caro Stefano - Corso di Dottorato in Neuroscienze Applicate

Relazione I anno del Dottorato di Ricerca in Neuroscienze Applicate (XXII ciclo)
Dott. Stefano Venuti
Utilizzo nella dieta di un integratore alimentare a base di alfa-lattoalbumina con
azione serotoninergica in pazienti affetti da Disturbo Depressivo Maggiore e
Disturbo Distimico in trattamento con Duloxetina.
Presupposti e razionale
L’ipotesi di un coinvolgimento dell’attività dei sistemi noradrenergico (NAergico) e serotoninergico
(5-HTergico) centrale nell’eziopatogenesi della Depressione, formulata inizialmente circa quattro
decenni or sono, ha promosso ricerche eterogenee che hanno fornito risultati a suo sostegno
(Pletscher et al., 1959; Artigas et al., 1996; Blier et al., 2004).
Tale ipotesi, tra l’altro, risulta sostenuta anche dagli effetti neurochimici e neurobiologici iniziali
della somministrazione di antidepressivi eterogenei quali i triciclici: TCA (inibitori duali non
selettivi di NA e 5-HT) (Van Praag, 2001), gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina
(SSRI) (Artigas et al., 1996; Blier et al., 2004) e gli inibitori duali selettivi di NA e 5-HT (SNRI).
Nello stesso tempo ipotesi “monoamminergiche” sono state formulate in epilettologia. Queste
ipotesi sostengono che fenomeni di tipo epilettico possono insorgere nel tessuto nervoso a causa di
un diminuito tono NAergico o 5-HTergico in determinate aree cerebrali (Jobe, 2003). Queste ipotesi
sono state corroborate da trias clinici che hanno dimostrato che bloccanti del reuptake della
serotonina (SSRI) hanno un’azione anticonvulsiva in epilessia idiopatica farmaco-resistente (Favale
et al., 1995; Favale et al., 2003)
È stato peraltro dimostrato, in un gruppo di pazienti epilettici, una velocità di captazione cerebrale
del triptofano, unico precursore della 5-HT cerebrale, di circa un terzo di quelle dei controlli sani
(Lunardi et al., 1995).
La 5-HT è coinvolta in diversi meccanismi patogenetici neurologici in quanto, secondo i più recenti
lavori, esistono strutture di controllo 5-HTergiche. Jobe (2005) collega epilessia e depressione come
manifestazioni diverse di una scarsa funzionalità di un sistema di controllo 5-HTergico cerebrale
che ha il compito di mantenere isolati eventuali neuroni malfunzionanti.
La 5-HT cerebrale viene sintetizzata esclusivamente dal triptofano (TRP), un amminoacido
essenziale, assunto unicamente con la dieta. Il TRP attraversa la barriera ematoencefalica (BEE)
grazie ad un sistema di trasporto attivo comune ad una classe di amminoacidi (tirosina, valina,
metionina, fenilalanina, TRP) detti Large Neutral Amino Acids (LNAAs), pertanto la capacità di
essere captato non dipende soltanto dalla concentrazione plasmatica di TRP, ma dal suo rapporto
con tutti gli altri LNAAs.
La disponibilità di una dieta alimentare ricca di TRP, unico precursore della 5-HT cerebrale,
associata alla terapia di tali patologie, potrebbe migliorare il quadro clinico del paziente e
aumentare l’efficacia dei farmaci, in particolare degli SSRI.
Questo potrebbe essere fatto somministrando TRP, ma un amminoacido libero viene scarsamente
assorbito dal tratto gastro-intestinale dove, inoltre, esiste lo stesso meccanismo di competizione con
gli altri LNAAs. Una proteina, o meglio i peptidi in cui viene subito decomposta, viene assorbita
liberamente. Questi peptidi continuano la loro disgregazione ad amminoacidi nel torrente
circolatorio o nei tessuti.
L’uso nella dieta della alfa-lattoalbumina costituirebbe un importante potenziamento della terapia,
senza pericoli di’interazioni farmacologiche e senza rischi di menomi di intolleranza in quanto
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l’intolleranza al latte è data dalla incapacità dell’adulto di scindere il lattosio, zucchero del latte, in
glucosio e galattosio a causa della perdita dopo lo svezzamento dell’enzima lattasi, mentre l’agente
allergizzante del latte è la beta-lattoalbumina.
L’alfa-lattoalbumina (ALAC: sieroproteina) è una proteina del siero di latte, presente anche nel latte
umano nei primi mesi alla concentrazione di 2 g/l, con una composizione amminoacidica ricca di
TRP, ma povera degli altri LNAAs. Studi sull’uomo hanno dimostrato che questa proteina è in
grado di innalzare del 20-30 % il rapporto plasmatico TRP/LNAAs (Yogogoshi et al., 1986;
Markus et al., 2000). In questi studi è stata somministrata in singola dose 20-30 g di ALAC senza
che si verificassero effetti collaterali.
Le dosi necessarie per ottenere un effetto sono basse in quanto il processo digestivo delle proteine è
alquanto diverso da quello di un amminoacido libero, come il TRP o 5-idrossiTRP, che non sono
riconosciuti come alimenti, pertanto vengono scarsamente assimilati nel tratto gastro-intestinale.
Inoltre per i LNAAs a livello gastro-intesinale esiste la stessa competizione al carrier come alla
BEE, pertanto la presenza degli altri LNAAs (maggiormente presenti in ogni proteina alimentare)
ostacola l'assorbimento sia del TRP che dell'idrossiTRP.
Le dosi proposte in questo studio sono tra i 2,25 e i 4,5 g/die. Nonostante il dosaggio limitato uno
studio pilota su 18 pazienti epilettici farmacoresistenti ha mostrato la completa scomparsa delle crisi
in 2 pazienti ed una riduzione delle crisi di oltre il 50 % in 10 pazienti. Solo 4 pazienti non hanno
risposto. In coloro in cui non c’era stata una sensibile riduzione del numero delle crisi, queste erano
tuttavia descritte come più blande.
L'ALAC presenta ancora un vantaggio rispetto alle proteine, che precipitano nell'ambiente acido
dello stomaco, formando delle "pietre". In questo caso la proteina, demolita a peptidi durante la
prima fase della digestione, viene assorbita liberamente dal sistema gastro-digerente. Le siero
proteine non precipitano nello stomaco, quindi arrivano alla membrana intestinale sotto forma di
peptidi, che passano liberamente. Una volta nel sangue continua l’opera di demolizione che porta
alla formazione degli amminooacidi liberi che si ricombinano per formare altri peptidi. Per
esempio ingerendo 50 g di beta lattoferrina, si è trovato che soli 50 ug sono secreti nelle feci
nell'arco di 24 ore (Troost et al., 2001).
Studi su volontari sani hanno dimostrato che l'ALAC è in grado di aumentare il rapporto plasmatico
TRP/LNAAs e, mediante Tomografia ad Emissione di Positroni (PET), è stato dimostrato che un
aumento di questo rapporto porta ad una maggior produzione di serotonina cerebrale (M. Diksic et
al., 2002).
In letteratura è riportato che la somministrazione di TRP o 5-idrossiTRP porta da un aumento del
rapporto TRP/LNAAs in bambini autistici, mentre la stessa dose è inefficace nei controlli sani, nei
quali occorrono dosi elevate per procurare un aumento. Pertanto questo rapporto plasmatico può
essere facilmente incrementato se è al di sotto dei valori normali, come negli autistici, nei depressi e
negli epilettici (Markus et al., 2005).
All’estero è proposta a tali dosi per il controllo della pressione ed è aggiunta nel latte materno
artificiale.
Data la sua origine naturale non sono previsti effetti tossici o collaterali; le dosi previste in questo
studio sono di 2.25 g/die o 4.50 g/die.
Obiettivo
L’indagine si propone di valutare se una maggiore disponibilità di TRP plasmatico associata
all’aumento del rapporto plasmatico TRP/LNAAs e, quindi, di serotonina cerebrale, ottenuta
mediante trattamento con alfa-lattoalbumina ultrapura è in grado di migliorare il quadro clinico di
pazienti affetti da DDM e/o Disturbo Distimico isolato o in comorbidità neurologica in trattamento
con Duloxetina, mostrando un potenziamento del sistema 5-HTergico ed un sinergismo di azione
con l’SNRI.
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Verranno inoltre valutate le possibili correlazioni del TRP plasmatico e del rapporto plasmatico
TRP/LNAAs, prima e dopo trattamento con ALAC, con le caratteristiche cliniche (gravità e
sottotipi della patologia depressiva) e con tipo di risposta al trattamento.
Materiali e metodo
Popolazione dello studio: lo studio si rivolge a pazienti affetti dalle diverse patologie
neuropsichiatriche per le quali sia stato documentato il ruolo di un deficit 5-HTergico, già in cura
con adeguate terapie, ma che mostrino un risultato clinico non soddisfacente.
Criteri di inclusione: lo studio sarà condotto su 20 pazienti ambulatoriali o ricoverati presso la
Sezione di Psichiatria del Di.N.O.G. dell’Università di Genova affetti da DDM (Episodio singolo o
ricorrente) o da Disturbo Distimico isolato o in comorbilità neurologica (Epilessia; M. di Parkinson;
S.M.M; M. di Alzheimer), di entrambi i sessi, in trattamento con Duloxetina 60 mg/die per la
sintomatologia depressiva, che in condizioni basali presentano un punteggio globale pari o
superiore a 16 per quanto concerne i primi 17 items della Scala di Hamilton per la Depressione
(HAM-D).
Criteri di esclusione: saranno esclusi dallo studio pazienti il cui episodio depressivo maggiore si
presenta con manifestazioni psicotiche incongrue rispetto all’umore e/o con rischio suicidiario,
soggetti di sesso femminile in stato di gravidanza o in età fertile che non adottino adeguate misure
contraccettive, pazienti minori di anni 18 o non in grado, per le loro condizioni psicopatologiche, di
fornire un valido consenso informato scritto di partecipazione allo studio o di garantire un’adeguata
compliance nonché pazienti che in condizioni basali presentano un punteggio globale pari o
inferiore a 16 per quanto concerne i primi 17 items della Scala di Hamilton per la Depressione
(HAM-D).
Valutazione: i pazienti saranno sottoposti alle seguenti valutazioni:
a) psicopatologiche: all’ingresso della sperimentazione sarà somministrato un questionario per la
valutazione del daily living e verrà anche compilato un test di autovalutazione (visual analog test;
punteggio da 1 a 10).
La sintomatologia depressiva, diagnosticata secondo i criteri del DSM IV-TR (APA, 2000), sarà
quantificata e caratterizzata mediante i seguenti strumenti di valutazione: HAM-D, MADRS
(Montgomery Arsbery Depression Rating Scale), CGI (Giudizio Clinico Globale). Tali Rating
Scales saranno somministrate in condizioni basali (T=0) e, successivamente, al primo (T=1),
secondo (T=2) e terzo mese (T=3) di trattamento;
b) di laboratorio: le valutazioni di laboratorio saranno effettuate in condizioni basali (T=0) e dopo 3
mesi di trattamento(T=3) mediante prelievo di sangue venoso. I campioni di sangue saranno
utilizzati per valutare il TRP plasmatico e il rapporto TRP/LNAAs plasmatico nonché le loro
possibili correlazioni con le caratteristiche cliniche (gravità e sottotipi della patologia depressiva) e
con tipo di risposta al trattamento.
Analisi statistica. L’analisi statistica verrà condotta al fine di valutare l’efficacia dell’associazione
alla terapia di base specifica di una dieta serotoninergica.
Trattamento
I pazienti saranno trattati con dosi giornaliere di alfa-lattoalbumina ultrapura (Serplus) variabili tra i
2.25 g e i 4.50 g/die che saranno somministrate 3 volte al giorno in capsule contenenti ciascuna 0.75
mg di alfa-lattoalbumina. Il farmaco sarà fornito dalla ditta GIOFARMA per tutta la durata del
trattamento. L’alfa-lattoalbumina sarà farmaco aggiuntivo rispetto alla terapia di base specifica per
la sintomatologia depressiva costituita da Duloxetina 60 mg/die somministrata una volta al giorno
in capsule contenenti ciascuna 60 mg di Duloxetina.
Il Serplus contiene alfa-lattoalbumina ultrapura. Come tutte le sostanze che agiscono sul sistema 5HTergico è necessario almeno un mese di continua somministrazione (3 cp/die) per verificare
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l'effetto. Alcuni pazienti epilettici hanno richiesto anche 2 mesi per ottenere un miglior controllo
delle crisi. Pertanto la compliance è fondamentale.
Il Serplus può essere somministrato anche a persone intolleranti al latte, in quanto l'intolleranza è
nei confronti del lattosio, non presente nel Serplus; può essere somministrato anche a chi è allergico
al latte in quanto l'allergene è la beta-lattoalbumina, non presente nel serplus.
Bibliografia
-
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-
-
-
-
-
Albano C, Cupello A, Mainardi P, Scarrone S, Favale E., Successful treatment of epilepsy
with serotonin reuptake inhibitors: proposed mechanism. Neurochem Res. 2006
Apr;31(4):509-14. Epub 2006 May 13
Artigas F.et al., Acceleration of the effect of selected antidepressant drugs in major
depression by 5HT1A antagonists. Trends Neurosi, 19 (9): 378-83. 1996
Blier P. et al., Impact of substance P receptor antagonism on the serotonin and
norephinephrine systems: relevance to the antidepressant/anxiolytic response. J Psychiatry
Neurosci, 29 (3): 208-18. 2004
M. Diksic, S. Okazawa, S. Nishizawa, M. Leyton and S. N. Young, A decrease in blood
tryptophan concentration produces regionally specific changes in brain serotonin synthesis
in men and women: A PET study with alpha-[11C]methyl-L-tryptophan. European
Neuropsychopharmacology, Volume 12, Supplement 3, October 2002, Pages 403-404
Favale E, Rubino V, Mainardi P, Lunardi G, Albano C., Anticonvulsant effect of fluoxetine
in humans.Neurology 45: 1926. 1995
Favale E, Audenino D, Cocito L, Albano C., The anticonvulsant effect of citalopram as an
indirect evidence of serotonergic impairment in human epileptogenesis. Seizures 12: 316.
2003
Jobe P.C., Common pathogenic mechanisms between depression and epilepsy: an
experimental perspective. Epilepsy Behav, 4 suppl. 3: S14-24, 2003. Review
Jobe P.C., Browning R.A., The serotonergic and noradrenergic effects of antidepressant
drugs are anticonvulsivant, not proconvulsant. Epilepsy & Behavior 7: 602-619, 2005
Yokogoshi H, Wurtman RJ., Meal composition and plasma amino acid ratios: effect of
various proteins or carbohydrates, and of various protein concentrations. Metabolism. 35
(9):837-42. 1986
Lunardi, G., Mainardi, P., Rubino, V. et al., Tryptophan and epilepsy. In: Recent Advances
in Tryptophan Research (Eds G. Allegri Filippini and V. L. Costa). New York and London,
Plenum Press, 1995: pp. 101–102
Markus et al., Evening intake of alpha-lactalbumin increases plasma tryptophan availability
and improves morning alertness and brain measures of attention. Am J Clin Nutr 71: 1536.
2000
Pletscher A. e al.. Depression of norepinephrine and 5-hydroxytryptamine in the brain by
benzoquinolizine derivatives. Science, 129 (3352):844, 1959
Troost FJ, Steijns J, Saris WH, Brummer RJ, Gastric digestion of bovine lactoferrin in vivo
in adults. J Nutr 2001;131:2101-2104
Van Praag, H. M., Past expectations, present disappointments, future hopes or
psychopathology as the rate-limiting step of progress in psychopharmacology. Hum
Psychopharmacol, 16 (1): 3-7, 2001
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