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Sviluppo dell’apparato genitourinario Scuola di Specializzazione in Urologia Fattori di crescita coinvolti nello sviluppo urogenitale • IGF: fattore di crescita insulino-simile prodotto dal fegato e dal rene (su stimolo GH) • EGF: epidermico; e TGFa agiscono su un recettore di membrana stimolante la tubulogenesi • TGFb: ne esistono diversi, uno è il fattore di inibizione dei dotti di Muller (MIF) • PDGF: di derivazione piastrinica; mitogeno per le cellule del connettivo • FGF: fibroblastico; vascolarizzazione del nefrone • NGF APOPTOSI PROGRAMMATA • FILOGENETICA morte cellulare associata a residui vestigiali (appendice del testicolo nel maschio) • MORFOGENETICA rimodellamento di strutture specifiche (uretra del glande) • ISTOGENETICA associata a differenziazione cellulare (mesenchima metanefrogenico) Embrione di 18 gg Embrione di 26 gg L’apparato urinario si sviluppa dal mesoderma intermedio e dalla cloaca: il mesoderma intermedio migra ventralmente e perde la sua connessione con i somiti, dando luogo al cordone nefrogeno, che produce un ispessimento longitudinale detto cresta urogenitale Embrione di 32 gg L’apparato urinario si sviluppa dal mesoderma intermedio e dalla cloaca: il mesoderma intermedio migra ventralmente e perde la sua connessione con i somiti, dando luogo al cordone nefrogeno, che produce un ispessimento longitudinale detto cresta urogenitale Embrione di 5 sett stadi successivi di sviluppo del tubulo mesonefrico PRONEFRO • struttura transitoria non funzionante • compare all’inizio della 4^ settimana • i dotti del pronefro decorrono caudalmente e si aprono nella cloaca • degenera ma i suoi dotti vengono utilizzati dal rene MESONEFRO • • • • funziona come rene transitorio compare al termine della 4^ settimana è situato caudalmente al pronefro cellule mesenchimali delimitano i lumi (vescicole mesonefriche), che si allungano a formare i tubuli mesonefrici che lateralmente prendono contatto con il dotto mesonefrico di Wolff, mentre medialmente danno origine al corpuscolo renale • degenerano in senso craniocaudale, e scompaiono in gran parte già nel periodo fetale (restano dei residui vestigiali) Vestigia del mesonefro nel maschio • estremità craniale: appendice dell’epididimo • caudalmente ai dotti efferenti, può residuare un corpuscolo: paradidimo Vestigia del mesonefro nella femmina • estremità craniale: appendice vescicolosa • nel legamento largo possono persistere dei tubuli ciechi e un dotto (epoophoron) corrispondenti ai dotticini efferenti • vicino all’utero tubuli rudimentali (paroophoron) • nel legamento largo può residuare il dotto di Gartner (corrispondente alle porzioni del dotto di Wolff che danno origine al dotto eiaculatore e al deferente nel maschio): cisti METANEFRO • compare all’inizio della 5^ settimana e funziona due-tre settimane dopo • due componenti: – diverticolo metanefrico (gemma dell’uretere) dal dotto mesonefrico vicino alla cloaca: dà origine a uretere, pelvi renale, calici e tubuli collettori; – blastema metanefrogeno derivato del mesoderma; vicino ai tubuli collettori cell. mesenchimali si formano il nefrone (come per il mesonefro) • dalla pelvi l’abbozzo si sposta verso l’addome (cambia anche la vascolarizzazione) e ruota di 90° Embrione di 5 settimane: abbozzo del metanefro Stadi successivi (5-8 sett.) di sviluppo della gemma dell’uretere Stadi successivi di sviluppo dei nefroni (dalla 8^ settimana) Sviluppo della gemma ureterale che origina come diverticolo del dotto mesonefrico circondato dal mesenchima metanefrico (28 gg). Le ampolle si ramificano dicotomicamente (8 sett.) per poi dilatarsi a formare la pelvi renale, che assume un aspetto a cespuglio (10 sett.) per la ramificazione delle ampolle. Sviluppo di un calice: con la secrezione di urina e la crescita dei nefroni il tessuto renale raddrizza il contorno del calice e protrude nel lume del calice come papilla renale Induzione dei nefroni durante lo sviluppo della gemma ureterale: le ampolle si ramificano dicotomicamente e ogni ramo viene incappucciato da mesenchima addensato. Ramificazione della gemma ureterale • l’ascesa della gemma ureterale inizia vicino alla gemma dell’arto inferiore (associazione tra difetti scheletrici e anomali renali) • fattori di trascrizione(WT1 ramificazione del dotto di Wolff, PAX-2 espresso nella gemma ureterale) • EGF ramificazione della gemma ureterale, IGF e NGF contrario; HGF proliferazione e ramificazione; TGFb può inibire la nefrogenesi • molecole di adesione: KAL mutazione del gene che codifica una proteina omologa della fibronectina (sindrome di Kallman) Induzione del nefrone • Importante la presenza della gemma ureterale • induzione da parte del sistema nervoso (fibre nervose) • presenza di N-CAM e uvomorulina • per il collegamento tra tubulo e dotto collettore importante collagene di tipo IV • glomerulogenesi • ontogenesi della rete della renina (dalle arterie) Sviluppo delle arterie renali Periodo da 6 a 9 settimane: rotazione mediale e ascesa dei reni con diversa irrorazione arteriosa 5 sett suddivisione della cloaca in seno urogenitale e retto; riassorbimento dei dotti mesonefrici; sviluppo della vescica urinaria, dell’uretra e dell’uraco; cambiamento di posizione degli ureteri 12 sett Sviluppo della vescica urinaria • L’epitelio deriva dall’endoderma del canale vescico-uretrale • lamina propria, strati muscolari e sierosa dal mesenchima circostante • le porzioni caudali dei dotti del mesonefro vengono incorporate nella sua parete dorsale (trigono vescicale) • per la trazione craniale esercitata dai reni e per la crescita caudale dei dotti mesonefrici gli ureteri nel maschio si aprono lateralmente e cranialmente rispetto ai dotti eiaculatori (derivati dai dotti mesonefrici); nella femmina i dotti mesonefrici degenerano • intanto degenera l’allantoide dando origine ad uno spesso tubulo, l’uraco (legamento ombelicale mediano) Sviluppo dell’uretra maschile • l’epitelio dell’uretra prostatica deriva dall’endoderma del canale vescicouretrale dal seno urogenitale • connettivo e muscolatura liscia dal mesenchima circostante • l’epitelio del resto dell’uretra prostatica e di quella membranosa dall’endoderma della porzione pelvica del seno urogenitale • l’epitelio dell’uretra peniena deriva dalla porzione fallica del seno urogenitale • l’epitelio della porzione del glande deriva dalla canalizzazione di un cordone ectodermico Sviluppo dell’uretra femminile • deriva dall’endoderma del canale vescicouretrale dal seno urogenitale • connettivo e muscolatura liscia dal mesenchima circostante Sviluppo del seno urogenitale a 9 sett Sviluppo dello sfintere urinario Gonade indifferenziata • 5^sett. Si sviluppa un’area ispessita dell’epitelio celomatico (epitelio germinativo) dalla faccia mediale della cresta urogenitale • rigonfiamento mediale: cresta genitale • cordoni epiteliali: cordoni sessuali primari • strato esterno (cortex, si differenzia in ovaio) ed esterno (medulla, si differenzia in testicolo) Migrazione delle cellule germinali 5 settimane 6 settimane Sviluppo del testicolo • I cordoni sessuali primari (cordoni seminiferi) si addensano e si estendono nella midollare anastomizzandosi nella rete testis; perdono le connessioni con l’epitelio germinativo per lo sviluppo della tonaca albuginea • il testicolo aumenta di dimensione e si separa dal mesonefro in via di regressione, rimanendo sospeso al proprio mesentere (mesorchio) • i tubuli seminiferi si separano per l’interposizione di mesenchima (cell. di Leydig) • i tubuli mesonefrici danno origine ai dotticini efferenti che si connettono al dotto mesonefrico (di Wolff) che forma il dotto dell’epididimo SVILUPPO DELLA PROSTATA a 11 (A e B) e 16 settimane (C) origina da evaginazioni ectodermiche nella regione prostatica dell’uretra che crescono nel mesenchima circostante (da cui originano lo stroma e le cellule muscolari lisce) similmente originano le ghiandole bulbouretrali Sviluppo dell’ovaio • Evolve più lentamente che nel maschio (10^ sett.) • si sviluppa la corticale • i cordoni sessuali primari non si sviluppano, formando una rete ovarii che degenera • i cordoni sessuali secondari (corticali) a 16 sett. Si frammentano in follicoli primordiali con ovogoni già presenti alla nascita 6 settimane 7 e 12 settimane 20 settimane Parete addominale posteriore di embrione di 7 e 9 settimane con due paia di dotti genitali allo stadio indifferenziato Sviluppo dei gonodotti stadio indifferenziato • dotti mesonefrici permangono come gonodotti maschili • dotti paramesonefrici (canali di Muller): invaginazioni longitudinali dell’epitelio celomatico sulla faccia laterale dei mesonefri: caudalmente si fondono in un abbozzo o canale uterovaginale, che si spinge entro la parete dorsale del seno urogenitale e produce un rilievo dettotubercolo del seno o di Muller Sviluppo dei gonodotti maschili • Un ormone stimola lo sviluppo dei dotti mesonefrici (dotti di Wolff) • un altro sopprime lo sviluppo dei dotti di Muller (dotti paramesonefrici) • alcuni tubuli mesonefrici rimangono come dotticini efferenti e si aprono nel dotto mesonefrico che diventa dotto dell’epididimo, acquista un rivestimento muscolare liscio e diventa dotto deferente Sviluppo dei gonodotti femminili • i dotti mesonefrici (dotti di Wolff) regrediscono • i dotti di Muller (paramesonefrici) danno origine alle tube uterine (parte craniale) e all’abbozzo uterovaginale (parte caudale) • con la fusione dei dotti di Muller le pieghe peritoneali formano i legamenti larghi Sviluppo della vagina • l’epitelio deriva dall’endoderma del seno urogenitale • la parete connettivale e muscolare si sviluppa dall’abbozzo uterovaginale • due evaginazioni solide (bulbi senovaginali) si formano dal seno urogenitale; all’interno penetrano cellule endodermiche, che centralmente degenerano formando il lume della vagina Neonato maschio Femmina di 12 settimane e neonata feto femminile di 9 settimane 7 settimane 28 settimane Formazione del canale inguinale e discesa dei testicoli neonato e bimbo di tre mesi Discesa dei testicoli • A 28 settimane son discesi a livello dell’anello inguinale profondo (il gubernaculum àncora il testicolo allo scroto) • la discesa nel canale inguinale dura due-tre giorni • a 32 settimane entra nello scroto e il canale inguinale si restringe attorno al cordone spermatico Estensione delle fasce della parete addominale • Fascia trasversale • muscolo obliquo interno • aponevrosi obliqua esterna • peritoneo • Fascia spermatica interna • muscolo cremastere e fascia cremasterica • fascia spermatica interna • tonaca vaginale Discesa dell’ovaio • Dalla parete addominale dorsale alla linea arcuata dell’osso iliaco • posizione raggiunta alla 12^ settimana • il gubernaculum si unisce all’utero e dà origine al legamento sospensore dell’ovaio (parte craniale) e al legamento rotondo (parte caudale) • il canale inguinale (di Nuck) si oblitera prima della nascita sviluppo dei genitali esterni 4-7 settimane 9 settimane 11 settimane 12 settimane Stadio indifferenziato • 4^sett. si forma il tubercolo genitale (che presto si allunga e prende il nome di fallo) • ai lati rigonfiamenti o cercini labioscrotali e pieghe urogenitale • alla 6^ sett. il setto urorettale si fonde con la membrana cloacale, dando luogo a una membrana anale posteriore e una genitale anteriore che si perforano alla 7^ sett. • i genitali esterni rimangono simili nei due sessi sino alla 9^ sett. Sviluppo dei genitali esterni maschili • il fallo allungandosi stira in avanti le pieghe urogenitali, che formano le pareti laterali del solco uretrale; • le pieghe urogenitali si fondono tra loro sulla faccia ventrale (inferiore) formando l’uretra peniena • all’estremità del glande una invaginazione ectodermica forma un cordoncino cellulare (placca glandale) che origina un solco continuazione del’uretra peniena • dalla 12^sett. si forma il prepuzio come piega cutanea, e ricopre completamente il glande entro la 14^sett. (prima fusa, poi si separa nell’infanzia) • i rigonfiamenti labioscrotali crescono e si fondono a formare lo scroto all’estremità del glande una invaginazione ectodermica forma un cordoncino cellulare (placca glandale) che origina un solco continuazione del’uretra peniena dalla 12^sett. si forma il prepuzio come piega cutanea, e ricopre completamente il glande entro la 14^sett. (prima fusa, poi si separa nell’infanzia) Sviluppo dei genitali esterni femminili • in assenza di androgeni • la crescita del fallo rallenta (clitoride) • le pieghe urogenitali non si fondono (danno origine alle piccole labbra) • i rigonfiamenti labioscrotali si chiudono posteriormente (commessura labiale posteriore) e anteriormente (monte del pube) • la porzione fallica del seno urogenitale origina il vestibolo della vagina Variazioni comuni nella vascolarizzazione del rene Anomalie del tratto urinario superiore Malformazioni dell’uraco Sviluppo della parete addominale sottoombelicale e del pene (4^8^ sett.) Mancata chiusura del processo vaginale
