AreaPediatrica | Vol. 15 | n. 3 | luglio-settembre 2014
100
Caso clinico Titolo articolo anche lungo
[ tutto
su
]
I disordini ereditari dell’emoglobina:
problemi emergenti
Un approfondimento sui nuovi approcci clinici e terapeutici alle talassemie intermedie
e sulle problematiche cliniche e laboratoristiche determinate dai flussi migratori.
·
·
·
AreaPediatrica | Vol. 15 | n. 3 | luglio-settembre 2014
C
101
C
on l’espressione “disordini ereGiovanni Amendola1
dependent thalassemia”), per sottolineare un
1
Rosanna
Di
Concilio
ditari dell’emoglobina” si fa riferimento
aspetto fondamentale del quadro clinico, e
Giovanna d’Urzo1
a un gruppo numeroso di malattie, incioè la non necessità per la sopravvivenza di
Maria Amendolara1
1
Anna Maria Aurino
cludenti le emoglobinopatie, in cui è presente
un regolare regime trasfusionale, a differenza
Lucia Esposito1
un’alterazione strutturale dell’emoglobina (Hb)
dei soggetti affetti da TM2. Nell’ambito delle
Lucia Amato1
NTDT vengono distinte tre entità cliniche:
e le talassemie, condizioni morbose caratterizCarmelina Romano1
Michela Grosso2
β-talassemia intermedia, α-talassemia inzate da difetti della sintesi (ridotta o assente) di
1
U.O.C.
Pediatria-TIN,
termedia e HbE/β-talassemia. Delle ultime
una o più catene globiniche. Questi disordini,
Ospedale di Nocera
due si accennerà brevemente nella seconda
trasmessi con meccanismo autosomico recessiInferiore (SA)
2
Dipartimento
parte di questa trattazione: ci si soffermerà
vo, costituiscono le malattie monogeniche più
di Medicina Molecolare
adesso sulle forme β. L’elemento fisiopadiffuse al mondo. La sintomatologia clinica è
e Biotecnologie Mediche,
tologico fondamentale, come in tutte le βestremamente eterogenea: nel caso di varianti
Università degli Studi
di Napoli “Federico II”
talassemie, è la ridotta sintesi delle catene
strutturali (ad esempio HbS, HbC, etc.) essa
β-globiniche e l’eccesso di catene α (rapporto
dipenderà dalle proprietà fisiche dell’Hb abα/β>1): queste ultime hanno un effetto lesivo diretto
norme, mentre nel caso delle talassemie la fisiopatologia
sulle cellule con conseguente morte intramidollare dei
è determinata dal grado di sbilanciamento del rapporprogenitori eritroidi (“eritropoiesi inefficace”), che rapto α/β delle catene globiniche che, in condizioni norpresenta l’elemento patogenetico fondamentale delle
mali, è uguale a 1. Scopo di questo lavoro non è una
β-talassemie, e che è quasi del tutto assente invece
descrizione sistematica di questi disordini, già oggetto
1
nelle α-talassemie. A ciò si aggiunge la distruzione pedi ampia trattazione ma un approfondimento di due
argomenti emergenti in questo campo: i nuovi approcriferica (emolisi) degli eritrociti a morfologia distorta
ci clinici e terapeutici delle talassemie intermedie e le
da parte del sistema reticolo-endoteliale, soprattutto
problematiche cliniche e laboratoristiche determinate
splenico: entrambi questi meccanismi determinano
dalla massiccia recente immigrazione da Paesi extracouna condizione di anemia di grado variabile, che è il
munitari in cui questi disordini sono ampiamente diffusi. sintomo distintivo di queste affezioni morbose. Anche
se la definizione di TI è puramente clinica, sono ben
conosciuti da tempo alcuni meccanismi molecolari, con
effetto migliorativo sul fenotipo ematologico delle βNovità in tema di talassemia intermedia
talassemie e coinvolti nel determinismo delle TI. Essi
on il termine di talassemia intermedia (TI)
sono essenzialmente tre:
eterozigosi composta o omozigosi per mutazioni
ci si riferisce a quelle forme di talassemia con una
β-talassemiche lievi, che interessano per lo più il
necessità occasionale di emotrasfusioni, il cui quadro
promotore del gene β, riducendo la sua trascrizione;
clinico è più severo di quello dei semplici portatori
coeredità di α-talassemia, che, riducendo lo sbitalassemici, ma meno grave di quello della talassemia
lanciamento globinico, attenua il quadro clinico;
maior (TM). Negli ultimi anni per questa categoria di
coeredità di determinanti genetici, come ad esempazienti è stato proposto il termine di “talassemie nonpio mutazioni puntiformi a carico dei promotori
trasfusione-dipendenti” (o NTDT, “non-transfusion-
Tutto su I disordini ereditari dell’emoglobina: problemi emergenti
dei geni globinici fetali o, come dimostrato più
recentemente3, non associati al locus dei geni β globinici, che, aumentando la produzione delle catene
gamma-globiniche, riducono lo sbilanciamento
globinico e attenuano il quadro clinico.
ni generali con pallore delle mucose, subittero sclerale, ittero cutaneo intenso e marcata splenomegalia.
I risultati delle indagini ematochimiche mostravano:
Hb=9,7 gr/dl, MCV=66 fl, reticolociti=136000 (V.N.
40000-80000), eritroblasti=rari, ferritina=52 ng/ml,
aptoglobina=assente, bilirubina totale=4,37 mg/dl (diretta=0,15), LDH=587 U/L (V.N.<500). L’esame al microscopio dello striscio ematico periferico mostrava marDiagnosi di TI
cata anisopoichilocitosi eritrocitaria con cellule a bersadifferenza delle TM, in cui per la diagnosi
glio (Fig. 1). L’analisi dell’Hb mostrava il quadro tipico
può essere sufficiente lo studio del fenotipo clinidi portatore di β-talassemia (HbA2=6,5%+HbF=4,8)
co ed ematologico del probando ed eventualmente dei
(Nota 1). Si procedeva allo studio dei genitori: il fenogenitori (entrambi portatori obbligati di β-talassemia)
tipo ematologico della madre era perfettamente nore in cui lo studio molecolare delle mutazioni talassemimale; il padre era un classico portatore di β-talassemia
che è necessario solo ai fini di una diagnosi prenatale,
(Hb=11,1; MCV=62; bilirubina tot.=2,6, Dir.=0,33; ferril’estrema variabilità dei dati clinici e laboratoristici
tina=200; HbA2=7% +HbF=1,3%). Lo studio molecolare
delle TI rende indispensabile in questi
dei geni globinici mostrò che la madre
pazienti, oltre alle valutazioni succitate, Figura 1. Striscio periferico di un
era eterozigote per il triplo α (ααα/αα),
un’accurata analisi molecolare dei geni
con 5 geni α invece di 4; il padre era etesoggetto affetto da beta-talassemia
intermedia.
L’esame
dello
striscio
globinici.
rozigote per la mutazione β-talassemica
periferico mostra una marcata
β039; la probanda presentava entrambe le
anisopoichilocitosi delle emazie,
mutazioni, con conseguente più marcato
ipocromia eritrocitaria, con cellule
a bersaglio e qualche schistocita.
sbilanciamento delle catene globiniche
Caso clinico 1
(rapporto α/β>1), rispettivamente per au.R., una ragazza di 12 anni,
mento del numeratore e diminuzione del
venne inviata alla nostra osservadenominatore. Questo meccanismo mozione per anemia e ittero; l’anamnesi
lecolare è causa non infrequente di TI4:
anche nella casistica degli autori sono
personale non era significativa; l’esainclusi, infatti, ben 15 pazienti apparteme clinico mostrava buone condizio-
A
AreaPediatrica | Vol. 15 | n. 3 | luglio-settembre 2014
102
V
Nota 1
Nell’ambito dei disordini ereditari dell’Hb
una questione essenziale è l’individuazione
dei portatori di tali anomalie. Anche in questo caso ci limiteremo ai punti fondamentali,
rimandando il lettore ad altre trattazioni1,2,3
per un maggior approfondimento. Per
quanto attiene i portatori di β-talassemia,
le caratteristiche peculiari del fenotipo ematologico di questi soggetti sono costituite
dalla microcitosi ed ipocromia delle emazie
(di qui il termine, di per sé fuorviante, di
“microcitemie” che tuttora si continua ad
usare per questi disordini). Vanno però sottolineati alcuni punti:
microcitosi e ipocromia delle emazie caratterizzano anche altre condizioni morbose, in particolare la carenza di ferro,
che è estremamente diffusa nel mondo,
molto più delle talassemie;
la sideropenia può coesistere con lo stato di portatore di talassemia: ciò determina, nel caso delle β-talassemie, per
ragioni non chiare, una riduzione dei
·
·
·
·
livelli di HbA2 che, come esamineremo dopo, è l’elemento cardine per la
diagnosi di portatore di β-talassemia;
da qui l’importanza di valutare sempre, insieme agli altri esami, il bilancio
del ferro (sideremia, transferrinemia e
ferritinemia) e, nel caso di carenza di
ferro (sideremia e ferritina bassa e transferrina elevata), rivalutare il soggetto
dopo aver ripristinato i depositi di ferro
dell’organismo;
i valori di MCV, o volume globulare medio delle emazie, variano in rapporto
all’età: elevati alla nascita, si riducono
poi rapidamente, raggiungendo i valori più bassi intorno ai 6 mesi di vita
e riprendendo poi a crescere progressivamente fino a raggiungere i valori
dell’adulto a 18 anni, senza variazioni
nei due sessi4;
i valori dell’MCV tendono ad abbassarsi
in condizione di infiammazione: è buona norma pertanto valutare il fenotipo
ematologico del soggetto, soprattutto
in età pediatrica, dopo almeno 2 settimane dalla fine di un processo infiammatorio intercorrente4: ciò consente
anche di avere risultati attendibili del
bilancio del ferro del soggetto, poiché l’infiammazione determina di per
sé abbassamento della sideremia, con
valori aumentati della ferritina e valori
di transferrinemia normali o diminuiti.
I portatori di β-talassemia presentano
uno solo dei due geni β-globinici mutato; sono clinicamente sani, tutt’al
più lievemente pallidi e subitterici. Il
fenotipo ematologico è per lo più caratterizzato da lieve eritrocitosi, lieve
anemia, microcitosi e ipocromia. L’esame dello striscio periferico mostra
modesta anisopoichilocitosi, cellule
a bersaglio e punteggiatura basofila.
Come si è accennato in precedenza,
l’esame fondamentale è il dosaggio
dell’HbA2 (preferibilmente mediante
metodica sensibile ed accurata, quale
l‘HPLC o cromatografia liquida ad alta
Tutto su I disordini ereditari dell’emoglobina: problemi emergenti
L’estrema variabilità dei dati clinici
e laboratoristici delle TI rende indispensabile
un’accurata analisi molecolare dei geni globinici.
·
·
I
l sovraccarico di ferro con i suoi effetti lesivi su organi e apparati rappresenta la complicanza
più grave delle talassemie. La valutazione, pertanto,
della sua entità e distribuzione nell’organismo assume un ruolo fondamentale nel follow-up di questi
pazienti. Essa viene solitamente effettuata mediante
determinazioni seriate dei livelli sierici della ferritina,
con le note limitazioni dovute ai suoi valori falsamente
elevati in caso di infiammazione o malattia epatica.
Negli ultimi anni l’introduzione di nuove modalità di
applicazione della risonanza magnetica nucleare ha
consentito una precisa valutazione della distribuzione
e dell’entità del ferro corporeo e la possibilità di controlli nel tempo6. Nelle TM il sovraccarico marziale
è conseguenza inevitabile del regime trasfusionale
cronico cui questi pazienti sono sottoposti e che mira
alla soppressione dell’eritropoiesi inefficace severa,
tipica di questo disordine7; il ferro introdotto con le
trasfusioni si accumula progressivamente e aumenta
silenti: questi soggetti han· portatori
no mutazioni localizzate per lo più nel
promotore del gene β; presentano un
fenotipo ematologico normale o solo
lieve microcitosi e ipocromia, con valori
di HbA2 normali o “bordeline”5.
In conclusione, la diagnosi di portatore
di β-talassemia è nella maggior parte dei
casi abbastanza agevole: è nostra ferma
convinzione che sia compito dell’operatore
sanitario coinvolto - e soprattutto di noi
pediatri – estendere poi l’analisi a tutto il
nucleo familiare, in modo da poter individuare eventuali coppie a rischio (genitori
entrambi portatori) e fornire così un’informazione completa ed esaustiva, anche
con l’aiuto di esperti. Nei casi atipici o con
fenotipi ematologici e genetici complessi, non trattati in queste brevi annotazioni
(α-talassemia, altre emoglobinopatie etc.),
sarà utile indirizzare questi soggetti a Centri regionali di II livello, presenti in tutto il
territorio nazionale.
Bibliografia
1. Dacie J. The Haemolytic Anaemias,
volume 2, 3rd ed.
Edinburgh: Churchill Livingstone, 1988.
2. Weatherall DJ, Clegg JB. The
Thalassaemia syndromes,
4th ed. Oxford: Blackwell Science, 2001.
3. Orkin SH, Nathan DG, Ginsburg D,
Look AT, Fisher DE;
Lux SE. Nathan and Oski’s Hematology
of Infancy and Childhood, 7th ed.
Philadelphia: Saunders Elsevier, 2009.
4. Dallmann PR, Siimes MA. Percentile
curves for hemoglobin and red cell
volume in infancy and childhood. J
Pediatr 1979;94:26-31.
5. Rosatelli MR, Faà V, Meloni A,
Fiorenza F, Galanello R, Gasperini
D, et al. A promoter mutation, C>T
at position -92, leading to silent
β-thalassaemia. Br J Haematol 1995;
90:483-5.
103
pressione): i portatori “classici” presenteranno valori aumentati di HbA2
(>3,3%, fino al 7%) e valori normali o
lievemente aumentati di HbF (1>5%).
Va tenuto però presente che esistono anche
varianti più rare:
portatori di deltabeta-talassemia: in
questi soggetti è presente una delezione che coinvolge i due geni delta e beta
sullo stesso cromosoma: questi soggetti,
oltre alle caratteristiche del fenotipo ematologico precedentemente descritte,
presenteranno, all’analisi del profilo emoglobinico, valori normali o lievemente
ridotti di HbA2 e valori aumentati di HbF
( in genere compresi tra 5 e 15%);
portatori con HbA2 normali: questi soggetti presentano il fenotipo ematologico
dei portatori classici, ma valori di HbA2
normali, in quanto hanno ereditato mutazioni sia del gene delta che del gene
beta: la mutazione del gene delta può
essere presente sullo stesso cromosoma
o sul cromosoma opposto;
Complicanze delle TI
AreaPediatrica | Vol. 15 | n. 3 | luglio-settembre 2014
nenti a 7 nuclei familiari diversi; più rari, e con quadro
clinico più severo, sono i casi descritti in letteratura di
TI dovuti all’interazione di β-talassemia eterozigote
con omozigosi per il triplo α (ααα/ααα) o eterozigosi
per il quadruplo α (αααα/αα). Per spiegare l’iperbilirubinemia indiretta fu effettuata l’indagine molecolare
per la sindrome di Gilbert. Questa evidenziò che la
probanda era omozigote per una variante A(TA)7/TAA
del promotore del gene UGT1A1, responsabile della sintesi dell’enzima uridin-difosfato-glicuroniltransferasi,
che determina una ridotta trascrizione del gene con
conseguente riduzione della attività enzimatica. Questa
condizione, molto diffusa nella popolazione generale,
causa un incremento dei livelli di iperbilirubinemia
indiretta5 e rappresenta nei pazienti affetti da talassemia o da altre anemie emolitiche croniche, un fattore
di rischio aggiuntivo di una temibile complicanza, la
litiasi biliare.
Tutto su I disordini ereditari dell’emoglobina: problemi emergenti
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Nelle TI il sovraccarico di ferro è conseguenza soprattutto
dell’aumentato assorbimento intestinale di questo ione,
dovuto a sua volta ai livelli bassi dell’epcidina.
nel plasma, con conseguente incremento della parte
non legata alla transferrina e danno a carico soprattutto di fegato, cuore e ghiandole endocrine. Questo
meccanismo patologico s’instaura non solo nelle TM
ma anche in altri disordini ematologici che richiedono
un regime trasfusionale cronico, come altre forme di
emoglobinopatie, anemie congenite, mielodisplasie e
così via. Nelle TI il sovraccarico di ferro è conseguenza
soprattutto dell’aumentato assorbimento intestinale di
questo ione, dovuto a sua volta ai livelli bassi dell’epcidina, associati all’eritropoiesi inefficace presente in
questi pazienti. Negli ultimi anni è stato chiarito il
ruolo chiave di quest’ormone nel metabolismo del ferro, il suo meccanismo di azione mediante il legame con
il recettore specifico, la ferroportina, e i meccanismi di
controllo della sua sintesi. Questi studi hanno aperto
interessanti prospettive terapeutiche sia delle TI che
di altre anemie, come le anemie diseritropoietiche
congenite, in cui il sovraccarico di ferro si realizza con
lo stesso meccanismo delle TI o dell’emocromatosi
ereditaria, in cui difetti a carico di alcuni geni determinano un deficit di sintesi dell’epcidina e conseguente
sovraccarico di ferro8. Oltre alle ben note complicanze
comuni a tutte le anemie emolitiche croniche (litiasi
biliare, ulcere agli arti inferiori, crisi aplastiche, crisi iperemolitiche), studi recenti9 hanno mostrato che questi pazienti possono presentare un numero elevato di
complicanze, spesso con una frequenza più elevata dei
soggetti trasfusione-dipendenti: in particolare, danno
epatico severo fino allo sviluppo di epatocarcinoma,
danno tubulare renale, danni ossei, splenomegalie
marcate e sviluppo di masse emopoietiche pseudotumorali conseguenti all’eritropoiesi extramidollare,
ipercoagulabilità dovuta ad alterazioni piastriniche e
alla presenza in circolo di eritrociti anomali, e causa di
fenomeni ischemici cerebrali silenti, trombosi venose
e ipertensione polmonare severa fino allo sviluppo di
insufficienza cardiaca destra.
Terapia delle TI
Trasfusioni
Occasionalmente questi pazienti possono richiedere trasfusioni (ad esempio per anemizzazioni acute o stato di
gravidanza). L’attento controllo dei donatori e lo screening per HIV e HCV hanno notevolmente ridotto la
possibilità della trasmissione di queste malattie virali, con
un approccio più liberale verso tale trattamento.
Chelanti del ferro
Dopo la desferoxamina, utilizzabile solo per via parenterale, sono stati introdotti nella terapia del sovraccarico di
ferro due nuovi chelanti orali del ferro: il deferiprone e
il deferasirox. L’uso di quest’ultimo è stato recentemente
approvato dall’EMA per il sovraccarico epatico di ferro
nei pazienti con TI10.
Splenectomia
Negli ultimi anni si è progressivamente diffusa una
maggiore cautela nel proporre tale procedura a pazienti
con TI. Oltre alla ben nota maggiore suscettibilità degli
splenectomizzati alle infezioni sistemiche ‒ rischio in
parte ridotto dalle vaccinazioni e da un’attenta profilassi
antibiotica ‒ si è osservato, in seguito a splenectomia, un
peggioramento dello stato di ipercoagulabilità, con un
rischio aumentato di eventi trombotici e vascolari9. Oggi
l’intervento di splenectomia dovrebbe essere proposto:
1) in caso d’ipersplenismo, per la comparsa di leucopenia e/o piastrinopenia e/o peggioramento dell’anemia;
2) in caso di splenomegalie enormi, per il pericolo di
rottura splenica.
Immigrazione e disordini ereditari
dell’emoglobina
L’
Italia è stata negli ultimi millenni la meta d’immigrazione di numerose popolazioni che,
Tutto su I disordini ereditari dell’emoglobina: problemi emergenti
Caso clinico 2
V
enne inviata alla nostra osservazione una
bambina di 3 anni per il riscontro di anemia; l’anamnesi personale non era significativa: in particolare
non era mai stata trasfusa. All’esame obiettivo la paziente era in buone condizioni generali; la cute e le mucose
erano pallide; era presente marcata splenomegalia. I
risultati degli esami praticati mostravano: Hb=8,1 gr/dl,
MCV=45 fl, reticolociti=146.000, eritroblasti=assenti,
ferritina=90, LDH=711, bilirubinemia totale=1,58 mg/dl
(bil. diretta=0,18), aptoglobina=assente. La morfologia
eritrocitaria all’esame dello striscio periferico mostrava
una marcata frammentazione delle emazie, con presen-
centuale di circa il 40%: nel caso dell’HbS,
essa eluisce subito dopo l’HbA2, i cui valori sono ai limiti superiori della norma o
lievemente superiori alla norma e nel caso
dell’HbC co-eluisce con l’HbA2. È da notare che queste percentuali diminuiscono
se il soggetto in esame è anche portatore
di α-talassemia. Quando sospettare uno
stato di portatore di un’emoglobina abnorme, visto che il fenotipo ematologico è
normale? Un elemento di cui tenere conto
è la provenienza del soggetto in esame dai
Paesi dell’Africa equatoriale sub-sahariana
(Senegal, Nigeria, Guinea etc.), dove il numero di portatori di queste emoglobinopatie è elevatissimo (fino al 15-20% della
popolazione). Occorre sottolineare che,
indipendentemente dall’etnia, la possibile
presenza di una variante dell’emoglobina
deve essere comunque ricercata nei casi
in cui il partner è un portatore di un altro
difetto dell’emoglobina.
Bibliografia
1. Dacie J. The Haemolytic Anaemias,
volume 2, 3rd ed. Edinburgh: Churchill
Livingstone, 1988.
2. Weatherall DJ, Clegg JB. The
Thalassaemia syndromes, 4th ed. Oxford:
Blackwell Science, 2001.
3. Orkin SH, Nathan DG, Ginsburg D,
Look AT, Fisher DE; Lux SE. Nathan
and Oski’s Hematology of Infancy and
Childhood, 7th ed. Philadelphia, PA:
Saunders Elsevier, 2009.
105
Nota 2
Per quanto riguarda le emoglobinopatie1,2,3, limitandoci a quelle più frequenti, e
in particolare l’HbS e l’HbC, va sottolineato
che i portatori di tali emoglobine abnormi
hanno un esame emocromocitometrico del
tutto normale: l’osservazione dello striscio
periferico (troppo spesso trascurato) è del
tutto normale nei portatori di HbS, mentre
mostrerà la presenza di emazie a bersaglio
nel caso dei portatori di HbC. La presenza
di una variante può essere definita dalla
valutazione dell’assetto emoglobinico che
può essere effettuata mediante tecniche
elettroforetiche o metodiche più sensibili ed accurate, quali l’HPLC. Nei portatori
sarà così possibile dimostrare la presenza
di un’emoglobina abnorme, in una per-
poco avvezza: ad esempio l’anemia a cellule falciformi,
con un numero crescente di pazienti pediatrici affetti.
Recentemente il Gruppo di lavoro del Globulo Rosso
dell’Associazione Italiana di Ematologia-Oncologia Pediatrica ha sentito la necessità di approntare delle Linee
guida per la diagnosi e terapia dell’anemia a cellule falciformi in età pediatrica12. Nel nostro Centro seguiamo
attualmente due pazienti, una bambina senegalese di 3
anni affetta da omozigosi S e una ragazza di 10 anni, originaria del Ghana, affetta da doppia eterozigosi SC. Va
inoltre considerato un altro aspetto dell’immigrazione
rappresentato dai matrimoni misti: ciò può creare nuove
problematiche cliniche e laboratoristiche, soprattutto in
aree come l’agro nocerino-sarnese (che è il territorio di
riferimento dell’Ospedale degli autori), dove il numero di portatori italiani di disordini ereditari dell’Hb è
elevato. (Nota 2).
AreaPediatrica | Vol. 15 | n. 3 | luglio-settembre 2014
attirate dalla salubrità del clima e dalla fertilità del suolo,
vi si sono stabilmente fermate. Questi popoli si sono col
tempo fusi tra loro, apportando oltre al proprio bagaglio
culturale e linguistico, anche il loro specifico corredo genetico e, conseguentemente, i disordini morbosi ad esso
collegati. In particolare ricordiamo la conquista “araba”
della Sicilia, avvenuta nel IX secolo dopo Cristo. Furono questi invasori provenienti dall’Africa settentrionale
e dalle regioni sub-sahariane dell’Africa equatoriale a
portare i geni dell’HbS e dell’HbC in Sicilia e, attraverso
le razzie perpetrate per secoli, nelle altre regioni costiere
dell’Italia meridionale. Tutto ciò determinò l’abbandono
di questi territori, lo sviluppo di acquitrini e paludi e il
conseguente diffondersi della malaria. Numerosi studi
epidemiologici, pur in assenza di chiare evidenze sperimentali, hanno dimostrato lo stretto legame tra la diffusione dei disordini ereditari dell’Hb e di altre malattie
ematologiche ereditarie e la malaria, in quanto i portatori di questi geni alterati sono più resistenti all’infezione
malarica11. In realtà, la malaria era già presente in alcune
zone, soprattutto del Meridione: in questo caso agivano
però altri fattori, operanti soprattutto dal II secolo a.
C. in poi nelle regioni dell’Italia meridionale, e cioè il
diffondersi dei latifondi e dell’allevamento nomade del
bestiame. Naturalmente la caduta dell’Impero romano e le invasioni barbariche accentuarono ed estesero
queste calamità. Ai giorni nostri abbiamo assistito a un
altro fenomeno epocale con l’arrivo nel nostro Paese di
un numero enorme di immigrati, provenienti perlopiù
dalle regioni sub-sahariane dell’Africa equatoriale, dai
paesi del bacino del Mediterraneo e dal Sud-Est asiatico.
Questo flusso migratorio ha determinato la comparsa
di malattie “nuove” a cui la nostra classe medica era
Tutto su I disordini ereditari dell’emoglobina: problemi emergenti
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106
È necessario individuare eventuali fenotipi atipici
soprattutto nelle popolazioni di immigrati e poter diagnosticare
più precocemente i pazienti affetti da talassemia intermedia.
za di schistociti, dacriociti, ellissociti e
numerose cellule a “bersaglio” (Fig. 2).
Per quanto riguarda i genitori, il padre,
37 anni, originario dell’agro nocerinosarnese, con esame clinico negativo, mostrava una lieve ipocromia e microcitosi
delle emazie (Fig. 3) e il seguente fenotipo ematologico: Hb=15,3, MCV=75,
reticolociti=59000, eritroblasti=assenti,
bilirubinemia totale, aptoglobina e
LDH=nella norma, ferritina=75. La madre, 30 anni, di origine thailandese, riferiva di essere stata trasfusa varie volte da
piccola, soprattutto in occasione di eventi febbrili intercorrenti; l’esame clinico
mostrava buone condizioni generali con
marcata epatosplenomegalia. La morfologia eritrocitaria mostrava marcata anisopoichilocitosi con presenza di cellule
a “bersaglio” e microsferociti (Fig. 4). Il
fenotipo ematologico era il seguente:
Hb=11,2, MCV=60, reticolociti=163000,
eritroblasti=presenti, ferritina=582, bilirubinemia totale e LDH=nella norma,
aptoglobina= lievemente ridotta.
L’analisi cromatografica fu estesa a
tutti i componenti del nucleo familiare:
nella probanda era presente il
seguente profilo emoglobinico:
HbA+Hb anomala, che co-eluiva
con l’HbA2 (17%), +HbF (2,8%) +
piccola banda iperveloce, verosimilmente Hb Bart (4,2%);
nel padre: HbA+HbA2 (2,8%)+HbF
(0,3%);
nella madre: banda anomala, che
co-migrava nella posizione di
HbA2, +HbF (3,6%) + piccola banda iperveloce, verosimilmente Hb
Bart, (1,6%), in assenza di HbA.
·
·
Figura 2. Striscio periferico
di un soggetto affetto da HbH.
L’esame dello striscio periferico
mostra la presenza di numerosi
eritrociti a morfologia distorta,
con marcata ipocromia, numerosi
schistociti e cellule a bersaglio.
·
·
Figura 3. Striscio periferico di un
portatore silente di alfa-talassemia.
L’esame dello striscio mostra
una lieve ipocromia e microcitosi
delle emazie.
·
·
·
A questo punto si rendeva indispensabile l’approfondimento molecolare:
il padre risultò portatore della delezione di un singolo gene α (αα/-α-3.7);
la madre era eterozigote composta
HbE/β0-talassemia; era inoltre portatrice della delezione di 2 geni α
(αα/--SEA) e omozigote per la mutazione del promotore del gene Gg in
posizione -158 (C-->T) che, in condizione di stress eritropoietico, stimola
la produzione di HbF13;
la probanda presentava la delezione di
3 geni α (--SEA/-α-3.7) e inoltre era
portatrice di HbE e del polimorfismo
-158 Gg.
A questo punto era possibile la diagnosi clinica definitiva:
il padre era un portatore silente di
α talassemia, una condizione molto
frequente, con fenotipo ematologico
normale o solo lieve microcitosi e ipocromia eritrocitaria;
la madre era affetta da talassemia intermedia: il fenotipo ematologico era
attenuato dalla coeredità dei difetti a
carico dei geni α e γ, che riducevano lo
sbilanciamento delle catene globiniche
α/β;
la probanda era affetta da Emoglobina
H (o HbH).
Il quadro clinico ed ematologico di questa malattia è determinato dalla delezione
e/o inattivazione di 3 geni α; i pazienti
presentano un’anemia emolitica cronica
di moderata intensità con microcitosi ed
ipocromia spiccata e, allo striscio, una marcata frammentazione delle emazie. All’elettroforesi dell’Hb è presente, in quantità
variabile dall’1 al 40%, una banda anomala
·
·
Figura 4. Striscio periferico
di un soggetto affetto da HbE/betatalassemia. L’esame dello striscio
periferico mostra una spiccata
anisopoichilocitosi degli eritrociti,
con presenza di schistociti, cellule a
bersaglio e microsferociti.
Tutto su I disordini ereditari dell’emoglobina: problemi emergenti
1. Weatherall DJ, Clegg JB. The
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6. Palmieri F, di Salvo G, Perrotta S,
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Conclusioni
Q
uesta trattazione non ha la pretesa di
essere esaustiva dei due argomenti scelti dagli autori, ma vuole solo essere di stimolo perché i medici curanti
e soprattutto i pediatri approfondiscano la conoscenza
di questi disordini morbosi, in modo da individuare eventuali fenotipi atipici soprattutto nelle popolazioni di
immigrati e diagnosticare più precocemente i pazienti
affetti da talassemia intermedia, in modo da avviarli
a un corretto follow-up e agli appropriati trattamenti
terapeutici
.
Gli autori
dichiarano
di non avere
nessun conflitto
di interesse.
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reduces iron overload significantly
in non-transfusion-dependent
thalassemia: 1- year result from a
prospective, randomized, double-blind,
Ringraziamenti
Gli autori ringraziano il dottor Renato Vitiello
per la revisione critica del manoscritto e il personale
infermieristico del Day Hospital di Onco-Ematologia
Pediatrica dell’Ospedale di Nocera Inferiore
(Maria D’Amato, Antonia D’ Auria, Anella Bello
e Ida Tortora) che, con grandissima dedizione
e professionalità, si dedica alla cura di questi pazienti.
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107
Bibliografia
ad una forma severa trasfusione-dipendente14, costituendo
un problema sanitario di enorme importanza nei Paesi in
cui questi disordini ematologici sono diffusi.
AreaPediatrica | Vol. 15 | n. 3 | luglio-settembre 2014
a migrazione veloce, denominata HbH, formata da tetrameri di catene β (β4); alla nascita, e successivamente solo
in piccole tracce, è ben evidente un’altra emoglobina anomala, anch’essa a migrazione veloce, l’Hb Bart formata da
tetrameri di catene γ (γ4). Nella nostra probanda mancava
l’HbH e ciò viene spiegato con l’instabilità dell’HbE e
dei relativi tetrameri1. Il decorso clinico e le complicanze
sono quelli tipici di tutte le anemie emolitiche croniche. La
terapia è solo di supporto: trasfusioni, se necessario; splenectomia, solo in presenza di ipersplenismo; eliminazione
di agenti ossidanti (soprattutto farmaci), che accentuano
la gravità dell’emolisi. L’HbE è verosimilmente la variante
globinica più frequente nel mondo ed è estremamente
diffusa nelle popolazioni del Sud-Est asiatico. Essa è caratterizzata dalla sostituzione dell’acido glutammico con
la lisina in posizione 26 della catena β-globinica e presenta
una mobilità elettroforetica simile a quella dell’HbA2. Gli
omozigoti per l’HbE sono microcitici, minimamente anemici e asintomatici, un fenotipo simile ai portatori classici
di β-talassemia. I portatori di HbE, che hanno un livello di
questa variante intorno al 30%, presentano lo stesso fenotipo ematologico, ma ancora più attenuato. La microcitosi
è legata alla natura talassemica dell’HbE, che si comporta
come una mutazione β-talassemica lieve. L’importanza di
questa variante emoglobinica risiede nel fatto che l’eterozigosi composta HbE/β-talassemia determina un quadro
di anemia variabile, che va da una forma lieve di talassemia
