Progetto Prof. Yvan Torrente - Web server per gli utenti dell

Tema: Promuovere la ricerca scientifica e tecnologica in tema e scienze della vita
Titolo del progetto:
Induzione farmaco-mediata di cellule staminali nella correzione
del danno vascolare da ischemia cerebrale
Area disciplinare del progetto
MED26, MED27
Responsabile Scientifico:
Dr Yvan Torrente-Laboratorio cellule staminali, Dipartimento di Scienze Neurologiche
Altri partecipanti:
Dott.ssa Susanna Bacigaluppi-Università degli Studi di Milano, Neurochirurgia
Prof. S.M. Gaini-Università degli Studi di Milano, Neurochirurgia
Dott.ssa Marzia Belicchi- Laboratorio Cellule Staminali, Dipartimento di Scienze
Neurologiche
Dott.ssa Mirella Meregalli- Laboratorio Cellule Staminali, Dipartimento di Scienze
Neurologiche
Dott.ssa Federica Pisati- Laboratorio Cellule Staminali, Dipartimento di Scienze Neurologiche
DURATA DEL PROGETTO: 36 MESI
COSTO COMPLESSIVO DEL PROGETTO: 600.000 euro
IMPORTO RICHIESTO DISPONIBILE ALLA FONDAZIONE: 200.000 euro
IMPORTO RESO DISPONIBILE DALLA STRUTTURA: 0 euro
PUBBLICAZIONI RECENTI DEL GRUPPO DI RICERCA:



Belicchi M, Pisati F, Lopa R, Porretti L, Fortunato F, Sironi M, Scalamogna M, Parati
EA, Bresolin N, Torrente Y. Human skin-derived stem cells migrate throughout
forebrain and differentiate into astrocytes after injection into adult mouse brain. J
Neurosci Res. 2004 Aug 15;77(4):475-86.
Torrente Y, Belicchi M, Sampaolesi M, Pisati F, Meregalli M, D'Antona G, Tonlorenzi
R, Porretti L, Gavina M, Mamchaoui K, Pellegrino MA, Furling D, Mouly V, ButlerBrowne GS, Bottinelli R, Cossu G, Bresolin N. Human circulating AC133(+) stem cells
restore dystrophin expression and ameliorate function in dystrophic skeletal muscle. J
Clin Invest. 2004 Jul;114(2):182-95.
Torrente Y, Camirand G, Pisati F, Belicchi M, Rossi B, Colombo F, El Fahime M,
Caron NJ, Issekutz AC, Constantin G, Tremblay JP, Bresolin N. Identification of a
putative pathway for the muscle homing of stem cells in a muscular dystrophy model. J
Cell Biol. 2003 Aug 4;162(3):511-20. Epub 2003 Jul 28.
1

Sampaolesi M, Torrente Y, Innocenzi A, Tonlorenzi R, D'Antona G, Pellegrino MA,
Barresi R, Bresolin N, De Angelis MG, Campbell KP, Bottinelli R, Cossu G. Cell
therapy of alpha-sarcoglycan null dystrophic mice through intra-arterial delivery of
mesoangioblasts. Science. 2003 Jul 25;301(5632):487-92.
DESCRIZIONE DEL PROGETTO (analisi del bisogno, obiettivi scientifici, piano di
intervento, piano finanziario, organizzazione)
Introduzione
L’impatto sociale dell’ictus cerebrale (“stroke”) è ben noto. L’evento ischemico transitorio si
può verificare sia dopo una trombolisi spontanea, sia dopo una trombolisi terapeutica nello
stroke, sia nel corso di procedure chirurgiche cerebrovascolari. La riperfusione provoca
inizialmente una cascata ossidativi che aiuta a ripristinare i normali processi metabolici, ma
d’altro canto innesca anche dei processi biochimici, ultrastrutturali ed emodinamici deleteri. Da
un punto di vista terapeutico il tessuto danneggiato presenta un centro ischemico ed un tessuto
“metastabile” (circa 50%) in grado ancora di metabolizzare il glucosio, nel quale la morte
cellulare avviene più lentamente ed è questo il vero bersaglio del trattamento dell’ischemia.
E’ ben noto il potenziale anti-infiammatorio, modulante e rigenerante delle cellule staminali. In
questo lavoro verrà analizzato il loro ruolo nella patologia ischemica.
Scopo del Progetto:
Obiettivo dello studio è quello di ridurre la degenerazione dei microvasi successiva
all’ischemia/riperfusione e di ripristinare quindi l’integrità del letto microvascolare,
fondamentale per la sopravvivenza del tessuto cerebrale.
Peculiarità del progetto
Questo progetto si focalizza su studi pre-clinici per l’utilizzo di cellule staminali autologhe,
evitando da un lato i problemi etici, che possono originare dall’utilizzo di cellule embrionali,
dall’altro i problemi legati al rigetto di cellule non proprie all’individuo ricevente.
Le cellule staminali in oggetto sono facilmente ottenibili e non richiedono procedure invasive e
potenzialmente pericolose -si possono infatti isolare dal torrente ematico.
L’obiettivo peculiare è la messa a punto di una terapia con cellule staminali indiretta, cioè
mediata da un farmaco. Le cellule staminali nella fase finale non vengono somministrate
dall’esterno, ma quelle autologhe (proprie del paziente) vengono indotte e mobilizzate nel
torrente sanguigno dal quale si dirigono per chemoattrazione nella sede di danno tissutale,
attraverso un farmaco. In questo modo miriamo ad una terapia con cellule staminali più
fisiologica possibile, in cui l’origine, la indirizzazione e gli effetti delle cellule terapeutiche
vengono guidate da fattori intrinseci al paziente. Questa strategia innovativa può essere una
base per il trattamento di svariate altre patologie sia cerebrali sia extracerebrali.
Il modello di ischemia cerebrale transitoria è inoltre un modello per altre patologie: da un lato
per patologie ischemiche di altri distretti, dall’altro lato l’ischemia rappresenta una patologia
elementare, con elementi tipici presenti anche in altre patologie-come l’infiammazione,
l’ipossia, il coinvolgimento del microcircolo etc. (dal tumore, alle malattie degenerative, al
danno traumatico, ad insulti ischemici non occlusivi come il vasospasmo cerebrale etc).
Il modello di ischemia è un modello ideale per lo studio dell’angiogenesi e della vasculogenesi
e permette inoltre di studiare le interazioni tra microcircolo e parenchima cerebrale.
2
L’ischemia permette inoltre di approfondire il vastissimo ambito della plasticità cerebrale, sia
da un punto di vista funzionale, sia da un punto di vista microstrutturale.
Il tentativo di creare una traduzione tra le immagini dei tessuti ottenibili con l’istologia e la
neuroradiologia è alla base non solo di un risparmio futuribile di animali da esperimento
necessari, ma soprattutto di una traduzione non troppo lontana di una fase pre-clinica ad una
fase I di tipo clinica.
Fasi del progetto
Il progetto a carattere puramente pre-clinico, verrebbe svolto nell’arco di 3 anni e
sostanzialmente può essere suddiviso nelle seguenti fasi:
Fase 1 (mesi 1.-6.): Efficacia delle cellule staminali circolanti derivate dal midollo
nell’ischemia transitoria.
Fase 2 (mesi 7.-18.): Test di metodiche per mobilizzare le staminali dal midollo al sangue con
analisi dell’efficacia di alcune sostenze e farmaci (efficacia, dosaggi, tempistiche, effetti
secondari).
Fase 3 (mesi 19.-24.): Analisi su modelli murini di ischemia gli schemi selezionati,
singolarmente o in combinazioni di trattamento con cellule autologhe farmaco mediato.
Selezione di schemi terapeutici specifici per la fase post-ischemica.
Fase 4 (mesi 25.-36.): Creare una “traduzione” tra le immagini tissutali e molecolari e le
neuroimmagini, nei modelli
animali, per poi caratterizzare meglio, in una prospettabile
applicazione clinica, la situazione biologica del tessuto cerebrale sofferente del paziente
ischemico attraverso le immagini neuroradiologiche per adattare lo schema terapeutico alla
situazione individuale.
Finanziamento necessario per la realizzazione
Personale strutturato: 340.000
Spese addizionali: 200.000
Spese Generali: 60.000
Totale: 600.000
3