Analisi di pedigree

Bianca Maria Ciminelli
Studio 319, lab 308 (settore H0)
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Testo consigliato: Strachan e Read
‘Genetica molecolare umana’
Ed. Zanichelli
Modalità di esame:
Prova scritta (domande a risposta multipla e a
risposta aperta) e prova orale
Principali difficoltà nello studio dei caratteri genetici
nell’uomo
 Non si possono programmare gli incroci
 Il tempo di generazione dello sperimentatore è
uguale al tempo di generazione della specie oggetto
di studio
 Le fratrie sono di piccole dimensioni
Vantaggi
 Per l’uomo le conoscenze ‘mediche’ (anatomia,
fisiologia, patologia ecc.) sono molto più avanzate
rispetto a quelle sugli altri organismi
 Anche fenotipi molto rari è difficile che sfuggano
all’osservazione
Non sempre è facile dimostrare l’ereditarietà
genetica di un carattere  membri della
stessa famiglia oltre a condividere una certa
quota del loro patrimonio genetico
condividono anche l’ambiente (alimentazione,
stile di vita, interessi, esposizione a patogeni
ecc.)
non sempre è possibile avere informazioni
dettagliate e complete sui rapporti di
parentela e sul fenotipo dei vari membri di
• Albero genealogico o pedigree  figura che
rappresenta in modo schematico individui con
almeno un ascendente in comune, i loro
discendenti, i loro coniugi e le relazioni di
parentela che intercorrono tra di essi
Sono utilizzati:
 per accertare se un carattere è di tipo geneticomendeliano e per stabilirne la modalità di
trasmissione
 nella consulenza genetica (es. per calcolare il
rischio di generare figli affetti o il rischio di
sviluppare una determinata malattia genetica)
 per la mappatura genetica
I PRINCIPALI SIMBOLI USATI PER LA
COSTRUZIONE DEI PEDIGREE
Talvolta un individuo del pedigree è contrassegnato da
una freccia: è il probando cioè l’individuo attraverso cui
si è arrivati alla costruzione e allo studio di quel
pedigree
Se si utilizzano i pedigree per stabilire le modalità di
trasmissione di un carattere genetico è importante
considerare la frequenza con cui il carattere in esame si
presenta nella popolazione
CARATTERE RARO  possiamo assumere che l’allele(i)
responsabile sia entrato nel pedigree una sola volta
tra tutte le modalità di trasmissione compatibili con il/i
pedigree in esame, consideriamo come più verosimile
quella che ipotizza il minor numero di portatori
indipendenti (cioè non imparentati)
viceversa per CARATTERI COMUNI tale assunzione non può
essere fatta
Stabilire la modalità di trasmissione di un carattere COMUNE
Aa
aa
1
2
il pattern di trasmissione in questo
pedigree è compatibile con le seguenti
modalità:
I
aa Aa
aa
aa aa
Aa
aa
6
7
Aa
aa
II
1
2
aa
aa
3
5
4
Aa
aa
aa
Aa
Autosomica Dominante 
l’allele che determina il carattere è
stato introdotto solo da I-1
III
Autosomica Recessiva  l’allele
I
2
1
Aa aa
AA o Aa
Aa Aa
aa
Aa
II
1
2
3
aa
III
Entrambi
Aa o AA
4
Aa
5
6
7
aa
Aa
è stato introdotto da 4 individui
indipendenti (I-1, I-2, II-4 e II-7,
genotipo in viola), trattandosi di un
carattere comune questa
assunzione è verosimile (sarebbe
stata da scartare se il carattere
fosse stato raro)
BASANDOCI SU QUEST’UNICO
PEDIGREE NON POSSIAMO
SCEGLIERE TRA LE DUE IPOTESI
Le generazioni sono indicate da numeri romani. Ogni
individuo è identificato in modo non ambiguo da una coppia
di numeri (uno romano ed uno arabo)
PRINCIPALI MODALITA’ DI TRASMISSIONE DI UN
CARATTERE MENDELIANO
 autosomica dominante
 autosomica recessiva
 X-linked dominante
 X-linked recessiva
 Y-linked
 mitocondriale
 dovuta a un gene soggetto a imprinting
EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE
• Maschi e femmine sono colpiti nelle stesse proporzioni
• Maschi e femmine trasmettono il carattere con la stessa
probabilità
• Un individuo che presenta il carattere ha almeno un
genitore che lo presenta
• Non si osserva salto di generazione
• La trasmissione si interrompe dopo una generazione in cui
non ci sono affetti
EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA
• Maschi e femmine sono colpiti nelle stesse proporzioni
• Maschi e femmine trasmettono il carattere con la stessa probabilità
• Genitori normali di un individuo che presenta il carattere sono entrambi
portatori
• Si osserva salto di generazione
• Dopo la nascita di un figlio affetto la probabilità di avere un figlio affetto
è di 1/4 ad ogni gravidanza
• I fratelli sani di un affetto hanno una probabilità di 2/3 di essere portatori
• Se il carattere è raro molto spesso i genitori di un affetto sono
consanguinei
EREDITA’ X-LINKED RECESSIVA




Il carattere è sempre espresso nei maschi
E’ espresso nelle femmine omozigoti (molto raramente nelle eterozigoti)
Una madre eterozigote lo trasmette, in media, a metà dei figli maschi
Figlie femmine di una madre eterozigote hanno una probabilità di 1/2
di essere eterozigoti (portatrici)
 Una femmina affetta ha un padre affetto e una madre eterozigote (o
affetta)
Diffusione dell’allele dell’emofilia nelle famiglie reali
europee
EREDITA’ X-LINKED DOMINANTE
Tra gli affetti il rapporto maschi:femmine è 1:2
• Il carattere è espresso nelle femmine eterozigoti e nei maschi emizigoti
• Gli effetti nei maschi sono in genere più gravi
• Se patologico in fasi precoci dello sviluppo si osservano alti tassi di aborto
spontaneo o mortalità maschile precoce
• Un maschio che presenta il carattere lo trasmette a tutte le figlie femmine e a
nessuno dei figli maschi
• Una donna che presenta il carattere lo trasmette, in media, alla metà dei suoi
figli (sia maschi che femmine)
EREDITA’ Y-LINKED
trasmissione solo maschio-maschio
non si conoscono (e probabilmente non esistono) patologie legate
a geni del cromosoma Y (escluse quelle che riguardano la fertilità)
FATTORI CHE COMPLICANO L’ANALISI DI PEDIGREE
 penetranza incompleta – La penetranza è la percentuale di
individui che hanno il genotipo-malattia e che sono affetti.
Affermare che una malattia genetica è a penetranza incompleta
equivale a dire che esiste una certa quota di individui che non
manifestano la malattia pur avendo il genotipo-malattia.
Esempio 1. malattia Autosomica Dominante (AD) con penetranza dell’80%
100 soggetti Aa, 80 sono malati e 20 sono sani
Esempio 2. malattia Autosomica Recessiva con penetranza del 70%
100 soggetti aa, 70 sono malati e 30 sono sani
2
1
1
1
2
3
2
1
3
2
3
4
4
5
5
6
6
7
8
4
ESEMPIO DI MANCATA PENETRANZA
madre e figlia di II-2 presentano la stessa patologia 
possiamo escludere che il gamete da cui è nata III-3
portasse una mutazione fresca
La penetranza incompleta è una caratteristica
maggiormente frequente nelle malattie AD
Il motivo per cui individui con il genotipomalattia non sono malati può essere:
 influenza dell’ambiente
 azione di altri geni (gene principale + geni
modificatori)
 interazione gene-ambiente
 ESPRESSIVITA’ VARIABILE
individui portatori dello stesso allele
malattia presentano caratteristiche cliniche e
gravità diverse
Per le malattie X-linked l’espressività variabile, nelle
femmine, può essere particolarmente accentuata:
inattivazione del cromosoma X  la gravità del quadro
clinico dipende dalla proporzione di cellule che hanno
mantenuto attivo il cromosoma X con l’allele anormale
Espressività variabile e penetranza incompleta sono un
continuum dello stesso fenomeno
La penetranza incompleta è una forma estrema di
espressività variabile
ESPRESSIONE FENOTIPICA
OGNI OVALE RAPPRESENTA UN INDIVIDUO
INDIVIDUI DELLA STESSA RIGA HANNO UGUALE GENOTIPO
PENETRANZA INCOMPLETA
ESPRESSIVITA’ VARIABILE
PENETRANZA INCOMPLETA + ESPRESSIVITA’ VARIABILE
 ETEROGENEITÀ GENETICA (eterogeneità di locus)
malattie clinicamente uguali sono dovute a mutazioni
in geni diversi
Esempi classici sono la sordità non sindromica e l’albinismo
cioè fenotipi alla cui determinazione concorrono numerosi eventi sequenziali,
ognuno controllato da un gene, quindi il non verificarsi di uno qualsiasi di essi
compromette del tutto il fenotipo finale
Altri esempi:
sindrome di Ehlers-Danlos (lassità di pelle e legamenti) e retinite
pigmentosa: varie forme clinicamente indistinguibili ma
geneticamente distinte (eredità AD, AR e X-linked recessiva);
Quando si cerca di stabilire la modalità di trasmissione di
una particolare malattia o si vuole mappare il genemalattia bisogna tenere presente questa possibilità e
considerare che in pedigree diversi la patologia può
essere causata da mutazioni in geni diversi
ESEMPIO DI COMPLEMENTAZIONE NELL’UOMO
(Sordità autosomica recessiva)
Malattie recessive che presentano eterogeneità di
locus mostrano il fenomeno della complementazione
 ETEROGENEITÀ GENETICA (eterogeneità allelica)
mutazioni diverse dello stesso gene causano malattie
diverse
talvolta la differenza è quantitativa (es. Fibrosi cistica
con e senza insufficienza pancreatica , CBAVD;
distrofie di Duchenne e di Becker);
altre volte è qualitativa  alleli diversi dello stesso
gene causano patologie molto diverse (es.
l’insensibilità agli androgeni e l’atrofia muscolo-spinobulbare sono dovute a mutazioni differenti del gene AR che
codifica il recettore degli androgeni)
 INSORGENZA TARDIVA
penetranza dipendente dall’età
I
II
1
2
3
4
III
II-1, II-3 e II-4 non hanno ricevuto l’allele malattia o
non hanno ancora manifestato la malattia?
malattia X-linked dominante letale nei maschi
in alcuni casi si osserva poliabortività
il rapporto sessi è alterato ma, a causa delle piccole dimensioni
delle famiglie umane, generalmente è difficile dimostrarlo
malattia X-linked recessiva: mutazione fresca o
segregazione di un allele malattia ?
Mosaicismo
Presenza in un individuo di due linee cellulari
geneticamente diverse ma derivanti da un unico zigote
Mosaicismo somatico
Mosaicismo germinale
Mosaicismo somatico E germinale
Mosaicismo funzionale nelle femmine dovuto a
inattivazione del cromosoma X
Le malattie X-linked dominanti in genere mostrano,
nelle femmine, una notevole variabilità di espressione
dovuta alla diversa percentuale di cellule che hanno
inattivato il cromosoma X con l’allele mutante
L’inattivazione del cromosoma X può anche essere
responsabile dell’insorgenza di malattie X-linked recessive
in femmine portatrici
carattere X-linked comune: apparente trasmissione maschio-maschio
esempio: daltonismo, freq. del carattere nei maschi (q) 0.08, freq. di
femmine portatrici (2pq) = 0.147, quindi la probabilità di un matrimonio
maschio daltonico x femmina portatrice = 0.08 x 0.147 = 0.012
EREDITA’ MITOCONDRIALE
Il carattere è trasmesso solo dalle
madri (eredità matrilineare)
CARATTERE DETERMINATO DA UN GENE SOGGETTO A
IMPRINTING NELLA MADRE (è attiva solo la copia fornita
dal padre): figli di madri malate non sono mai malati; figli di
padri malati hanno una probabilità del 50% di ricevere la
malattia