I fondi raccolti da AIRC vengono utilizzati per finanziare studi in diversi settori della ricerca oncologica. In ogni numero spiegheremo ai nostri lettori cosa ci aspettiamo dai ricercatori esperti in quell’area OBIETTIVO... La resistenza ai farmaci Le cellule del tumore sono tutte uguali? Le cellule che compongono una massa tumorale non sono mai geneticamente identiche, anzi. Una delle caratteristiche del cancro è la cosiddetta instabilità genetica: le mutazioni del DNA avvengono con una rapidità non comune. Quando la massa viene esposta all’azione di un farmaco antitumorale, le cellule sensibili ai suoi effetti muoiono, ma alcune, tra cui le staminali tumorali hanno caratteristiche genetiche diverse e sono in grado di resistere alla terapia. Saranno queste ultime a continuare a moltiplicarsi e quindi in breve tempo tutto il tumore diventerà resistente alla cura. È per questa stessa ragione che le chemioterapie sono costituite quasi sempre da cocktail di farmaci: è difficile che una cellula acquisisca contemporaneamente la resistenza a più sostanze, quindi si punta sul fatto che dove la prima ha fallito può agire la seconda. 20 Fondamentale dicembre 2007 Una delle cause principali del fallimento di un trattamento antitumorale è lo sviluppo di resistenze agli effetti dei farmaci da parte delle cellule. Per questa ragione è necessario investire sulla ricerca che si occupa di capire quali sono i processi attraverso i quali le cellule cancerogene attivano la capacità di sopravvivere alle chemioterapie. Vi sono altri modi con cui il tumore diventa resistente ai farmaci? Alcuni farmaci antitumorali sono progettati per bloccare l’azione di particolari enzimi che controllano la crescita e la divisione cellulare. Per proteggersi da questa azione, la cellula tumorale è in grado di agire sul gene che produce gli enzimi bersaglio della terapia e di aumentarne la quantità mediante il meccanismo dell’amplificazione genica. In pratica se il farmaco è la freccia e l’enzima il bersaglio, il numero dei bersagli aumenta a dismisura mentre quello delle frecce nella faretra (ovvero la quantità di farmaco che si può somministrare) resta inalterato. Col tempo, quindi, la terapia perde efficacia. La ricerca punta a trovare sostanze in grado di interferire con l’amplificazione genica per mantenere l’efficacia della cura. È possibile che il tumore modifichi il bersaglio di un farmaco? Grazie alle mutazioni genetiche, la cellula tumorale può modificare il bersaglio di un farmaco. Se il bersaglio è la serratura su cui deve agire la chiave-farmaco, ogni sua alterazione rende la cura inefficace. In tal modo il farmaco disegnato per interagire con un bersaglio ben preciso non riesce più a riconoscerlo come tale. È quanto è accaduto, per esempio, con alcuni farmaci biologici, anticorpi disegnati per ‘attaccare’ uno specifico bersaglio. Dopo un po’, però, questo modifica la sua struttura e il farmaco, per quanto ‘intelligente’ non è in grado di adattarsi ai cambiamenti e diventa inefficace. È possibile che un farmaco perda il suo bersaglio? Anche questo è un evento possibile ed è una delle conseguenze della rapidità con cui si manifestano le mutazioni genetiche nelle cellule tumorali. Un esempio tipico è quello del tumore della mammella, che può essere curato con un farmaco attivo contro gli ormoni estrogeni, il tamoxifene. Se alcune cellule mutano diventando indipendenti dall’ormone, cioè non hanno più bisogno degli ormoni per crescere, il fatto che il farmaco interferisca con gli estrogeni non le disturba più. Le cellule mutate riusciranno a sopravvivere alla cura e a replicarsi, e quindi in breve tempo tutto il tumore non sarà più aggredibile con il tamoxifene. È possibile che un tumore diventi resistente a più terapie contemporaneamente? Sì, questo può accadere. Il fenomeno si chiama multiresistenza ai farmaci (in inglese multidrug resistance, o MDR). Le cause possono essere molteplici, ma una delle più note è l’amplificazione (in pratica l’aumento dell’attività) di un gene noto come MDR1, che conferisce alla cellula una particolare resistenza. La ricerca scientifica sta tentando di elaborare terapie in grado di interferire con l’azione nefasta del gene MDR1, che produce una proteina capace di bloccare l’ingresso del farmaco chemioterapico nella cellula (quindi di proteggerla dalla sua azione). Fondamentale dicembre 2007 21