Meccanismi di resistenza alle
terapie “targeted”
Concetto di medicina personalizzata
• (valido sopratutto al momento in oncologia)
Approccio mirato del trattamento dei pazienti:
– Diagnosi molecolare: identificazione del bersaglio
– Farmaco contro il bersaglio
• Esempio: mutazioni attivanti chinasi nei tumori
– EGFR, HER2, BCR-ABL, ALK, JAK2, BRAF
– Small molecule dirette contro la chinasi
– Trattamento dei pazienti con quella specifica
mutazione
– Remissione clinica
“targeted therapy” e resistenza
• In alcuni casi (esempio leucemia mieloide
cronica causata da BCR-ABL) la terapia contro
l’oncogene attivato causa remissione durevole
della malattia o guarigione
• Nella maggior parte dei casi purtroppo si
verifica acquisizione di resistenza al farmaco
ed il tumore progredisce
– Fenomeno simile si è osservato anche in passato
con I trattamenti antitumorali basati sulla
chemioterapia
Modalità di resistenza
• Innata
– Il paziente è intrinsecamente resistente
• Dovuta ad una rapida risposta adattativa
• Acquisita
– Selezione di una rara cellula intrinsecamente
resistente
– Induzione di mutazioni de novo che portano a
resistenza
Differenza fra resistenza alla chemioterapia
e resistenza alla terapia “targeted”
• Chemioterapici: meccanismo d’azione molto
“vago” (antimitotici, inibitori della replicazione
del DNA ecc…)
– Vari meccanismi di resistenza descritti, nessuno ha
portato alla generazione di farmaci anti-resistenza
• Targeted therapy: identificati meccanismi di
resistenza, in alcuni casi generati farmaci antiresistenza di 2 generazione usati in clinica
Strategie per l’identificazione di
meccanismi di resistenza
• Studi in modelli cellulari
– Generazione di linee farmaco-resistenti da linee sensibili,
comparazione
– Screening genetici
• Studi su materiale da pazienti
– Confronto fra materiale del tumore primario e quello posttrattamento e recidiva
Questi studi hanno generato risultati sovrapponibili in
diversi casi
• meccanismi genetici
• meccanismi epigenetici
Meccanismi generali di resistenza
Meccanismi genetici
Tumori esprimenti EGFR attivato
• Tumori polmonari: una piccola frazione ha
mutazioni attivanti del recettore dell’EGF (EGFR),
che li rende sensibili all’inibizione di questo
recettore da farmaci (erlotinib, gefitinib)
• Nella maggior parte dei casi, entro 12 mesi I
pazienti diventano resistenti al trattamento:
– Alterazioni a carico dell’EGFR
– Attivazione compensatoria di altri RTK (receptor
tyrosine kinase)
Alterazioni dell’EGFR
• EGFRT790M: la mutazione aumenta l’affinità del
recettore per ATP -> inibitori (che sono
competitori per legame dell’ATP) sono molto
meno efficaci nell’inibire l’attività chinasica
• Soluzione: nuove molecole inibitori irreversibili
di EGFR (quindi in grado di inibire EGFRT790M
malgrado la sua maggiore affinità per l’ATP)
• Nuovo problema: il trattamento con inibitori
irreversibili porta all’amplificazione dell’allele
T790M che causa resistenza
Altre alterazioni
• EGFR attivato è a monte di un circuito di
trasduzione del segnale che include le chinasi
PI3K-AKT
• Mutazioni attivanti di HER2 possono
determinare la resistenza ad inibitori di EGFR,
by-passando la necessità di attivare EGFR in
quanto esse stesse portano ad attivazione di
PI3K-AKT
– Potenziale soluzione: inibitori di HER2
Alterazioni della chinasi ALK
• 5% dei tumori polmonari: presenza delle proteina di
fusione ELM4-ALK che porta ad attivazione della
chinasi ALK
• Crizotinib: inibitore di ALK, effetti clinici fortissimi e
selettivi nei pazienti con questo tipo di alterazione
• Resistenza:
– Mutazioni in ALK che bloccano il legame all’inibitore
– Amplificazioni di ALK
• Soluzioni: strategia di favorire la degradazione della
proteina di fusione inibendo la chaperonina hsp90 che
stabilizza la proteina di fusione stessa
Resistenza ad inibitori di MET
• MET è un oncogene coinvolto nel processo di
metastatizzazione, inibitori di MET sono in
sperimentazione clinica
• Resistenza:
– Mutazioni di MET
– Iperespressione di EGFR (segnale a monte), oppure
mutazioni che portano all’attività di BRAF (segnale a
valle)
• Soluzione:
– In modelli preclinici la combinazione di inibitori di
MET e EGFR blocca la emergenza di resistenza
Inibitori di HER2
• Amplificazione di HER2 definisce un subset di
tumori mammari
• Anticorpi o piccole molecole contro HER2 sono
approvati in clinica
• >50% dei tumori con amplificazioni di HER2 sono
resistenti ad inibitori
• Resistenza:
– Forma tronca di HER2 che non può essere bloccata da
anticorpi
– Attivazione di PI3K da mutazione della chinasi stessa o
da inattivazione di PTEN
Resistenza ad inibitori di RAF ed il
circuito ras-raf-mapk
• RAF agisce a valle di ras ed a monte delle
MAPK
• Mutazioni di RAF sono presenti nel 50% dei
melanomi
• Inibitori di RAF inducono risposte iniziali molto
forti nei pazienti, seguite da resistenza
• Resistenza
– Mutazioni di RAF
– Mutazioni a monte o a valle di RAF
Resistenza
Meccanismi non genetici
Come superare la resistenza