C.I. BIOCHIMICA E BIOLOGIA DELLA NUTRIZIONE Giuseppina Minopoli E-mail : [email protected] Sito web: https://www.docenti.unina.it/giuseppina.minopoli Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche 1°piano Corpo Basso Sud Tel. 081.7463155 (studio) 081.7463157 (lab) Le reazioni chimiche del metabolismo sono organizzate in vie metaboliche costituite da una serie di reazioni sequenziali in cui un substrato è trasformato in un prodotto che funge da substrato per la reazione successiva. Una via metabolica inizia con una reazione che genera il flusso e finisce con un prodotto che viene eliminato nell’ambiente o con un prodotto che funge da substrato in una reazione che genera un flusso in un’altra via. Ogni reazione di una via metabolica avviene ad opera di un ENZIMA specifico CATALIZZATORI BIOLOGICI Aumentano la velocità delle reazioni da 105 a 1017 volte RENDONO POSSIBILI LE REAZIONI BIOSINTETICHE Accoppiando le reazioni endoergoniche con reazioni esoergoniche SONO PROTEINE HANNO UNA SPECIFICITA’ DI SUBSTRATO POSSONO ESSERE REGOLATI Le vie metaboliche seguono il principio di massima economia • La velocità del catabolismo e dell'anabolismo è determinata dalle effettive esigenze dell'organismo, attimo per attimo. • Il catabolismo è sensibile alla necessità di energia (ATP), mentre l'anabolismo sintetizza le biomolecole in rapporto alla loro richiesta. •La regolazione di catabolismo ed anabolismo mantiene la giusta disponibilità di precursori e prodotti di sintesi in base fabbisogni energetici. IL METABOLISMO È DIFFERENZIATO Nel corpo umano, le diverse vie metaboliche sono presenti in modo differenziato nei diversi organi. La regolazione dell'omeostasi avviene a diversi livelli CELLULARE, attraverso la regolazione del metabolismo della singola cellula (enzimi) TESSUTO/ORGANO, attraverso la regolazione coordinata del metabolismo di popolazioni cellulari (ormoni) ORGANISMO, attraverso la regolazione del metabolismo dei diversi organi (sistema nervoso) Regolazione del metabolismo Controllo dell’attività degli enzimi chiave: Regolazione allosterica (controllo della cinetica) Modificazioni post-traduzionali (ON/OFF) Regolazione dell’espressione dei geni degli enzimi del metabolismo e dei loro regolatori IL PRODOTTO FINALE DI UNA VIA METABOLICA PUO’ ESSERE UN ATTIVATORE/INIBITORE ALLOSTERICO ES: ATP ADP-AMP REGOLAZIONE MEDIANTE MODIFICAZIONI POST-TRADUZIONALI Regolazione dell’espressione dei geni degli enzimi del metabolismo e dei loro regolatori V V [S] [S] 1. Condensazione di 3 unità di acetato a dare un intermedio a 6 atomi di C, il mevalonato 2. Conversione del mevalonato in unità isopreniche attive 3. Polimerizzazione di 6 unità isopreniche a 5 atomi di C a formare un catena lineare a 30 atomi di C (squalene) 4. Ciclizzazione dello squalene per dare la struttura steroidea, seguita da una ulteriore serie di modificazioni che portano al colesterolo 1. Conversione di 3 composti C2 (acetil CoA) in un composto C6 (mevalonato) CoA-SH CO-S-CoA + CH3 * CH3 * C=O - HMG~CoA sintasi COO CH2 CO -S-CoA acetoacetil CoA - COO HMG ~CoA reduttasi HO-C-CH3 CH2 acetil CoA 2NADPH + H+ 2NADP+ CoA-SH CH2 HO-C-CH3 CH2 CH2 CO -S-CoA CH2O H idrossimetil glutaril ~ CoA (HMG~CoA) mevalonato HMG~CoA reduttasi PUNTO DI CONTROLLO DEL PROCESSO BIOSINTETICO HMG~CoA reduttasi 2 DOMINI dominio idrofilico citosolico C-terminale catalitico dominio idrofobico N-terminale ancorato al R.E. che contiene un dominio sensibile agli steroli importante per la stabilità MODIFICAZIONE COVALENTE FOSFORILAZIONE/DEFOSFORILAZIONE CHE DIPENDE DALLO STATO ENERGETICO DELLA CELLULA forma non fosforilata più attiva forma fosforilata meno attiva - chinasi AMP dipendente (AMPK) ATP/AMP ≈ 50 piccole variazioni [ATP] portano grandi variazioni [AMP] calo in [ATP] calo nella sintesi di colesterolo e ac. grassi REGOLAZIONE MEDIANTE PROTEOLISI CONTROLLATA ALTI LIVELLI DI STEROLI Aumento della degradazione di HMGCoA reduttasi BASSI LIVELLI DI STEROLI Più lunga emivita di HMG-CoA reduttasi Enzima attivo Enzima inattivo Enzima c’è Enzima non c’è