I farmaci nelle patologie
neurologiche periferiche
G. A. Checchia
con la collaborazione di
A. M. Amato*, N. Camuzzini,
G. Corvaglia, C. Lentino, S. Villella
SC Recupero e Rieducazione Funzionale
Ospedale Santa Corona
Pietra Ligure (SV)
*SSD Rieducazione Funzionale
Ospedale Santa Maria di Misericordia
Albenga (SV)
ASL 2 Savonese
1
Neuropatie periferiche
Epidemiologia
Le neuropatie periferiche rappresentano
patologie frequenti e spesso invalidanti
Prevalenza nella popolazione generale: 2,4%
Dopo i 55 anni di età: 8%
Più frequenti le neuropatie compressive e
diabetiche
2
Il danno neuronale
Nella valutazione degli effetti della
compressione del nervo occorre
tener presente due parametri:
l’entità della compressione e la
durata della stessa.
3
Il danno neuronale
In studi sperimentali si è evidenziato che già per compressioni di
lieve entità si ha una compromissione del microcircolo
intraneurale.
Per ciò che riguarda il trasporto assonale risultano compromessi,
ad alte pressioni, sia quello anterogrado rapido (per i costituenti
delle membrane cellulari), che lento (per i costituenti del
citoscheletro). Tale blocco del flusso assonale anterogrado
interferisce con il rifornimento di sostanze costituenti
l’assolemma ed i precursori dei neurotrasmettitori necessari per
la funzione sinaptica.
Il blocco del flusso retrogrado determina un’inibizione del riciclo
delle sostanze catabolizzate a livello assonale, che, captate dalle
terminazioni nervose terminali attraverso il flusso retrogrado,
tornano al corpo cellulare e ne garantiscono la sopravvivenza.4
Il danno neuronale
L’ischemia nervosa cui vanno incontro i nervi periferici
determina uno stress ossidativo con un blocco dell’apporto dei
metaboliti energetici locali, un aumento a livello periferico di
idroperossidi lipidici ed una diminuzione delle capacità di difesa
antiossidante.
Le fibre nervose compresse moderatamente possono non essere
danneggiate immediatamente, ma solo secondariamente per il
danno del microcircolo intraneurale che determina un blocco di
conduzione totale.
5
Il processo infiammatorio a carico del Nervo
In seguito alla lesione nervosa periferica si osserva una
attivazione delle cellule immunitarie e delle cellule di
Schwann, che rilasciano citokine che sostengono
l’infiammazione del nervo e i disturbi sensitivi correlati alla
lesione neuropatica.
6
Tacker MA et al. Anesth Analg 2007; 105:838–847
TNF-α receptors and signaling molecules
Robert R.Myers, W.Marie Campana and Veronica I.Shubaye
DDT • Volume 11, Number 1/2 • January 2006: 8-20
7
Sequence of events that relate peripheral nerve injury to
neuroinflammation and neuropathic pain development
Robert R.Myers, W.Marie Campana and Veronica I.Shubaye
DDT • Volume 11, Number 1/2 • January 2006: 8-20
8
9
Ugualmente importante è l’influenza
esercitata sulle cellule nervose da
cellule cosiddette NON NEURONALI
•
MASTOCITI in periferia
•
MICROGLIA nel midollo spinale
10
Attivazione della Microglia
La microglia migra verso il sito della lesione e rilascia citokine infiammatorie.
I linfociti T si infiltrano nel midollo spinale e amplificano il processo
11
infiammatorio
12
THE PAIN PRACTITIONER, VOLUME 21, NUMBER 3, Fall 2011
ATTIVAZIONE DELLA GLIA:
dallo stato pro-infiammatorio a quello antinfiammatorio
Ruolo proinfiammatorio: Le cellule
microgliali contribuiscono e sostengono
la sensibilizzazione centrale.
1)aumentano numericamante
2)producono una e rilasciano una serie
di citochine proinfiammatorie IL-1, IL-6
or TNFα
3)Producono e rilasciano fattori trofici
(NGF, BDNF, NT3)
Ruolo antinfiammatorio: Le cellule
microgliali possono avere un ruolo
neuroprotettivo
1) Producono citochine
antinfiammatorie (IL-4 e IL-10)
2) esprimono i recettori dei
cannabinoidi CB1 e CB2
13
Il termine epigenetica risale al 1942 quando Conrad Waddington lo
coniava per designare "la branca della biologia che studia le interazioni
causali fra i geni e il loro prodotto cellulare e pone in essere il fenotipo"
(Waddington, 1942).
Oggi, per epigenetica si intende lo studio delle modifiche genetiche stabili
che danno luogo a cambiamenti nella funzione e dell'espressione genica
senza un’alterazione nella sequenza del DNA corrispondente
(http://nihroadmap.nih.gov/roadmap15update.asp; Aguilera et al. 2010).
In pratica si tratta di quei fenomeni in cui il fenotipo è determinato non
tanto dal genotipo in sé, quanto dalla sovrapposizione al genotipo stesso
di "un'impronta" che ne influenza il comportamento funzionale.
Questa impronta è detta segnale epigenetico, ovvero un qualsiasi
cambiamento che sia in grado di alterare l’attività di un gene ma non la
sequenza nucleotidica.
14
Regolazione epigenetica
Per Epigenetica si intende una qualunque attività di regolazione
dei geni tramite processi chimici che non comportino
cambiamenti nel codice del DNA cioè del genotipo, ma possono
modificare il fenotipo dell’individuo e/o della progenie.
Modificazioni
Istoniche
Metilazione
del DNA
ESPRESSIONE
GENICA
EPIGENETICA
Fattori che
rimodellano
la cromatina
15
EPIGENETICA:
manifestazione
di
«espressioni» diverse a partire dallo stesso
materiale
EPIGENETICA: lo stesso set di geni ma con
espressione (struttura) diversa nelle
diverse fasi della vita
EPIGENETICA: modificazioni dell’espressione genica
non associate ad alterazioni della sequenza delle basi del DNA
16
DNA methylation and histone acetylation are two critical epigenetic
mechanisms controlling chromatin structure and function
in mammalian neurons
Or methylation
17
Korzus Nat. Neurosc. 13,405,2010
18
APPROCCIO
TERAPEUTICO ALLE
NEUROPATIE
PERIFERICHE
19
Farmacologicamente si va
dall’utilizzo dei sintomatici come
FANS, cortisonici, miorilassanti e
analgesici, a farmaci neurotrofici
con attività mirata a favorire la
ripresa della funzionalità delle
cellule nervose.
20
ANALGESICO
sul dolore
neuropatico
NEUROPROTETTIVO
e
NEURORIPARATIVO
21
22
Trattamento Multimodale
Il Protocollo proposto da Mayo Clinic si basa sulle evidenze di letteratura e
sulle principali Consensus Internazionali, in base a cui il trattamento della
neuropatia periferica deve innanzitutto essere multimodale.
Questo significa che per ottenere efficacia clinica è necessario associare più
principi attivi.
L’approccio multimodale consente di ottenere una maggiore efficacia e
contemporaneamente una migliore tollerabilità del trattamento, perché i
singoli principi attivi vengono impiegati a dosaggi inferiori rispetto ai dosaggi
necessari in monosomministrazione.
23
TRE LINEE DI TRATTAMENTO
24
25
ANALOGHI DEL GABA
gabapentin / pregabalin
26
La terapia sintomatica con GABAPENTIN / PREGABALIN:
razionale e meccanismo d’azione
Farmaci che interagiscono a livello della
trasmissione nervosa e della cinetica dei
neurotrasmettitori si sono dimostrati utili nel
dolore neuropatico, tra cui gli antiepilettici, la
cui efficacia sembra legata alle proprietà di
condizionare l’attività dei canali ionici della
membrana
neuronale
implicati
nella
trasmissione dell’impulso nervoso.
27
La terapia sintomatica con GABAPENTIN:
razionale e meccanismo d’azione
• Blocco dei canali Ca++ (canali tipo L - canali
del calcio voltaggio-attivati “Large and
Long”);
• Riduzione del glutammato aumentandone
la
degradazione
da
parte
della
decarbossilasi specifica;
• Aumento dei livelli cerebrali di GABA, per
aumento della sintesi e del rilascio.
28
Linee di trattamento
La terapia sintomatica
con PREGABALIN
• Si lega alle subunità alfa-2-delta dei canali del calcio
voltaggio-dipendenti;
• Modula l’ingresso di ioni calcio a livello delle
terminazioni presinaptiche nei neuroni iperattivi;
• Riduce il rilascio di neuro-trasmettitori eccitatori
(glutammato, sostanza P, noradrenalina)
29
Linee di trattamento
PREGABALIN
•
Indicazioni
–
dolore neuropatico (periferico e centrale)
–
epilessia
–
disturbo d’ansia generalizzata
•
Dosaggio
150-600 mg/die, suddiviso in due o tre somministrazioni
Si può partire con 150 mg/die per poi salire a 300 mg/die in
3-7 giorni.
Se necessario il dosaggio può essere portato a 600 mg/die
dopo altri 7 giorni.
30
Linee di trattamento
PREGABALIN
300-600
mg/die
150 mg/die placebo
27-39%
10%
2-11%
Sonnolenza 20-27%
5%
3-4%
Edemi
periferici
4%
1-5%
Vertigini
7-17%
• Effetti collaterali descritti come persistenti in letteratura
31
Linee di trattamento
Nota 4
La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti con dolore grave e
persistente dovuto alle seguenti patologie documentate dal quadro clinico e/o
strumentale:
- nevralgia post-erpetica correlabile clinicamente e topograficamente ad infezione
da Herpes zoster
- neuropatia associata a malattia neoplastica
- dolore post-ictus o da lesione midollare
- polineuropatie, multineuropatie, mononeuropatie dolorose, limitatamente ai
pazienti nei quali l’impiego degli antidepressivi triciclici (amitriptilina,
clomipramina) e della carbamazepina sia controindicato o risulti inefficace
gabapentin, pregabalin
- neuropatia diabetica
duloxetina, gabapentin, pregabalin
32
Tassi di risposta: riduzione del dolore 50%
60
*p 0,001 vs placebo
47%*
% di pazienti
50
40
34%*
26%*
30
19%
20
10
0
Placebo (n=830)
150 (n=425)
300 (n=495)
600 (n=582)
Dose pregabalin (mg/die)
Risultati di 10 studi clinici RCT, sul dolore neuropatico periferico
33
Efficacia di pregabalin nel dolore
neuropatico periferico: conclusioni
Efficacia di pregabalin dimostrata in studi in doppio cieco,
controllati con placebo, condotti su più di 10.000 pazienti
Significativa riduzione del dolore già dopo la prima settimana
Efficacia a lungo termine mantenuta negli studi in aperto ≥1 anno
Semplicità posologica BID: 150-600 mg/die
Significativa riduzione delle interferenze con il sonno, associate
al dolore, già dopo la settimana 1
Effetti indesiderati generalmente lievi o moderati che tendono a
risolversi spontaneamente
34
L-ACETILCARNITINA
RUOLO TERAPEUTICO NELLE
NEUROPATIE PERIFERICHE
35
L-acetilcarnitina è l’estere
acetilico di L-carnitina; si
tratta di un composto
naturale, presente in tutti i
mammiferi.
Le due principali funzioni di Lcarnitina sono il trasporto
degli acidi grassi a catena
lunga dal citoplasma alla
matrice mitocondriale, in
seguito alla loro attivazione
in acil-CoA, e la regolazione
intracellulare di un
corretto rapporto tra acil-CoA
e acilcarnitina, mediante il
trasferimento di gruppi acilici
a catena corta dall’interno del
mitocondrio verso il
citoplasma
36
Farmacologia
La L-Acetilcarnitina svolge un ruolo cruciale nel
metabolismo della cellula perché, attraverso l’enzima
CAT (Carnitina-Acetil-Transferasi), cede il gruppo
acetilico al CoA libero per formare Acetil-CoA nelle
diverse
strutture
subcellulari:
Perossisomi,
Mitocondrio, Citosol e Nucleo.
LAC
• donatore gruppi acetilici
37
L-ACETILCARNITINA:
donatore di gruppi acetilici
La LAC, in qualità di donatore di gruppi acetilici,
interviene:
1. Nei processi di produzione energetica
2. Nei processi biosintetici
3. Nei processi di acetilazione
38
L-ACETILCARNITINA:
donatore di gruppi acetilici
1. PRODUZIONE DI ENERGIA: Formazione di acetil-CoA per il ciclo di Krebs
Krebs Cycle
ATP
39
L-ACETILCARNITINA:
donatore di gruppi acetilici
2. PROCESSI
BIOSINTETICI
LAC
CAT
– Sintesi di
acetilcolina
– Sintesi degli acidi
grassi
(es: PUFA)
40
L-ACETILCARNITINA:
donatore di gruppi acetilici
3. PROCESSI DI ACETILAZIONE
– Enzimi cellulari: LAC modula il metabolismo energetico
(es: ox glucosio)
– Proteine cellulari: l’acetilazione di proteine cellulari
previene la formazione della cataratta e l’aggregazione
della proteina β-amiloide
– Proteine nucleari (istoni, fattori di trascrizione): LAC
regola l’espressione di geni (es: NGF, SOD, NF-kB,
mGluR) –
41
RUOLO DI LAC
NELL’ACETILAZIONE ISTONICA
LAC
CAT
Acetyl-CoA
1. LAC acetila la
lisina terminale
degli istoni
2.apertura della
cromatina
gruppo
acetile
3.attivazione espressione
genica
42
P. Madiraju 2009
La terapia con L-ACETILCARNITINA:
azione SUI Recettori Metabotropici
per il Glutammato (mGluR)
• LAC ha dimostrato di indurre una upregulation selettiva dei recettori sinaptici
mGlu2, recettori con funzione di
modulazione della trasmissione sinaptica
eccitatoria;
• Azione antidolorifica: derivante da una
maggiore espressione dei recettori
mGlu2/3 a livello sinaptico.
43
Induction of mGlu2 receptors is under the control
of acetylation mechanisms
Acetyl donors
Inhibitors of histone deacetylase
Acetyl groups
p65
Exon 1
p50
NFk-B
binding sites
Exon 2
p300
TIS
ATG
mGluR2
44
L-acetilcarnitina
45
LAC: AZIONE NEUROTROFICA
Neuropatia periferica da trauma
LAC aumenta il numero di assoni mielinati e lo spessore della
mielina
Salina
Normal
ALC
ALC: 50 mg/kg/day i.p. per 12 weeks;
resezione nervo sciatico
A
B
C
46
(Wilson 2010)
47
48
49
LAC: IMPIEGO CLINICO
Forme di dolore neuropatico di differente eziologia
(neuropatie compressive / intrappolamento)
Avviare terapia con 500 mg bid per via
parenterale (i.m.) per 10 giorni
ottimizzazione della biodisponibilità
maggiore rapidità d’azione con effetto
sintomatico
Proseguire terapia con 500 mg bid
per os per almeno 30 - 60 giorni
stabilizzazione del risultato
50
espletamento azione neurotrofica
51
L’Acido Alfa Lipoico (ALA) è tra i più potenti antiossidanti
fisiologici; svolge un’azione antiossidante protettiva sulle
membrane cellulari, mitocondriali e su proteine e DNA.
Neutralizza l’azione dei radicali liberi, responsabili dei
processi di invecchiamento e diminuzione della
funzionalità dei tessuti, e promuove la rigenerazione di
altri antiossidanti endogeni come Vitamina E, Vitamina C
e Glutatione.
L’ALA è inoltre conosciuto per la sua attività di coenzima
del metabolismo cellulare, di fondamentale importanza
per promuovere i cicli metabolici finalizzati alla
produzione di ATP e dunque di energia per la cellula.
52
ALA Meccanismo d’Azione
danno meccanico
compressione nervo
danno ischemico
compressione vasa
nervorum
stasi microvascolare
danno
membrane
assone
blocco metaboliti e
stress
ossidativo neurotrasmettitori
radicali ossigeno
idroperossidi
lipidici
capacità
antiossidante
lipoperossidazione
lipidica
ATP
glucosio
potere
antiossidante
ALA
tempi di
conduzione nervosa
53
Infiammazione e neuroinfiammazione: dove agisce l’ALA
L’acido alfa-lipoico
(ALA) inibisce la
biosintesi di citokine
infiammatorie quali
TNF-α e IL-1, che
sono responsabili
dell’attivazione delle
cellule immunitarie
(linfociti, macrofagi,
mastociti e
neutrofili).
Questa attività
antinfiammatoria di
ALA si osserva sia a
livello periferico che a
livello centrale
Ru-Rong Ji, Zhen-Zhong Xu and Yong-Jing Gao
Emerging targets in neuroinflammation-driven chronic pain
Nature Reviews Drug Discov. 2014
Li G et Al. Alpha-Lipoic Acid Exerts Anti-Inflammatory Effects on Lipopolysaccharide-Stimulated Rat54
Mesangial
Cells via Inhibition of Nuclear FactorKappa B (NF-κB) Signaling Pathway.
Inflammation, 2014
Inibisce l’attivazione di NF-Kb
Riduce significativamente i livelli circolanti di IL-1, IL-6 e
TNF-α
Inibisce l’espressione delle molecole di adesione VCAM-1
nelle cellule endoteliali, riducendo la capacità di adesione dei
monociti-macrofagi
Inibisce la trasmigrazione dei linfociti T
L’azione antinfiammatoria dell’ALA si esplica sia a livello periferico
che a livello centrale, grazie alla sua capacità di oltrepassare
facilmente la barriera ematoencefalica, in quanto è una molecola
piccola e lipofila:
a livello periferico inibisce in particolare l’attivazione delle
cellule immunitarie (monociti, macrofagi, linfociti T e neutrofili);
a livello centrale riduce l’attivazione della microglia, mediata
dall’attivazione dell’NF-kB
Suzuki YJ et al.
55 T cells.
Alpha-lipoic acid is a potent inhibitor of NF-kappa B activation in human
Biochem Biophys Res Commun 1992;189(3):1709-1715
Riduce
l’ossidazione
delle membrane
mitocondriali
Cofattore
essenziale di
enzimi
mitocondriali
(biosintesi
ATP)
Aumenta l’uptake di
glucosio da parte del
tessuto muscolare e
del tessuto nervoso
Cofattore del
ciclo di Krebs
Aumenta le
disponibilità
energetiche del
tessuto nervoso e
ne previene la
degenerazione
(biosintesi
NADH, NADPH)
Jacob et al. The antioxidant alpha-lipoic acid enhances
insulin-stimulated glucose metabolism in insulinresistant rat skeletal57
muscle.
Diabetes. 1996 Aug;45(8):1024-9.
CONTROLLO DELLA GLICEMIA
ALA 600 mg/die per via orale dopo 4 settimane di trattamento migliora la
sensibilità delle cellule all'insulina (studio randomizzato e controllato vs
placebo in pazienti diabetici).
Jacob S et Al. Free Radic Biol Med 1999; 27:309-14
ALA migliora inoltre l'uptake di glucosio a livello del nervo, aumentando di
conseguenza l'energia a disposizione della cellula nervosa (è stato fra l'altro
dimostrato un aumento dell'attività mitocondriale a seguito di
somministrazione di ALA).
FUNZIONALITA’
ENDOTELIALE
L’acido alfa-lipoico ha
dimostrato di migliorare
la funzionalità
endoteliale nei pazienti
diabetici e nei pazienti
con sindrome
metabolica.
Kishi Y et Al. Diabetes 1999; 48:2045-51
Heitzer et al. Free Radic Biol Med. 2001 Jul 1;31(1):53-6158
Dopo 2 settimane di trattamento con 600 mg/die di ALA la riduzione dei
sintomi neuropatici è risultata significativa rispetto a placebo.
59
Ziegler D et al. Diabetes Care 2006;29:2365-2370.
Effetto osservato
Indicazione
Studi
Raccomandazione/
evidenza
Neuropatia diabetica
Riduzione del dolore e delle parestesie (TSS,
Studi randomizzati e controllati verso
(polineuropatia
NIS, NIS-LL)
placebo (Ziegler et al 2004; Ziegler et al
sensitiva simmetrica
Miglioramento della velocità di conduzione
2006; Ametov et al 2003; Ruessmann et
nervosa
al 2009; Ziegler et al 1999; Ziegler et al
Riduzione consumo analgesici
2011)
Neuropatia diabetica
Lieve miglioramento dell’aritmia conseguente
1 studio randomizzato e controllato verso
autonomica
a neuropatia cardiaca autonomica
placebo (Ziegler et al 1997)
Burning mouth
Riduzione del dolore e delle disestesie
Studi randomizzati e controllati verso
distale)
syndrome
placebo e metanalisi Cochrane (Femiano
(glossopirosi)
2002; Zakrzewska et al 2005)
Grado A
Livello 1b
Grado A
Livello 1c
Grado A
Livello 1c
Sindrome del tunnel
Riduzione dei sintomi (dolore e
Studi clinici controllati verso altro
Grado B
carpale
parestesie) e miglioramento della
trattamento (Di Geronimo et al 2009)
Livello 2
funzionalità della mano
Miglioramento della velocità di
conduzione nervosa
Radicolopatie
Riduzione del dolore
Studi clinici controllati verso altro
Grado B
(sciatalgia e
Miglioramento della funzionalità
trattamento (Battisti et al 2013; Letizia
Livello 2
cervicobrachialgia)
Miglioramento della qualità di vita
Mauro et al 2014; Memeo e Loiero 2008;
Riduzione del consumo di analgesici
Ranieri et al 2009)
Neuropatie da
Miglioramento della velocità di conduzione
Studi su modello animale (Tuncer et al
Grado C
chemioterapici
nervosa (studio modello animale)
2010) e piccolo studio clinico (Gedlicka et
Livello 5
(cisplatino, vincristina) Miglioramento dei sintomi non statisticamente al 2002)
60
Trial
Casistica
(n)
Dose (mg)
Durata
Effetti
Safety
ALADIN
328
100 / 600 / 1200 / placebo 3 sett. e.v.
TSS+
NDS+
HPAL+
ALADIN II
65*
600 / 1200 / placebo
2 anni os
Sural SNCV+
Sural SNAP+
Tibial MNCV+
Tibial DMLNDS-
ALADIN III
508
600 e.v. / 1800 os /
placebo
3 sett os. /
6 mesi os
TSS-/NIS+/(+)
NIS (LL)(+) / (+)
buona
DEKAN
73
800 / placebo
4 mesi os
HRV+
buona
ORPIL
24
1800 / placebo
3 sett. os
TSS+
HPAL (+)
NDS+
buona
* n= 299 randomizzati
TSS = Total Symptom Score
HPAL = Hamburg Pain Adjective List
DML = Distal Motor Latency
SNAP = Sensory Nerve Action Potential
MNCV = Motor Nerve Conduction Velocity
SNCV = Sensory Nerve Conduction Velocity
HRV = Heart Rate Variability
buona
buona
NIS(LL) = Neuropathy Impairment Score (arti inferiori)
NDS = Neuropathy Disability Score
+ miglioramento vs placevo
(+) miglioramento borderline vs placebo
- assenza di significativi effetti
61
Ziegler, 1999
ALA 1200 mg
ALA 600 mg
ALA 100 mg
PLACEBO
Miglioramento vs basale (punteggio)
2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
*
*
1,0
*
* *
*
*
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
dolore
bruciore
parestesie
intorpidimento
Variaziazioni (miglioramento) nei punteggi individuali <basale vs 19°
giorno (media ± ES). * p<0,05 vs variazioni nel gruppo placebo
62
Ziegler, 1995
Formazione dei ROS
Respirazione Cellulare
63
Antiossidanti Primari e Secondari
64
ALA
neutralizza
i ROS
formati
SOD
previene la
formazione dei
ROS
65
Palmitoiletanolamide
66
La Palmitoiletanolamide è una
sostanza già presente nel nostro
organismo, in quasi tutte le
cellule in piccolissime quantità.
Viene sintetizzata on demand,
quando è necessaria, a partire dai
fosfolipidi di membrana.
J. LoVerme et al. / Life Sciences 77 (2005) 1685–1698
67
Il mastocita va assumendo, in maniera sempre più
chiara, il ruolo di “direttore d’orchestra” dell’equilibrio
omeodinamico intersistemico che garantisce la
funzionalità e lo stato di salute a livello di numerosi
tessuti dell’organismo , compreso il microambiente
endoneurale del nervo periferico, somatico ed
autonomico, all’interno del quale lo stesso mastocita
coordina, tra l’altro, le complesse interazioni tra le
cellule endoteliali dei vasa nervorum e le fibre nervose
ospitate.
Sono stati altresì chiariti i fini meccanismi agonisti in
grado di determinare e/o di facilitare il fondamentale
processo di degranulazione mastocitaria attraverso il
quale il mastocita tissutale riesce a comunicare, con
estrema rapidità, con stipiti cellulari differenti (cellule
nervose, cellule endoteliali, fibroblasti, linfociti, ecc);
68
69
M
A
S
T
O
C
I
T
A
R
I
A
In seguito a stimolazione il mastocita rilascia nell’ambiente circostante i
suoi granuli contenenti citochine proinfiammatorie, fattori di crescita
70
neuronale, enzimi litici, citochine antinfiammatorie, etc .
71
DB JACK DN&P Vol 9 (2) 93-98; 1996
PALMITOILETANOLAMIDE (PEA)
Sostanza lipidica endogena ad effetto ALIA
i cui livelli sono alterati negli stati
infiammatori e/o dolorosi
72
G. Re et al. The Veterinary Journal 173 (2007) 23–32
73
Pazienti: 636 pazienti (336 maschi e 300 femmine) affetti da
lombosciatalgia, dovuta a compressione del nervo sciatico o a
discopatia.
Disegno dello studio: studio multicentrico in doppio cieco,
randomizzato, controllato,
due dosi di NORMAST® verso
Placebo.
Trattamento: 2 cps/die Normast o Placebo
x 21 giorni)
74
DOLORE & QUALITA’ DELLA
VITA
75
La Palmitoiletanolamide a livello
periferico è in grado di modulare
l’attivazione mastocitaria e nel midollo
spinale di ridurre l’attivazione gliale.
La Palmitoiletanolamide agisce su cellule non
neuronali e, attraverso la down regulation di
queste cellule, è in grado di controllare stati
infiammatori e dolorosi cronici.
76
GRAZIE
77
