soprattutto un ‘effetto di WolfChaidorc(non ho prorio idea,controllate) cioè una inibizione dell’organificazione dello iodio quando
c’è un eccesso di iodio ed è un meccanismo che viene sfruttato nella preparazione del paziente
ipertiroideo, quando si da una soluzione di lugol (controllate anche questo!?)per un paio di settimane
prima dell’intervento chirurgico, serve a ridurre la secrezione ormonale e soprattutto a ridurre
la vascolarizzazione della ghiandola.Però questo meccanismo di protezione regge per uno-due
mesi ,poi l’eccesso di iodio lo vince
- fattori familiari/genetici
Comunque il fattore più importante è la carenza di iodio che in parte è stata corretta in parte
indirettamente con la “iodinazione silente della popolazione”(grande distribuzione) e da un anno
c’è la legge che impone la vendita del sale iodato.
PATOGENESI DEL GOZZO
E’ un po’ sottile da capire perché in realtà se c’è solo una carenza di iodio o un lieve difetto
nell’organogenasi(del’enzima dpo che è leggermente meno efficiente) ci sarà una tendenza a
produrre meno ormoni tiroidei, si tende a fare più T3 per compensare la carenza di iodio.
Questa minore produzione degli ormoni tiroidei viene risentita dal feed-back ipotalamo ipofisario
che risponde con un aumento del TRH e del TSH. Però questa diminuzione e aumento non sono
visibili,perché se noi andassimo a misurare gli ormoni tiroidei,il TRH e il TSH nel soggetto con
gozzo non tossico li troviamo perfettamente nel range della normalità, ma continuativamente
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nell’arco delle 24 ore, nell’arco di tutti i giorni dell’anno,nell’arco dei vari anni della vita di quel
soggetto questa tiroide tende a produrre meno ormoni e tende ad essere stimolata in maniera
continuativa dall’asse TRH-TSH cercando di compensare la situazione facendo funzionare di più le
cellule tiroidee, facendole captare più iodio possibile o aumentare il numero della cellule
tiroidee(effetto del TSH).
Iodine
deficiency
E’ una situazione che si sviluppa nel tempo, mai avremo una situazione di disequilibrio,ma una
situazione equilibrata,compensato a scapito,però,di un superlavoro della tiroide e dell’asse
ipotalamo-ipofisario,che però noi non riusciamo a quantificarlo con il modo grossolano con cui
misuriamo gli ormoni.
Il range di riferimento del TSH è tra 0.5 – 4
Sotto questo stimolo cronico la tiroide si ingrandisce pino piano nei decenni.
ANATOMIA PATOLOGICA
- E’ un gozzo micro o macrofollicolare,
- ci possono essere accumuli di colloide e i follicoli tendono ad essere dilatati (gozzo colloide)
questa colloide si colora poco perché è una tireoglobulina meno iodinata,
- si possono formare perfusione di più follicoli, delle vere e proprie cisti colloidee (gozzo
colloido-cistico) che possono anche raggiungere dimensioni visibili all’ecografia
- pian piano questa proliferazione di cellule può portare alla formazione di noduli(gozzo
multinodulare) e statisticamente in una tiroide che prolifera di più si possono originare delle
mutazioni ,ad esempio a carico del recettore del TSH o del GSH(??), che provocano
un’autonomia funzionale e questo non fa altro che aumentare l’ eterogeneità del gozzo
portando alla promozione di altri noduli che avranno un’autonomia funzionale e si produrranno
ormoni tiroidei in quantità sempre maggiori portando ad una condizione di ipertiroidismo e ci
troveremo di fronte un gozzo multinodulare tossico.
Quindi l’evento finale,a distanza di molti anni(ecco perché il gozzo multinodulare tossico è più
frequente nell’anziano) sarà lo sviluppo di aree autonome che paradossalmente,in una situazione di
carenza iodica, tendono a produrre un eccesso di ormone e dare un ipertiroidismo.
Nelle zone a carenza iodica,come l’Italia, il gozzo multinodulatre tossico è una delle cause
principale di ipertiroidismo, quasi alla stregua della malattia di Graves-Basaedow .
Se si fa una scintigrafia in questi casi si vedrà una situazione disomogenea: ci saranno delle aree che
captano di più magari corrispondenti a queste cellule autonomamente funzionanti, aree che captano
di meno perché hanno cominciato ad acquisire mutazioni per esempi a carico del trasportatore dello
iodio.
Quindi avremo un quadro scintigrafico con aree calde e aree fredde, ipocaptanti e ipercaptanti lo
iodio radiattivo.
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Caratteristica tende a essere la curva di captazione che è aumentata perché sono tiroidi avide di
iodio quindi lo captano molto
Gozzo
Tireoscintigrafia
Disomogeneità di captazione del 131I
QUADRO CLINICO
- E’ una tumefazione tiroidea,in genere asintomatica,in genere con ormoni
tiroidei nella norma (quadro biochimico di eutiroidismo).
- Se il gozzo è molto grande si possono avere fenomeni compressivi sulla
trachea e sull’esofago, con disturbi nella deglutizione,deviazione della
trachea.
- E’ un gozzo che man mano che si ingrandisce pesa e quindi per forza di
gravità può scendere nel mediastino fino ad arrivare ad appoggiarsi
sull’arco aortico(gozzo mediastinico).
- Soprattutto nelle situazioni di grave endemia gozzigena oppure
soprattutto per eccessivi rimaneggiamenti di tipi fibroso
cicatriziale,all’interno di questi gozzi si possono verificare
emorragie,distruzione tessutali e su di essi possono comparire le
patologie autoimmuni della tiroide ,alla fine la tiroide non ce la fa a
supplire e il quadro metabolico si scompensa,si può avere anche
ipotiroidismo tardivo.
COMPLICANZE DA CARENZA IODICA
Può dare cretinismo endemico ma in zone di carenza molto grave,in cui non si riescono a produrre
ormoni tiroidei a determinare un corretto sviluppo e differenziamento nella vita post-natale.
- mixedematoso
- neurologico
RAPPORTI CON TUMORI TIROIDEI
Abbiamo detto che è una tiroide che tende a proliferare,studi che sono stati fatti sono un pochino
controversi perché in generale si tende a ritenere che l’incidenza globale di tumori nelle aree
gozzigene non sia aumentata,ma altri lavori anche recenti tendono ad indicare che invece è
aumentata.
La tiroide nel corso di queste proliferazioni statisticamente ha un rischio maggiore di una
evoluzione mutagenica a carico di geni vari come quelli importanti per la proliferazione e il
differenziamento cellulare.
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Una caratteristica è che tendono a prevalere i carcinomi follicolari che oggi sono rari,sono meno del
10% di tutti i carcinomi della tiroide, ma nelle aree di endemia gozzigena questa percentuale è
maggiore(20-30%).La maggior parte dei tumori tiroidei sono icarcinomi papilliferi.
L’identificazione del tumore è resa difficoltosa soprattutto nei gozzi multinodulari,devono essere
esplorati tutti dal punto di vista citologico.
DIAGNOSI
- E’ soprattutto epidemiologica,dove è dimostrata la carenza iodica e si sa che c’è endemia
gozzigena.
- Esame obiettivo
- T3,T4,TSH normali
- Anticorpi negativi (è un gozzo non tossico)
- Ecogarfia: si vede questa multinodularità
- Scintigrafia(TSG): aspetto disomogeneo con aree ipo e ipercaptanti
- Esame citologico : molto importante è l’esame gold standard, eco-guidato ci aiuta
nell’individuare i noduli più sospetti ecograficamente(sono il fatto che il nodulo sia
singolo,con margini più irregolari senza alone ipoecogeno intorno al nodulo,il fatto che il
nodulo sia ipoecogeno rispetto al parenchima circostante, microcalcificazioni all’interno del
nodulo,vascolarizzazione intranodulare disorgannizzata,presenza contemporanea di linfonodi
latero-cervicali omolaterali sospetti:ipoecogeni,in cui non si riconosce l’ilo,cistici,rotondi e
non fusiformi)
- Rx/TAC collo-mediastino soltanto in caso di gozzi immensi e orientamento verso la terapia
chirurgica come ausilio al chirurgo
Di questa diapositiva ne abbiamo già
parlato:Ritardo mentale, difetti
neuropsichici minori possono
presentarsi anche con carenza iodica di
grado lieve, nei casi più gravi ci sarà la
tendenza ad avere ipotiroidismo e
deficit intellettivo.
PROFILASSI IODICA
Molto importante nei bambini
perché previene lo sviluppo del
gozzo,il proff non farebbe la
distinzione nell’apporto di iodio con
gli adulti(150μg anche per bambini)
Il metodo principale è il sale
iodurato,lo ioduro di sodio.I metodi
alternativi sono stati utilizzati
soprattutto in zone con grave carenza
iodica,dove il sale non lo usano,in
zone disagiate(Africa).Aggiunto alle
acque lo iodio da unsapore metallico
e molte volte il colore violetto.
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GOZZO SPORADICO
E’ il gozzo non endemico che si verifica nella popolazione in cui il gozzo è presente in meno del
10% della popolazione,con apporto iodico normale.
L’eziopatogenesi è ignota ma sono importanti
fattori genetici
gozzigeni naturali
perdita di iodio a livello urinario
supposta una situazione autoimmune con anticorpi stimolanti la crescita tiroidea
La patologia e la clinica sono simili al gozzo endemico,l’unica differenza è che si verifica in una
zona non endemica.
GOZZO FAMILIARE
Dovuti a difetti lievi dell’ormonogenesi tiroidea:
-difetti di captazione dello ioduro
-difetti di organificazione(perossidasi)
-difetto della pendrina che da la sindrome di Pendred (gozzo familiare con associazione
al sordomutismo familiare quest’ultimo dovuto ad alterazione cocleare,mancanza degli
ultimi giri della coclea- coclea di Montini)
-ridotta o alterata sintesi di tireoglobulina.(presente in una razza di mucche del sud africa
che presentano gozzi enormi!!!!!)
Importante in questi soggetti per mettere
in evidenza questi difetti è il test al
perclorato.Per esempio nella sindrome
di Pendred tipicamente ha un difetto di
organificazione,(la pendrina è la
proteina che trasporta lo iodio dalla
faccia vascolare alla faccia apicale della
cellula follicolare dove avviene
l’organificazione),quindi viene captato
ma rapidamente dismesso in presenza di
perclorato che è un competitore dello
iodio e lo fa uscire fuori a meno che non
sia fissato…(manca una piccola parte perché ho
dovuto cambiare cassetta,scusate)
Siccome questo iodio è libero nel
citoplasme,non è legato alla tireoglobulina(non è organifucato) si ha una pronta uscita di questo
iodio, e sta a testimoniare il difetto.
Già vi ho parlato dell’autonomia
funzionale che man mano si
sviluppa,ma nel tempo una delle
complicanze del gozzo oltre
all’aumento delle sue
dimensioni,oltre allo sviluppo delle
neoplasie,oltre l’andamento
progressivo verso l’insufficienza
funzionale,anche evoluzione verso
l’iperetiroidismo dove si verificano
mutazioni attivanti il recettore del
TSH.
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Nella scintigrafia si vede un’unica area captante
dello iodio
C’è un nodulo iperfunzionante che capta di più lo
iodio però la quantità di ormone che esso produce
è ancora non molto elevata,c’è ancora TSH in
grado di stimolare la captazione anche nel resto
della ghiandola(parziale autonomia).Nella
autonomia il TSH è soppresso e quindi il resto
della ghiandola non è stimolato e non riesce a
captare lo iodio,lo fa solo il nodulo,sarà una
situazione progressiva di evoluzione.
Autonomo
Parzialmente autonomo
All’ecografia la tiroide
normalmente ha
un’ecogenicità superiore
ai muscoli del collo,nella
tiroidite di Hashimoto
diventa ipoecogena,
simili ai muscoli.alcuni
scambiano l’esofago per
un nodulo ma la
caratteristica è che se fate
deglutire il paziente si
vedono tutte bollicine di
aria che risalgono.
DIAGNOSTICA DEL NODULO TIROIDEO
Viene da voi una paziente con un nodulo alla tiroide,allora le domande da farle sono:
-Da dove viene?
-Ci sono altri malati di tiroide nella famiglia?
-Da quanto tempo se n’è accorta?
-Ha avuto dolore ,febbre ,tachicardia, insonnia?
soprattutto è importante misurare gli ormoni tiroidei e il TSH,gli anticorpi,bastano gli anti TPO che
sono i più specifici,si deve escludere una situazione autoimmunitaria e dosare la calcitonina perché
una piccola fetta di tumori tiroidei sono carcinomi midollari della tiroide.
Se il TSH è normale tendiamo a escludere una situazione di iperfunzionalità tiroidea, se il TSH è
basso,inferiore a 0,5,dobbiamo sospettare una situazione di iperfunzione tiroidea e in qual caso è
importante effettuare una scintigrafia che ci indicherà ci sono noduli caldi e se non da molti
problemi si può anche tenere,ma se causa una situazione di ipertiroidismo anche se subclinico,in un
paziente anziano,va elominato o rimuovendolo chirurgicamente o bruciandolo con lo iodio 131
radiattavo .
Se invece il TSH è normale eliminiamo la possibilità che ci sia una situazione di iperfunzione e
quindi quel nodulo probabilmente sarà un nodulo freddo,comunque non è importante fare la
scintigrafia ma è molto più importante fare l’ago aspirato eco-guidato e ci può dire se il nodulo è
maligno(falsi positivi sono rarissimi),se è benigno(per es. un nodulo colloideo) o se è un nodulo che
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va sotto il nome di proliferazioni follicolari(PF) che è una situazione di dubbio diagnostico(circa il
20% delle diagnosi),queste sono situazioni che in genere devono essere inviate alla chirurgia per
verificare istologicamente la lesione e si vede per l’80% che sono noduli benigni,solo il 20%è
maligno.
Con i noduli benigni si fa la terapia soppressiva con L-tiroxina,realizzare di fatto una condizione di
ipertiroidismo subclinico,cioè togliere lo stimolo proliferativo del TSH a queste cellule e quindi
somministrare ormoni tiroidei a dosaggio un po’ più elevato di quello usato nella terapia sostitutiva
dell’ipotiroidismo,qui parliamo di un dosaggio di 1,7 microgrammi per chilo,tale per cui il TSH si
abbassi(stabilizzarlo a 0,1-0,3) senza realizzare una condizione di ipertiroidismo.La terapia va
protratta almeno per un anno e poi viene ripetuta l’ecografia per vedere le variazioni di volume del
nodulo: il nodulo rimane uguale e si può continuare la terapia nel tempo,magari si potrà ripetere
l’ago aspirato,oppure nel 20% di noduli risponde, diminuisce di volume,oppure aumenta di volume
e in quel caso ripetete l’ago aspirato o lo indicate direttamente alla chirurgia.
FT3, FT4, TSH , AbTPO, CT(calcitonina)
TSH<0,3-0,5
esame
citologico Eg
TSC
caldo
-chirurgia
-Iodio 131
Ct ↑
TSH>0.5
freddo o
isocaptante
benigno
PF
maligno
terapia L-T4
chirurgia
volume ↑
Nausica
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