1. lezione 18-10-2016

C.I. BIOCHIMICA E BIOLOGIA DELLA NUTRIZIONE
Giuseppina Minopoli
E-mail : [email protected]
Sito web: https://www.docenti.unina.it/giuseppina.minopoli
Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche
1°piano Corpo Basso Sud
Tel. 081.7463155 (studio)
081.7463157 (lab)
Le reazioni chimiche del
metabolismo sono organizzate in
vie metaboliche costituite da una
serie di reazioni sequenziali in cui
un substrato è trasformato in un
prodotto che funge da substrato
per la reazione successiva.
Una via metabolica inizia con una
reazione che genera il flusso e
finisce con un prodotto che viene
eliminato nell’ambiente o con un
prodotto che funge da substrato in
una reazione che genera un flusso
in un’altra via.
Ogni reazione di una via
metabolica avviene ad opera di un
ENZIMA specifico
CATALIZZATORI BIOLOGICI Aumentano la velocità delle reazioni
da 105 a 1017 volte
RENDONO POSSIBILI LE REAZIONI BIOSINTETICHE
Accoppiando le reazioni endoergoniche con reazioni esoergoniche
SONO PROTEINE
HANNO UNA SPECIFICITA’ DI SUBSTRATO
POSSONO ESSERE REGOLATI
Le vie metaboliche seguono il principio di
massima economia
• La velocità del catabolismo e dell'anabolismo è
determinata dalle effettive esigenze dell'organismo,
attimo per attimo.
• Il catabolismo è sensibile alla necessità di energia
(ATP), mentre l'anabolismo sintetizza le biomolecole
in rapporto alla loro richiesta.
•La regolazione di catabolismo ed anabolismo
mantiene la giusta disponibilità di precursori e prodotti
di sintesi in base fabbisogni energetici.
IL METABOLISMO È DIFFERENZIATO
Nel corpo umano, le diverse vie metaboliche sono
presenti in modo differenziato nei diversi organi.
La regolazione dell'omeostasi avviene a
diversi livelli
CELLULARE, attraverso la regolazione del
metabolismo della singola cellula (enzimi)
TESSUTO/ORGANO, attraverso la regolazione
coordinata del metabolismo di popolazioni
cellulari (ormoni)
ORGANISMO, attraverso la regolazione del
metabolismo dei diversi organi (sistema nervoso)
Regolazione del metabolismo
Controllo dell’attività degli enzimi chiave:
Regolazione allosterica (controllo della cinetica)
Modificazioni post-traduzionali (ON/OFF)
Regolazione dell’espressione dei geni degli
enzimi del metabolismo e dei loro regolatori
IL PRODOTTO FINALE DI UNA VIA METABOLICA PUO’ ESSERE
UN ATTIVATORE/INIBITORE ALLOSTERICO
ES: ATP
ADP-AMP
REGOLAZIONE MEDIANTE MODIFICAZIONI POST-TRADUZIONALI
Regolazione dell’espressione dei geni degli enzimi del
metabolismo e dei loro regolatori
V
V
[S]
[S]
1. Condensazione di 3 unità di acetato a
dare un intermedio a 6 atomi di C, il
mevalonato
2. Conversione del mevalonato in unità
isopreniche attive
3. Polimerizzazione di 6 unità isopreniche a
5 atomi di C a formare un catena
lineare a 30 atomi di C (squalene)
4. Ciclizzazione dello squalene per dare la
struttura steroidea, seguita da una
ulteriore serie di modificazioni che
portano al colesterolo
1. Conversione di 3 composti C2 (acetil CoA) in un
composto C6 (mevalonato)
CoA-SH
CO-S-CoA + CH3
* CH3
* C=O
-
HMG~CoA
sintasi
COO
CH2
CO -S-CoA
acetoacetil CoA
-
COO
HMG ~CoA
reduttasi
HO-C-CH3
CH2
acetil CoA
2NADPH + H+ 2NADP+
CoA-SH
CH2
HO-C-CH3
CH2
CH2
CO -S-CoA
CH2O H
idrossimetil glutaril ~ CoA
(HMG~CoA)
mevalonato
HMG~CoA reduttasi
PUNTO DI CONTROLLO DEL PROCESSO BIOSINTETICO
HMG~CoA reduttasi
2 DOMINI
dominio idrofilico
citosolico C-terminale catalitico
dominio idrofobico N-terminale ancorato al R.E.
che contiene un dominio sensibile agli steroli importante per la stabilità
MODIFICAZIONE COVALENTE FOSFORILAZIONE/DEFOSFORILAZIONE
CHE DIPENDE DALLO STATO ENERGETICO DELLA CELLULA
forma non fosforilata più attiva
forma fosforilata meno attiva - chinasi AMP dipendente (AMPK)
ATP/AMP ≈ 50 piccole variazioni [ATP] portano grandi variazioni [AMP]
calo in [ATP]  calo nella sintesi di colesterolo e ac. grassi
REGOLAZIONE MEDIANTE PROTEOLISI CONTROLLATA
ALTI LIVELLI DI STEROLI
Aumento della
degradazione di HMGCoA reduttasi
BASSI LIVELLI DI
STEROLI
Più lunga emivita di
HMG-CoA reduttasi
Enzima attivo
Enzima inattivo
Enzima c’è
Enzima non c’è