Adriana Maggi
DOCENTE DI BIOTECNOLOGIE FARMACOLOGICHE
CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN BIOTECNOLOGIE DEL FARMACO
AA 2011/2012
Lezione 2
Le biotecnologie hanno contribuito
positivamente o negativamente allo sviluppo
di nuovi farmaci?
Negli anni 1990 agli albori dell’era genomica si
pensava che il maggior contributo che le
biotecnologie avrebbero dato nella ricerca di nuovi
farmaci sarebbe stato la capacità di identificare
nuovi bersagli dell’azione del farmaco: portando
una razionalità nella scoperta di nuovi farmaci.
LE BIOTECNOLOGIE INTRODUCONO
NUOVI APPRCCI ALLA RICERCA DI
COMPOSTI ATTIVI
la disponibilità di tecnologie che permettono di delucidare le
basi molecolari delle patologie umane, a partire dagli anni
’90, ha influito significativamente sui processi di drug
discovery.
limitando la ricerca classica di composti attivi mediante saggi
di analisi fenotipica
A favore di un approccio basato sull’analisi dell’effetto del
farmaco sul bersaglio biologico (on target)
L’approccio più razionale di identificazione
del bersaglio biologico per identificare
farmaci innovativi ha davvero migliorato
efficenza e efficacia
nella ricerca di nuove entità molecolari?
FARMACI APPROVATI DA FDA NEL
DECENNIO 1999-2008
100 approccio on target
183 PICCOLE MOLECOLE
58 analisi fenotipica
20 BIOMARCATORI
56 FARMACI BIOLOGICI
= 259
18 modifiche di sostanze
biologiche
56 prodotti biotecnologici
(approccio on target)
Swinney and Anthony NARDD , 10 : 507 (2011)
FARMACI APPROVATI DA FDA NEL
DECENNIO 1999-2008
183 PICCOLE MOLECOLE
20 BIOMARCATORI
56 FARMACI BIOLOGICI
SOLO 75 DI
QUESTE CON UN
MECCANISMO
D’AZIONE
INNOVATIVO
28 SCREENING FENOTIPICO
25 Farmaci BIOLOGICI
17 CON APPROCCIO DI
IDENTIFICAZIONE DEL TARGET
Swinney et al NRDD, 2011
FARMACI APPROVATI DA FDA NEL
DECENNIO 1999-2008
New MMOA
Follower drugs
Lo screening fenotipico è stato fatto considerando
un fenomeno fisiologico specifico senza conoscere
il meccanismo di azione.
Es: oxazolidinone scoperti come inibitori della
crescita di Gram + (blocco inizio della traduzione)
L’approccio on target ha permesso di generare:
Es. Zanamivir: cercando con computer-assisted
drug design farmaci che bloccassero la
neuroaminidasi del virus dell’influenza
Bosentan: screening di composti antagonisti del
recettore dell’endotelina
Approccio hypothesis-driven, on target
L’approccio guidato da una ipotesi necessita di tre
presupposti per essere efficace:
1. che l’attività preclinica sia translabile all’uomo
2. il bersaglio utilizzato deve essere una proteina
umana
3. che il farmaco abbia l’attività biologica desiderata
sul bersaglio.
Svantaggio: Una non sufficiente conoscenza del
meccanismo puo’ aumentare l’attrito.
Il vantaggio è dato dalla sua alta efficienza
Approccio screening fenotipico
Svantaggio:
identificazione di un sistema di
screening che riproduca a patologia
umana
low throughput
Vantaggio: mancanza di idee preconcette sul
meccanismo di azione (quindi trovare
molecole per target ignoti)
La conclusione ovvia è che una
diminuizione dell’attrito nella ricerca di
nuove entità chimiche
richiede la messa a punto di batterie di
sistemi di screening fenotipico
E l’utilizzo di multeplici bersagli
molecolari nello screning on target
Discovery and preclinical research
Identificazione del bersaglio terapeutico
N° bersagli farmaci attuali: 200-400
1996 Drews e Ryser hanno ipotizzato che nel genoma umano
ci sono 5-10000 targets
Dopo il sequenziamento del genoma umano il numero di
bersagli è risultato essere 399 e lo studio delle famiglie
geniche ha indicato che il 10% dei geni nel genoma puo’
rappresentare un bersaglio farmacologico
Considerando che il n° di geni nel genoma umano e’
300.000, il numero di bersagli è di 3.000.
Alla ricerca dell’identità
dei bersagli dei farmaci
attuali
DrugBank database
(http://drugbank.ca/)
Rask-Andersen et al NRDD, 10: 579, 2011
CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI CHE AGISCONO SU PROTEINE UMANE 1.
Classe
del bersaglio
Numero di proteine
Azione terapeutica
più comune
Numero di
farmaci
Rask-Andersen et al NRDD, 10: 579, 2011
CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI CHE AGISCONO SU PROTEINE UMANE 2.
Classe
del bersaglio
Numero di proteine
Azione terapeutica
più comune
Numero di
farmaci
Rask-Andersen et al NRDD, 10: 579, 2011
NUMERO DI NUOVE ENTITA’ MOLECOLARI APPROVATE ALL’ANNO
18/ANNO
4/18 NUOVI BERSAGLI
NUOVI BERSAGLI FARMACOLOGICI
Dal 1982 al 2010
sono stati osservati 3 picchi di innovativita’:
1990-1993: sono stati approvati farmaci che agiscono sui
bersagli piu’ comuni GPCR, idrolasi, transferasi,
isomerasi
1994-2000: approvato il primo farmaco che agisce sulle
integrine
2001-2008: apprvato il primo farmaco inibitore delle chinasi ,
inizio produzione anticorpi molnoclonali
DRUG-TARGET NETWORKS
DRUG-TARGET NETWORKS
I farmaci che hanno il maggior numero di interazioni
sono in genere quelli prima messi sul mercato.
Tuttavia I network di minori dimensioni non solo sno
tipici di farmaci più nuovi, ma anche di farmaci con
meccanismi di azioni più innovativi
Adriana Maggi
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Telefono 02-50318375
ORARIO RICEVIMENTO STUDENTI: venerdì mattina
(9:00-12:00)
Sito per diapositive:
http://users.unimi.it/mpl/lezioni.html
