Capitolo 6
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Risposta umorale La risposta umorale è mediata da anticorpi secreti dalle plasmacellule La risposta umorale è mediata da anticorpi secreti dalle plasmacellule • Antigeni leganti il BCR sono internalizzati, attivano le cellule B e sono processati in peptidi che a loro volta attivano le cellule T Helper • Le cellule B sono difficilmente attivate da solo antigene • Le T Helper (TCR + costimolatore CD40L+altre citochine) inducono le cellule B a proliferare e differenziare in plasmacellule • Gli anticorpi prodotti dalle plasmacellule agiscono contro agenti infettivi in 3 maniere: • Neutralizzazione • Opsonizzazione • Attivazione del sistema del complemento Antigeni timo-dipendenti e timo-indipendenti • Sono necessari due segnali per l’attivazione delle cellule B • N1: legame al BCR • N2: • Antigeni timo-dipendenti: dato dalle T helper cells che sono presentate con antigene/MHC di classe II • Antigeni timo-indipendenti: cellule B stimolate anche da ligandi dei Toll receptors, come l’LPS batterico Le cellule T helper attivano le cellule B che riconoscono lo stesso antigene Le cellule T helper stimolano proliferazione e differenziamento delle cellule B mediante la secrezione di citochine specifiche Le cellule T helper stimolano proliferazione e differenziamento delle cellule B mediante la secrezione di citochine specifiche L’incontro tra cellule B e T avviene in seguito a precise migrazioni cellulari L’incontro tra cellule B e T avviene in seguito a precise migrazioni cellulari • L’incontro tra un linfocita B e T che riconoscono lo stesso antigene non è molto probabile: 1: 1,000,000,000,000!!! • Inoltre le cellule B e T sono localizzate in aree diverse negli organi secondari linfoidi • Cellule B naïve esprimono CXCR5, mentre diverse cellule dei follicoli linfoidi primari secernono il suo ligando, CXCL13, favorendo così il reclutamento delle cellule B • Anche gli antigeni arrivano ai follicoli linfoidi primari con varie modalità • Quando la cellula B trova il suo antigene, comincia ad esprimere il recettore CCR7 e così comincia a migrare verso l’area delle cellule T che esprimono CCL21 (ligando di CCR7) • Quando le cellule T incontrano l’antigene, alcune diventano T-FH cells e migrano nell’area di incontro con le cellule B, dove dopo legame con le cellule B/peptide/MHC II promuovono l’attivazione completa delle cellule B • Le cellule B attivate migrano a formare foci primari di espansione clonale e differenziamento Caratteristiche delle varie fasi del differenziamento plasmocitario Le cellule B attivate migrano nei follicoli e formano I centri germinativi • Nella prima fase della risposta umorale che occorre nei foci primari, le cellule B e T proliferano ed alcune cellule B differenziano in plasmablasti che cominciano a secernere anticorpi (IgM) • Alla fine di questa fase I plasmablasti differenziano in plasmacellule o muoiono • Altre cellule B attivate ritornano ai follicoli primari e continuano a proliferare formando I centri germinativi e follicoli secondari • Mantello di cellule B non attivate • Zona chiara e zona scura di cellule B attivate • Nei centri germinativi avviene la maturazione anticorpale (ipermutazione) e “class switching” Centri germinativi • • • • • • • Inizialmente le cellule B dei centri germinativi proliferano estesamente (ogni 6-8 ore) nella “dark zone” e sono chiamate centroblasti Attraverso cambio di espressione di molecole di superficie I centroblasti -> centrociti e vanno alla zona chiara dove proliferano meno estesamente e sono in esteso contatto con T-FH cells Nei centri germinativi le cellule B che vanno incontro ad ipermutazioni negative vengono eliminate x apoptosi dai macrofagi del centro germinativo Le cellule con anticorpi ottimizzati sopravvivono e quindi vengono selezionate • Su 100 cellule B diverse che tipicamente formano il centro germinativo, alla fine viene selezionata solo la progenie di 1-2 cellule B Quando escono dalla zona chiara, I centrociti cominciano a differenziarsi in plasmacellule • Down-regolazione dei fattori di trascrizione Pax5 e Bcl6 • Induzione di BLIMP-1 che spegne I geni associati a proliferazione delle cellule B Alcune plasmacellule migrano al midollo osseo (lungo-termine), altre migrano alla zona midollare dei linfonodi o nella polpa rossa della milza Alcune cellule B diventano cellule “memoria” Le differenti classi di Ig IgA sono secrete in forma dimerica Neutralizzazione di tossine Inibizione dell’ingresso di microrganismi Attivazione del complemento La distruzione di patogeni ricoperti da Ig grazie a Fc Receptors La distruzione di patogeni ricoperti da Ig grazie a Fc Receptors La distruzione di patogeni ricoperti da Ig grazie a Fc Receptors ADCC (antibody-dependent cell mediated cytotoxicity) Dinamica della risposta immune adattativa Dinamica della risposta immune adattativa Gli stadi della infezione e della risposta immune Necessità delle risposte immune innata ed adattativa La memoria immunitaria è a lungo termine Ripetuti incontri con l’antigene portano ad incremento di livello ed affinità anticorpale
