Riproduzione e sviluppo

Riproduzione e sviluppo
Dimorfismo sessuale
• Gli esseri umani sono sessualmente
dimorfici, cioè l’uomo e la donna sono
fisicamente diversi
• Gli organi sessuali maschili e femminili
consistono di tre insiemi di strutture: le
gonadi, i genitali interni, i genitali esterni
Le gonadi
• Le gonadi sono gli organi che producono i
gameti, le cellule riproduttive (ovulo e
spermatozoo), che si uiniscono per formare un
nuovo individuo
• Le gonadi maschili sono i testicoli e producono
gli spermatozoi
• Le gonadi femminili sono le ovaie e producono
le uova o ovuli
• Le cellule gonadiche indifferenziate destinate a
produrre ovuli o spermatozoi sono definite
cellule germinali
I genitali
• I genitali interni consistono di ghiandole e
dotti accessori che connettono le gonadi
con l’ambiente esterno
• I genitali esterni includono tutte le strutture
riproduttive esterne
La fecondazione
• La riproduzione dei singoli individui, ai fini del
mantenimento della specie, avviene per effetto
della fecondazione, processo per il quale uno
spermatozoo penetra in una cellula uovo dando
inizio allo sviluppo di un nuovo individuo (zigote)
• Lo spermatozoo e l’uovo, con il loro contributo
cromosomico, conferiranno al nuovo individuo
caratteristiche somatiche e sessuali proprie
I cromosomi
• Oogoni e spermatogoni,
cellule primordiali dei
gameti, contengono 46
cromosomi (23 coppie,
corredo diploide) e, in
particolare:
• L’oogonio presenta 44
autosomi e 2 gonosomi
(cromosomi sessuali)
identici XX
• Lo spermatogonio
presenta 44 autosomi e
2 gonosomi diversi X e Y
I cromosomi
• Gli autosomi contengono l’informazione
per lo sviluppo del corpo umano e delle
sue caratteristiche variabili (colore degli
occhi, gruppi sanguigni, ecc.)
• I gonosomi contengono i geni che
regolano lo sviluppo degli organi sessuali
interni ed esterni
• Il cromosoma X è più grande del
cromosoma Y e contiene molti più geni
La meiosi
• Prima della fecondazione oogoni e
spermatogoni vanno incontro alla meiosi e
ogni cellula figlia riceverà soltanto 23
cromosomi (corredo aploide) uno da
ognuna delle 23 paia di cromosomi
• Al termine della riduzione
cromosomica,quindi, tutti gli oociti avranno
22 autosomi e 1 gonosoma X, gli
spermatozoi avranno 22 autosomi e un
gonosoma X o Y
La gametogenesi
Lo zigote
• L’uovo, che contiene sempre
l’autosoma X, potrà essere
fecondato da 2 tipi di
spermatozoi:
• Spermatozoo contenente
l’autosoma X, e si avrà uno
zigote con autosomi XX che
si svilupperà in una femmina
• Spermatozoo contenente
l’autosoma Y, e si avrà uno
zigote con autosomi XY che
si svilupperà in un maschio
Patologie ereditarie legate al cromosoma X
• Molti geni legati al cromosoma X (X-linked genes)
non corrispondono ad alcun gene sul cromosoma Y
che è molto più piccolo.
• Le femmine hanno sempre due copie dei geni che
si trovano su tale cromosoma, e la loro espressione
segue il modello classico di dominanza e
recessione genica.
• I maschi, avendo un solo cromosoma X, mostrano
sempre i tratti associati ai geni che si trovano su
questo cromosoma. Quindi se il gene ereditato
dalla madre è difettoso, il figlio maschio manifesterà
la mutazione (distrofia muscolare di Duchenne,
emofilia, daltonismo)
Anomalie nella distribuzione dei
cromosomi sessuali
• X0 = Sindrome di Turner.
Individui con aspetto femminile
ma genitali esterni ed interni
ambigui (gonade incompleta)
• XXY = Sindrome di Klinefelter.
Individui con genitali esterni ed
interni maschili, ma con
testicoli ridotti, sviluppo
anomalo dei tubuli seminiferi e
deficiente spermatogenesi
I processi di sessualizzazione
• In base alla distribuzione cromosomica, si
ha la differenziazione del sesso e la
determinazione degli organi sessuali di un
individuo che costituiscono l’insieme dei
processi di sessualizzazione che coprono
tre periodi:
– 1) sviluppo delle gonadi
– 2) sviluppo dei genitali interni
– 3) sviluppo dei genitali esterni
La differenziazione sessuale
• Le strutture riproduttive non iniziano a
differenziarsi prima della settima settimana
• Fino ad allora i tessuti embrionali sono
bipotenziali e non possono essere
identificati come maschili né come
femminili
La gonade bipotenziale consta di una porzione corticale esterna e di una
midollare interna
I genitali interni bipotenziali sono costituiti dai dotti di Wolff (derivati dal rene
embrionale) nella midollare,e dai dotti di Muller nella corticale
A seguito di un adeguato segnale di sviluppo, la midollare si svilupperà in
testicolo; in assenza di tale segnale, la corticale si svilupperà in tessuto ovarico
• I dotti di Wolff e di Müller avranno destino
diverso. In particolare:
• Nell’embrione geneticamente femmina, il
sistema dei dotti di Müller si differenzierà
in tube uterine, utero, cervice e vagina e i
dotti di Wolff regrediranno
• Nell’embrione geneticamente maschio i
dotti di Wolff si svilupperanno in epididimo,
deferente, vescicole seminali e dotto
eiaculatore e i dotti di Müller regrediranno
Sviluppo delle gonadi
• Sul cromosoma Y è presente un gene detto
SRY o regione determinante il sesso da cui,
appunto, dipende la determinazione del
sesso
• In assenza del gene SRY e dei suoi prodotti,
le gonadi si sviluppano in ovaia
• In presenza di tale gene funzionale, le
gonadi bipotenziali si sviluppano in testicoli
Il gene SRY
• Il gene SRY induce la sintesi della proteina
SRY o fattore di determinazione testicolare
che si lega al DNA attivando altri geni
• I prodotti proteici di questi geni dirigono lo
sviluppo della midollare gonadica in testicolo
• Quindi lo sviluppo testicolare NON richiede
ormoni sessuali maschili (testosterone) che
non può essere secreto finché le gonadi non
si sviluppano in testicoli
I genitali esterni bipotenziali consistono di un tubercolo genitale,
di pieghe uretrali, del solco uretrale e dei rigonfiamenti
labioscrotali
Queste strutture si differenzieranno nelle strutture riproduttive
maschili e femminili nelle successive fasi di sviluppo
Sviluppo dei genitali interni ed esterni
maschili
• Quando i testicoli si differenziano (tra la sesta e
la settima settimana), essi inziano a secernere
tre ormoni che influenzano lo sviluppo dei
genitali maschili interni ed esterni:
– Le cellule del Sertoli secernono l’ormone
glicoproteico antimulleriano (o sostanza inibente il
dotto di Müller, AMH)
– Le cellule di Leydig secernono testosterone e il suo
derivato deidrotestosterone (DTH), ormoni steroidei
dominanti nel maschio (entrambi si legano allo
stesso recettore ma con effetto diverso)
Sviluppo maschile
• In particolare,
nell’embrione
geneticamente maschio:
Stadio dello sviluppo
sessuale indifferenziato
Dotto di Müller in
fase di
degenerazione
– L’ormone antimulleriano
(AMH) causa la regressione
dei dotti di Müller
– Il testosterone converte i
dotti di Wolff nelle strutture
accessorie maschili
(epididimo, vasi deferenti,
vescicole seminali)
– Più tardi nello sviluppo
fetale, il testosterone
controlla la migrazione del
testicolo dall’addome nello
scroto o sacco scrotale
Differenziazione dei genitali esterni maschili
La
differenziazione
dei genitali
esterni è
controllata
principalmente
dal DTH
• Nell’embrione
Sviluppo
geneticamente femmina, in
assenza del gene SRY non
si sviluppa il testicolo e
viene a mancare l’inibizione
da parte dell’AMH
testicolare, quindi:
femminile
Stadio dello sviluppo
sessuale indifferenziato
– I dotti di Müller si sviluppano
nella porzione superiore della
vagina, nell’utero e nelle tube
di Falloppio o ovidotti
– I dotti di Wolff degenerano
– Verso la 12° settimana gli
oogoni cominciano la
divisione meiotica per
formare oociti segnando
l’inizio della differenziazione
ovarica che si completerà tra
la 20° e la 25° settimana
Differenziazione dei genitali esterni
femminili
Senza DHT i
genitali esterni
assumono
caratteristiche
femminili
Riassunto
Deficit enzimatici e recettoriali nel maschio
• Individui geneticamente maschi che mancano dei
recettori per gli androgeni sono affetti da sindrome di
femminilizzazione testicolare:
– La presenza del cromosoma Y porta allo sviluppo dei
testicoli e alla regressione del dotto di Müller,ma la
mancanza dei recettori degli androgeni non permette lo
sviluppo dei dotti di Wolff. Quindi mancano i genitali interni
• Individui geneticamente maschi con deficit dell’enzima
5-a-reduttasi (converte il testosterone in DHT)
mostrano una ridotta mascolinizzazione dei genitali
esterni (riduzione di grado diverso a seconda del
deficit) senza interferire con la formazione di testicoli
normali
Deficit enzimatici nella femmina
• L’eccessiva presenza di androgeni nelle prime fasi di sviluppo
embrionale porta a differenziazione dei genitali esterni maschili
• Ciò accade quando la madre secerne un eccesso di androgeni
o quando individui geneticamente femmina sono carenti degli
enzimi surrenalici 11-idrossilasi o 21-idrossilasi necessari per la
sintesi dei gluco- e mineralcorticoidi. In assenza di questi
enzimi, il surrene sintetizza androgeni dal colesterolo
• L’ipersecrezione di androgeni porta alla sindrome
adrenogenitale (iperplasia surrenalica congenita) con vario
grado di mascolinizzazione dei genitali esterni
• Una severa mascolinizzazione dei genitali esterni femminili
porta allo pseudoermafroditismo femminile che può indurre
all’errore nell’identificazione del sesso del neonato
Modelli base della riproduzione
• I testicoli maschili e le ovaie femminili producono
entrambi sia ormoni, sia gameti (quindi hanno
secrezione sia endocrina, sia esocrina)
– Gli ovuli (gameti femminili) sono tra le cellule più voluminose
dell’organismo, non sono mobili e sono spostati lungo
l’apparato riproduttivo dalle correnti create dalla contrazione
della muscolatura liscia o dal movimento delle ciglia
– Gli spermatozoi (gameti maschili) sono piccoli, molto mobili
e sono le uniche cellule dell’organismo dotate di flagelli che
permettono loro di risalire lungo l’apparato riproduttivo
femminile alla ricerca dell’uovo da fecondare
Organi sessuali primari:
– Gonadi o testicoli o didimi
Organi sessuali secondari:
– Vie spermatiche (tubuli retti
e rete testis, epididimi,
canali deferenti, dotti
eiaculatori, uretra comune);
– ghiandole annesse
(vescichette seminali,
prostata, gh. bulbo-uretrali);
– genitali esterni (pene, borsa
scrotale o scroto);
– organi rudimentali
(appendice del testicolo e
dell’epididimo, paradidimo,
condotti aberranti)
Apparato genitale
maschile
Gli organi sessuali primari
• Testicolo o didimo: organo pari a secrezione sia
esterna (spermatozoi) sia interna (ormoni androgeni,
il più importante dei quali è il testosterone)
• La secrezione esterna o spermatogenesi si verifica a
temperatura inferiore a quella corporea, per cui, fin
dal 7° mese di vita intrauterina, i testicoli iniziano la
loro migrazione verso le borse scrotali, dove la
temperatura è nettamente inferiore ( almeno 2°C)
• La secrezione ormonale, invece, non è influenzata
da variazioni di temperatura
Il testicolo
• E’ una struttura avvolta dalla tonaca albuginea,
di natura fibrosa ricca di terminazioni nocicettive,
a sua volta ricoperta dalla tunica sierosa (tonaca
vaginale)
• Dalla tonaca albuginea partono sottili sepimenti
che dividono il testicolo in 200-300 lobuli
piramidali, ciascuno dei quali contiene 2-4 tubuli
seminiferi (60-100 cm ciascuno) che si
riuniscono nella rete testis, poi nei dotti efferenti,
quindi nell’epididimo
Testa dell’epididimo
Coda dell’epididimo
• All’interno dei lobuli, i tubuli seminiferi sono circondati da
tessuto fibrillare lasso, interstiziale, le cui cellule di Leydig
sono riunite a formare cordoni cellulari a funzione
endocrina
• I tubuli seminiferi (200-300 μm di diametro, 800-900 m di
lunghezza complessiva) sono costituiti da cellule del
Sertoli (in una sola fila) e più strati di epitelio germinativo o
seminale che poggiano su una membrana basale
Le cellule interstiziali di Leydig
• Rappresentano la parte endocrina: secernono
androgeni, soprattutto testosterone ma anche
diidrotestosterone e androstenedione
• Si differenziano dalle cellule mesenchimali
indifferenziate solo in presenza di LH adenoipofisario
o di gonadotropina corionica (hCG) prodotta dalla
placenta: i recettori sono membranari e il II
messaggero è il cAMP
• Nucleo grande, citoplasma abbondante, ricche di lipidi
ed enzimi, tra cui quelli che catalizzano la
steroidogenesi
Le cellule del Sertoli
• Cellule grandi con digitazioni di membrana che sembrano
formare un sincizio (sincizio di Sertoli)
• 2 tipi di recettori
– Recettori di membrana specifici per l’FSH adenoipofisario (adenilato
ciclasi– cAMP)
– Recettori citosolici, specifici per gli androgeni (ABP- proteina legante gli
androgeni- soprattutto testosterone)
• Modesta attività endocrina stereidogenetica. Sintesi di inibina
• Funzione trofica sull’epitelio germinativo cui forniscono lipidi e
glicogeno attraverso gap junctions; forniscono anche il liquido
per il trasporto nel lume. Il distacco degli spermatozoi dalle
cellule del Sertoli viene definito spermiazione
• La loro stretta giustapposizione impedisce la penetrazione dai
capillari circostanti di proteine (es immunoglobuline) che
potrebbero interferire con lo sviluppo degli spermatogoni
(Barriera ematotesticolare)
Le cellule dell’epitelio germinativo
• Sono rappresentate dagli spermatogoni e dalle cellule
che da essi derivano in via maturativa:
– spermatociti di I e di II ordine
– spermatidi
– spermatozoi, cioè i gameti maturi
• Tale trasformazione rappresenta il ciclo della
spermatogenesi e si compie in 65-75 gg
La gametogenesi
• Il periodo della riproduzione dei gameti o
gametogenesi è molto diverso nel maschio e nella
femmina
• Le donne alla nascita posseggono già tutti gli ovuli,
o ovociti, e non ne produrranno altri nel corso della
vita. Durante il periodo fertile gli ovuli maturano e
sono rilasciati dalle ovaie approssimativamente una
volta al mese per circa 40 anni. Poi il ciclo
riproduttivo cessa (menopausa)
• Gli uomini, invece, producono continuamente
spermatozoi da quando raggiungono la maturità
riproduttiva. La produzione diminuisce con l’età ma
non cessa mai completamente.
Gametogenesi maschile
• Alla nascita: i testicoli contengono solo cellule germinali
immature
• Dopo la nascita: le gonadi restano inattive fino alla pubertà,
quando maturano
• Alla pubertà: le cellule germinali dette spermatogoni, hanno
due possibilità. Alcune vanno in mitosi per tutta la vita
riproduttiva del maschio, altre vanno in meiosi e diventano
spermatociti primari
– Gli spermatociti primari daranno due spermatociti secondari alla
prima divisione meiotica e ciascuno di questi alla seconda divisione
meiotica darà due spermatidi aploidi che matureranno in spermatozoi
(1 spermatocita primario diploide= 4 spermatozoi aploidi)
Ormoni essenziali per la spermatogenesi
• Testosterone - cell di Leydig: essenziale per la divisione e lo
sviluppo delle cell germinali
• Ormone luteinizzante (LH) – adenoipofisi: stimola le cell. di
Leydig a secernere testosterone
• Ormone follicolo stimolante (FSH) – adenoipofisi: stimola le
cell. del Sertoli a mediare la conversione di spermatidi in
spermatozoi e a secernere inibina che inibisce la secrezione di
FSH con meccanismo a feed-back
• Estrogeni – cell. del Sertoli: dal testosterone per azione
dell’FSH: ruolo poco chiaro nella spermatogenesi (sicuramente
implicati nella maturazione dell’osso)
• Proteina legante androgeni – cell. del Sertoli: lega il
testosterone e gli estrogeni e li trasporta nel liquido dei tubuli
seminiferi
• Ormone della crescita (GH) – adenoipofisi: promuove la
divisione degli spermatogoni ed è necessario per il normale
svolgimento delle funzioni metaboliche di base del testicolo
Maturazione degli spermatozoi
• Poiché alla fine della spermatogenesi gli spermatozoi
sono immobili, ma devono raggiungere l’epididimo per
completare la maturazione, essi vengono spinti verso
la rete testis dall’epitelio ciliato presente nel lume e
dalla muscolatura liscia dei condotti.
• Gli spermatozoi impiegano 12-25 gg per attraversare
tutto l’epididimo (4-5 m) e giungere nell’eiaculato
• In questo percorso le cellule diventano mobili e
acquistano la capacità di fecondare l’ovulo
• Gli spermatozoi prelevati direttamente dal testicolo
non sono fertili
• In assenza di eiaculazione, essi degenerano e si
liquefanno (non passano mai nelle vescicole seminali)
Durante la maturazione, il nucleo
diventa sempre più piccolo e
compatto, andando a formare la
testa dello spermio maturo
Lo spermatozoo maturo
Un piccolo corpo citoplasmatico, il
centriolo,emette un fascio di fibre e,
insieme al sottile velo di citoplasma
che lo avvolge, diventa la coda
Il citoplasma si riduce ad un velo
che avvolge testa, tratto intermedio
(con spirale di mitocondri = fonte
energetica) e coda
Nella testa è contenuto l’acrosoma
(formatosi nell’apparato di Golgi)
contenente enzimi proteolitici e la
ialuronidasi, che liquefa l’ac.
ialuronico del muco cervicale
dell’utero e quello della zona
pellucida dell’uovo
Il movimento
• La coda dello spermatozoo è composta da 9
fibrille disposte attorno ad altre 2 centrali:
insieme formano l’assonema
• Solo le fibrille esterne si contraggono con
movimenti flagellari (velocità = 20 μm/sec =
70 mm/h)
• L’energia è fornita dall’ATP sintetizzato dai
mitocondri
Il liquido seminale
• Poiché gli spermi hanno scarso citoplasma, il liquido seminale
fornisce loro il nutrimento (la concentrazione di fruttosio è
maggiore della concentrazione di glucosio ematico)
• Impartisce mobilità
• Liquefa il muco del canale cervicale dell’utero
• Sensibilizza la muscolatura dell’utero grazie al suo contenuto in
prostaglandine prodotte dalla prostata
• Protegge gli spermi dall’alta temperatura delle vie genitali
femminili che ne eleva l’attività ma ne abbrevia la vita perché
ne innalza il metabolismo. Nelle vie genitali maschili gli
spermatozoi sopravvivono per settimane, ma in quelle
femminili, per non più di 24-48h. A temperature più basse lo
sperma può essere conservato per settimane o, sotto i 100°,
anche per anni
Il liquido seminale
• E’ formato da spermatozoi e liquido proveniente da deferenti,
prostata, gh. Di Cowper ma soprattutto dalle vescicole
seminali (ca 60%). Questo è l’ultimo ad essere eiaculato e
lava via il materiale spermatico dal dotto eiaculatore e
dall’uretra
• Il liquido prostatico gli conferisce pH alcalino (7,5), aspetto
lattiginoso, proprietà coagulanti: l’enzima coagulante agisce
sul fibrinogeno emesso dalle vescicole seminali dopo ca 5
min dall’eiaculazione, formando un debole coagulo che serve
a trattenere lo sperma nel collo dell’utero. Il coagulo si
dissolve dopo ca 15 min (fibrinolisina, dalla profibrinolisina
prostatica) e gli spermatozoi diventano più mobili
• Il vol medio di una eiaculazione nell’adulto è di 2-4 ml con
300-500 milioni di spermatozoi. Nella sua vita l’uomo produce
ca 400 miliardi di spermatozoi contro le 400 uova della donna
Composizione
dello sperma
Cause di sterilità dello sperma
•
•
•
•
Contiene meno di 20 milioni di spermatozoi
Il 20% degli spermatozoi sono anormali (testa o coda)
Scarsa motilità
Temperatura dei testicoli troppo alta (causa temporanea o
conseguente a criptorachidismo, che può essere dovuto a
insufficiente quantità di testosterone)
• Distruzione dell’epitelio dei tubuli seminiferi (parotite)
Capacitazione degli spermatozoi I
• Gli spermatozoi acquistano capacità di
fecondazione solo nel tratto genitale femminile
mediante i processi di capacitazione:
– Le secrezioni uterine e delle tube di Falloppio
asportano i fattori inibitori che avevano represso
l’attività degli spermatozoi nelle vie genitali maschili
– Nei tubuli seminiferi sono presenti vescicole flottanti
contenenti colesterolo che viene continuamente
ceduto alla membrana dell’acrosoma, rendendola
più resistente. Dopo l’eiaculazione, nelle vie genitali
femminili, gli spermi si allontanano dalle vescicole e
perdono il colesterolo in eccesso, e la membrana
sull’acrosoma diventa molto meno resistente
Capacitazione degli spermatozoi II
– La membrana della testa diventa più
permeabile agli ioni Ca++, che rendono più
efficaci ed energici i movimenti del flagello
– Gli ioni Ca++ modificano la membrana
dell’acrosoma che si fonde con quella della
testa dello spermatozoo
– L’acrosoma potrà liberare i suoi enzimi
quando penetrerà nella zona pellucida
dell’uovo
– Entro 30 min la membrana dello spermatozoo
e dell’oocita si fondono e avviene la
fecondazione
Gli organi sessuali secondari
• Gli organi sessuali secondari (vie spermatiche
con le loro ghiandole annesse e genitali
esterni) sono quindi coinvolti nella produzione,
maturazione e trasporto degli spermatozoi
• L’attività endocrina dei testicoli promuove la
maturazione degli organi sessuali secondari e
dei caratteri sessuali primari e secondari sino
alla pubertà e li mantiene fino alla vecchiaia
I caratteri sessuali
• I caratteri sessuali primari
sono rappresentati dagli
organi sessuali interni e dai
genitali esterni
• I caratteri sessuali secondari
sono quei tratti che
distinguono i maschi dalle
femmine: la forma del corpo,
la distribuzione dei peli
corporei, l’ispessimento delle
corde vocali, la struttura delle
ossa del bacino….
• I caratteri sessuali sono anch’essi sotto
controllo ormonale, quindi, la castrazione
effettuata
– prima della pubertà comporta regressione
atrofica degli organi e modificazione
dell’accrescimento corporeo (massa
muscolare ridotta, tessuto adiposo più
abbondante, ginecomastia).
– dopo la pubertà determina regressione dei
caratteri sessuali secondari
Attività steroidogenetica
• La secrezione ormonale è quasi del tutto a
carico
– delle cell. di Leydig
integrata da quella
– dei tubuli seminiferi e
– delle cell. del Sertoli
La secrezione endocrina del testicolo
• La secrezione interna del testicolo comprende
– Androgeni (testosterone, diidrotestosterone,
androstenedione)
– Estrogeni (17β-estradiolo ed estrone)
• In condizioni fisiologiche prevale la secrezione di
androgeni
• Le cellule del Sertoli producono
– La inibina che inibisce la secrezione di FSH
– La proteina che lega gli androgeni (PLA o ABP)
– E contengono l’aromatasi, enzima che converte gli
androgeni in estrogeni
Il testosterone
• E’ prodotto, a partire dall’acetato attraverso il
colesterolo, dalle cellule di Leydig (che
costituiscono il 20% della massa testicolare
dell’adulto)
• Queste cell. sono abbondanti nell’adulto e nel
neonato (dove sono stimolate dalle
gonadotropine corioniche) mentre sono scarse
nel bambino.
• La sintesi è uguale a quella che avviene nel
surrene e nell’ovaio
• Nei tessuti bersaglio il testosterone viene
convertito in diidrotestosterone, più attivo
aromatasi
aromatasi
5α-reduttasi
Caratteristiche ormonali
• La secrezione è di ca 7mg/die nell’uomo e di ca
0,15 mg/die nella donna
• E’ max nelle prime ore del mattino e nei mesi di
maggio e novembre
• Circola legato per il 40-45% alla SHBG (sex
hormon binding protein), per il 50-55% ad
albumine, α1-glicoproteina acida, transcortina,
mentre il 2% è libero
• Emivita: 30 min libero, 1h in forma legata
• Recettore: nucleare per la forma libera,
che dopo penetrazione viene convertita
nella forma più attiva (diidrotestosterone,
DHT), membranario (con cAMP come II
messaggero) per la forma legata all’SHBG
• Degradazione: quello che non si fissa nei
tessuti, nel fegato viene trasformato in
androsterone ed eziocolanolone, che
vengono escreti nella bile o nell’urina dopo
essere stati glucurono – o solfo- coniugati
Meccanismo d’azione
• Il recettore nucleare è una proteina codificata da un
gene del cromosoma X
• Al contatto con l’ormone (testosterone o DHT), il
recettore dimerizza e si lega ai geni bersaglio
attivando la trascrizione
• Sintesi proteica (ormone anabolizzante)
• Il testosterone viene trasformato dall’enzima
aromatasi in estradiolo che si lega al recettore per
gli estrogeni determinando effetti importanti sulla
maturazione dell’osso. L’assenza di aromatasi e la
mancata formazione di estradiolo può comportare
una severa osteopenia e aspetto eunucoide
Effetti biologici
• Gli effetti indotti sono diversi a seconda
degli stadi di maturazione sessuale della
vita dell’uomo
Effetti durante l’embriogenesi
E’ importante per lo sviluppo dei caratteri
sessuali primari (genitali interni ed esterni)
Effetti alla nascita
• Aumento della secrezione che ha
effetto permissivo (priming) sul tratto
urogenitale maschile, facilitando
l’ingrandimento del pene
Effetti alla pubertà
• E’ responsabile della comparsa dei caratteri sessuali
secondari
• Induce l’accrescimento dell’osso e la ritenzione di Ca
• Aumenta il metabolismo basale del 5-10%
• Determina un cambiamento comportamentale, anche
sessuale, stimolando la libido, dando inizio alla
spermatogenesi e determinando la capacità di
fecondare
• Aumenta l’aggressività
• Stimola la eritropoiesi e induce l’aumento
dell’ematocrito
• Riduce le HDL che trasportano il colesterolo
Effetti nell’età adulta
• Mantenimento:
– delle secrezioni prostatiche e delle vescicole
seminali
– della densità ossea, della massa muscolare,
della distribuzione del pelo
– della libido, della potentia generandi e della
potentia coeundi
– dell’azione sull’eritropoiesi e sulle HDL
Controllo della funzione testicolare
• L’ipotalamo rilascia l’ormone liberante le
gonadotropine (GnRH) che stimola l’ipofisi
• L’adenoipofisi secerne l’FSH e l’LH
• L’FSH ha azione spermatogenetica insieme al
testosterone e stimola la secrezione di inibina
che agisce a feedback negativo sull’FSH
• L’LH (o ICSH interstitial cells stimulating
hormon) stimola la secrezione di testosterone
dalle cell di Leydig. Il testosterone agisce con
feedback negativo sulla secrezione di LH
Apparato riproduttivo femminile
• Il sistema riproduttivo maschile ha solo il
compito di produrre lo sperma e
depositarlo nel sistema riproduttivo
femminile
• Il sistema riproduttivo femminile è
responsabile:
– Della produzione delle cellule uovo
– Del trasporto delle cellule uovo
– Di tutto ciò che occorre per la nascita di un
nuovo essere umano
Caratteristiche del sistema riproduttivo femminile
• Cambiamenti ciclici di attività: ogni 28 giorni cambiamenti
strutturali e funzionali (ciclo mestruale) sono accompagnati da
cambiamenti della secrezione di ormoni ipotalamici, ipofisari e
ovarici ed iniziano con la mestruazione, perdita di sangue e
tessuto dalla superficie della parete uterina
• Periodo di fertilità ristretto: a metà del ciclo mestruale viene
rilasciato un ovulo (ovulazione), prerequisito per la
fecondazione. La donna è fertile solo durante i giorni del ciclo
che coincidono all’incirca con l’ovulazione
• Produzione limitata di gameti: il numero delle cellule germinali è
fisso alla nascita (ca 2 milioni), ma il numero di ovuli potenziali
diminuisce nel corso della vita perché la maggior parte delle
cellule germinali degenera (atresia). Solo circa 400 cellule uovo
vengono rilasciate nel corso della vita di una donna
Sistema
riproduttivo
femminile
Utero: corpo e cervice
che immette nel canale
cervicale, diretto alla
vagina
Tube uterine o di
Falloppio: terminano con
l’infundibulo (imbutiforme)
frangiato da fimbrie che
racchiudono parzialmente
l’ovaio del rispettivo lato
La parete uterina
• Strato esterno di cell
epiteliali e tessuto
connettivo, perimetrio
• Strato intermedio, spesso,
di muscolatura liscia,
miometrio
• Strato interno di cell
epiteliali e connettivo,
endometrio, che contiene
ghiandole secernenti un
fluido che begne la parete
uterina
L’ovaio
Struttura ovoidale di 2-4 cm costituita da tessuto connettivo
(stroma).
• Si distinguono:
– una parte corticale spessa che contiene i follicoli ovarici in vari stati di
sviluppo
– una parte midollare centrale con vasi sanguigni e nervi
• La gametogenesi avviene nell’ovaio
• Costituiti dalla vulva che
comprende:
• Grandi e piccole labbra, che
circondano il meato vaginale
• Vestibolo, che conduce a vagina
e uretra
• Clitoride, piccolo organo erettile
che si trova di fronte al vestibolo
• Ghiandole vestibolari, che
secernono fluido lubrificante per
facilitare la penetrazione del pene
nella vagina
• Imene, sottile membrana
contenente piccoli vasi sanguigni
che nelle donne vergini occlude
parzialmente il meato vaginale
I genitali esterni
• Lo sviluppo dei caratteri sessuali primari
della donna è controllato dagli estrogeni
• Gli estrogeni controllano anche i più
evidenti caratteri sessuali secondari
femminili : lo sviluppo delle mammelle, la
distribuzione del tessuto adiposo su
fianchi e cosce
• Altre caratteristiche sessuali secondarie
femminili sono regolate dagli androgeni
prodotti dalla corteccia surrenale : la
crescita dei peli pubici e ascellari e anche
la libido
Entro il sesto mese di sviluppo
embrionale: le cellule germinali,
oogoni, completano la divisione
mitotica e la profase della meiosi.
La mitosi delle cellule germinali
termina e non possono essere
prodotti altri oociti (ca 7 milioni)
Alla nascita: l’ovaio contiene circa
2 milioni di oociti primari
Alla pubertà: gli oociti saranno
ridotti a circa 400.000.
Nel periodo fertile: circa 400-500
oociti maturano e vengono
espulsi o fecondati
Al climaterio: solo pochi follicoli
primitivi saranno rimasti nelle
ovaie, la riproduzione ha termine
(menopausa)
La gametogenesi
femminile
Durante il periodo fertile, ogni
mese, l’ovaio rilascia uno o due
cellule uovo (ovulazione).
Con la I divisione meiotica, ogni
oocita primario si divide in due
cellule, un grande ovulo o oocita
secondario e un piccolo primo
corpo polare, entrambi con corredo
diploide. Il primo corpo polare
degenera.
Con la II divisione meiotica, se
l’ovulo non viene fecondato, i
cromatidi fratelli si separano ma
restano nella stessa cellula e l’ovulo
si disintegra o viene espulso; se
l’ovulo viene fecondato, la meiosi si
completa, i cromatidi fratelli vanno a
cellule diverse, uno zigote e un
secondo corpo polare che
degenera. Ogni oocita primario
produce quindi un solo ovulo
Periodo fertile
Prima della nascita
Cambiamenti ciclici nella donna
• Il processo ciclico mensile che porta
all’ovulazione (ciclo mestruale) implica
numerosi cambiamenti:
– Cambiamenti della struttura e della funzione
delle ovaie (ciclo ovarico)
– Cambiamenti della struttura e della funzione
dell’utero (ciclo uterino)
– Cambiamenti ciclici della secrezione degli
ormoni ovarici, ipotalamici e ipofisari
Il ciclo ovarico
• E’ diviso in tre fasi
• Fase follicolare: periodo di crescita dei follicoli
nell’ovaio
• Ovulazione: quando uno o più follicoli sono giunti a
maturazione, e l’ovaio li rilascia
• Fase luteale o luteinica: fase postovulatoria, in cui il
follicolo si trasforma in corpo luteo, così chiamato per i
suoi depositi gialli di pigmento e lipidi. Secerne ormoni
per preparare alla gravidanza, ma se questa non si
instaura, il corpo luteo cessa di funzionare dopo due
settimane ed il ciclo ovarico ricomincia
Il ciclo uterino
• E’ regolato da ormoni ovarici. Si suddivide in:
• Mestruo: sanguinamento uterino corrispondente alla
fase follicolare
• Fase proliferativa: l’endometrio si ispessisce in
preparazione di una eventuale gravidanza in
corrispondenza dell’ultima parte della fase follicolare
• Fase secretoria: corrisponde alla fase luteale, quando
gli ormoni prodotti dal corpo luteo convertono
l’endometrio ispessito in una struttura secernente. Se
non si ha gravidanza, gli strati superficiali
dell’endometrio vengono persi durante la
mestruazione
I cicli ormonali
• I cicli ovarico ed uterino sono sotto il
controllo di diversi ormoni:
– GnRH rilasciato dall’ipotalamo
– FSH ed LH rilasciati dall’adenoipofisi
– Estrogeni, progesterone ed inibine prodotti
dall’ovaio
• Durante la fase follicolare prevalgono gli
estrogeni, durante la fase luteinica prevale
il progesterone
Il ciclo ovarico: la fase follicolare
• Nell’utero ha inizio la mestruazione. Nell’ovaio, alcuni dei follicoli
primitivi formati da un oocita (cell. uovo) circondato da cellule
follicolari epiteliali specializzate, iniziano a svilupparsi sotto
l’influenza dell’FSH.
• Si formano i follicoli preantrali o primari in cui le cellule epiteliali
proliferano formando più strati (cellule della granulosa) e lo strato
più esterno formerà le cellule della teca (LH). Le cell della
granulosa secernono una membrana (zona pellucida) -che isola
l’oocita dagli altri tessuti- e formano delle estensioni
citoplasmatiche che raggiungono l’oocita per assicurarne il
nutrimento. La teca produce androgeni che diffondono verso le
cell della granulosa che li convertono in estrogeni.
• Gli estrogeni esercitano un feedback negativo su FSH ed LH,
impedendo lo sviluppo di altri follicoli nello stesso ciclo, e positivo
sulle cell della granulosa che secernono altri estrogeni
Controllo
ormonale
Il ciclo ovarico: la
fase follicolare
• I follicoli che continuano a svilupparsi formano una cavità
piena di fluido (antro), che, con lo sviluppo, aumenta di
dimensioni: fase antrale precoce
• Dopo circa 7 giorni solo uno di questi follicoli completa il suo
sviluppo (follicolo dominante) mentre gli altri vanno in atresia
• Nell’utero termina la mestruazione e l’endometrio inizia a
crescere sotto la spinta degli estrogeni follicolari
• Gli estrogeni inducono anche le ghiandole mucose della
cervice uterina a produrre muco chiaro e acquoso
Il ciclo ovarico: la fase follicolare
• Nel follicolo dominante l’antro
cresce e le cellule della
granulosa formano la corona
radiata e il cumulo ooforo
(follicolo di Graaf)
• Si verifica la meiosi, l’oocita
secondario si stacca dalla parete
con la corona radiata e fluttua
nell’antro. Il follicolo raggiunge i
2-2,5 cm prima dell’ovulazione
Il ciclo ovarico: la fase
follicolare
Quando la fase follicolare si avvicina al
termine, la secrezione ovarica degli
estrogeni raggiunge il picco
Quando la fase follicolare termina, le
cell della granulosa secernono inibina
e progesterone, oltre agli estrogeni che
ora vanno non ad inibire, bensì a
stimolare la risposta dell’ipofisi alle
GnRH.
Di conseguenza si osserva il picco di
secrezione dell’LH (essenziale per
l’ovulazione).
L’FSH raggiunge pure il suo picco, ma
più basso perché viene soppresso
dall’inibina e dagli estrogeni
L’endometrio continua a crescere (3-4
mm) e la ghiandole cervicali secernono
muco viscoso
Controllo
ormonale
Funzioni delle cellule della granulosa
• Per molti versi, le funzioni delle cell della granulosa
sono simili a quelle delle cell del Sertoli:
– Provvedono al nutrimento per lo sviluppo degli oociti
– Secernono sostanze paracrine che stimolano lo sviluppo del
follicolo (sotto influenza di estrogeni ed FSH)
– Secernono inibina per l’inibizione della secrezione di FSH
– Secernono estrogeni che derivano dagli androgeni
sintetizzati dalle cell della teca
– Secernono progesterone
– Secernono liquido antrale
– Formano una barriera per prevenire l’ingresso di sostanze
che potrebbero danneggiare la cellula in via di sviluppo
Il ciclo ovarico: l’ovulazione
• Dopo 16-24 h dal picco dell’LH si ha l’ovulazione
• Il follicolo maturo secerne collagenasi che degrada il
collagene nel tessuto connettivo che tiene unite le cell
follicolari.
• I prodotti della rottura del collagene determinano una
risposta infiammatoria, richiamando leucociti
secernenti prostaglandine all’interno del follicolo.
• Il follicolo si rompe, il fluido antrale trasporta l’uovo alla
superficie dell’ovaio
• L’ovulo cade nelle tube di Falloppio ed è trasportato
verso l’utero dove viene fecendato oppure degenera
Il ciclo ovarico: la fase luteale
• Dopo la caduta dell’ovulo, il picco dell’LH
determina la migrazione delle cell follicolari nello
spazio antrale dove si mescolano a quelle della
granulosa riempiendo la cavità.
• Entrambi i tipi di cell si trasformano in cell luteali
(luteinizzazione)
• Le cell luteali accumulano gocce lipidiche e
granuli di glicogeno nel citoplasma ed iniziano a
secernere progesterone mentre la sintesi degli
estrogeni diminuisce
Il ciclo ovarico: la fase luteale
• Il corpo luteo secerne progesterone (ormone dominante in
questa fase) ed estrogeni: entrambi, insieme all’inibina,
esercitano un feedback negativo sulla secrezione di
gonadotropine
• Il progesterone stimola l’endometrio: si formano nuovi vasi
sanguigni, le ghiandole endometriali si avvolgono a spirale,
nelle cell endometriali si accumulano lipidi e glicogeno che
serviranno a nutrire l’embrione mentre si sta formando la
placenta
• Il progesterone induce ispessimento del muco cervicale che
crea un tappo che impedisce l’ingresso di batteri nell’utero
• Il progesterone ha azione termogenica: la temperatura
corporea si alza di 0,3-0,5 gradi durante la fase luteale e resta
elevata fino al mestruo. Questa variazione di temperatura
permette di valutare se il ciclo è stato ovulatorio o anovulatorio
Controllo
ormonale
Il ciclo ovarico:
la fase luteale
Il corpo luteo sopravvive circa 12
gg, poi, se non inizia una
gravidanza, va incontro ad apoptosi
e diventa inattivo (corpo albicans)
La secrezione di progesterone ed
estrogeni diminuisce e la
secrezione di FSH ed LH aumenta
Con la diminuzione del
progesterone, i vasi sanguigni
dell’endometrio si contraggono e le
cel superficiali degenerano, si
desquamano e ha inizio la
mestruazione
Il flusso mestruale non presenta
coaguli perché contiene plasmina
che produce la lisi dei coaguli
Controllo
ormonale
Il ciclo
completo
Ormoni ovarici
• L’ovaio produce tre tipi di steroidi:
– estrogeni, prodotti ciclicamente dalle cell
follicolari
– progesterone, sintetizzato dal corpo luteo
– androgeni, prodotti in piccola quantità dalla
zona midollare
Estrogeni
• Derivano dall’estrano: Estrone, Estriolo, !7β-estradiolo, il più
attivo
• Il 17β-estradiolo circola in forma libera (20%) o legata ad
albumina o a una proteina specifica
• Si lega a un recettore nucleare e avviene la dimerizzazione
prima che venga stimolata l’attività dei fattori di trascrizione
• Effetti biologici: ipertrofia e iperplasia delle cellule e delle
ghiandole endometriali e aumento della secrezione cervicale;
sviluppo dei dotti galattofori; sviluppo delle vie genitali e dei
caratteri sessuali femminili secondari; effetti sul metabolismo
proteico (stimolando l’incremento dello sviluppo somatico);
sono responsabili dell’arresto della crescita (facilitano la
saldatura della cartilagine di coniugazione); aumentano la
secrezione di angiotensinogeno e di molecole vettrici di ormoni,
come la TBG, sostengono la libido
Progesterone
• Deriva dal pregnano
• Circola legato a proteine specifiche o all’albumina
• Ha recettori nucleari e la dimerizzazione consente il legame
all’elemento di risposta ai geni bersaglio
• Effetti biologici: ipertrofia della mucosa uterina (per prepararla
all’annidamento della cellula uovo) e mantenimento della
gravidanza; iperplasia ed aumento dell’attività secretoria
dell’endometrio in caso di fecondazione; inibizione delle
contrazioni miometrali; proliferazione degli alveoli ghiandolari
della mammella (come gli estrogeni); effetti termogenici
(aumento della temperatura corporea durante l’ovulazione);
riduce il riassorbimento renale di Na (e quindi la ritenzione
idrica) con effetto opposto a quello degli estrogeni; diminuisce
la sintesi del recettore degli estrogeni e facilita la loro
inattivazione
Androgeni ovarici
• Derivano dall’androstano: androstenedione che viene
convertito in testosterone nel fegato e nel tessuto
adiposo, e che, a sua volta, viene convertito in
diidrotestosterone (più attivo) nei tessuti bersaglio
(follicoli piliferi, ghiandole sebacee, genitali esterni)
• Nelle femmine gli androgeni sono prodotti collaterali
della secrezione dell’estradiolo (ovaio) e del cortisolo
(surrene) pertanto non riconoscono uno specifico
meccanismo ormonale di regolazione e non si può
definire un meccanismo di controllo a feedback da parte
dell’ipofisi
• Circola legato ad albumine, o a proteine specifiche
• Recettori nucleari che dimerizzano per stimolare i fattori
di trascrizione
Controllo dell’attività
secernente dell’ovaio
• Le cell della teca interna
forniscono androgeni alle cell della
granulosa che producono
estrogeni circolanti, e inibiscono la
secrezione di GnRH, FSH, ed LH.
• L’inibina delle cell della granulosa
inibisce la secrezione di FSH.
• L’LH regola le cell della teca,
mentre le cell della granulosa sono
regolate sia da LH sia da FSH