Acetil-CoA ossalacetato
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ANABOLISMO DELLE PRINCIPALI MOLECOLE pag. 1 LE VIE ANABOLICHE PRINCIPALI (fegato) PROTEINE AMINOACIDI POLISACCARIDI GLUCOSO LIPIDI GLICEROLO ACIDI GRASSI COLESTEROLO PIRUVATO PORFIRINE MITOCONDRIO ACETIL-CoA CITOSOL CORPI CHETONICI CICLO DI KREBS pag. 2 LA GLICOGENOSINTESI Residuo di glicogeno oppure di glicogenina come nucleo iniziatore Glicogeno Sottoposto a regolazione ormonale sintetasi UDP-glucoso + PPi pirofosfatasi 2 Pi UTP + Glucoso 1-P isomerasi Glucoso 6-P pag. 3 LA GLUCONEOGENESI glucoso + Pi glucoso 6 fosfatasi glucoso 6-P fruttoso 6-P + Pi fruttoso 1,6 bisfosfatasi fruttoso 1,6-P gliceraldeide 3-P (2 molecole) NADH+H+ NAD 1,3 BPG (2) ATP ADP 3 fosfoglicerato (2) 2 fosfoglicerato (2) PEP carbossicinasi ossalacetato + CO + GTP 2 PEP (2) piruvato+ ATP + CO2 piruvato carbossilasi mitocondrio ossalacetato pag. 4 I PRECURSORI GLUCONEOGENETICI GLUCOSO-6-P glucoso 6-fosfatasi GLUCOSO EMATICO enzima esclusivamente epatico DIOSSIACETONE-P GLICEROLO FOSFATO PEP OSSALACETATO piruvato carbossilasi PIRUVATO SUCCINATO ALFA-CHETOGLUTARATO AMINOACIDI GLUCONEOGENETICI LATTATO pag. 5 Precursori glucogenetici - Lattato e Piruvato - Intermedi del ciclo di Krebs - Gli scheletri carboniosi degli aminoacidi (dopo deaminazione) - Acidi grassi a catena dispari ossalacetato lisina e leucina sono gli unici aminoacidi che non possono essere convertiti in ossalacetato perché il loro catabolismo porta ad acetil-CoA e negli animali non esiste una via metabolica: Acetil-CoA ossalacetato L’INTERAZIONE FEGATO-MUSCOLO GLICOGENOLISI lattato glicogeno GLICOLISI ATP lattato nel sangue lattato glucoso nel sangue glucoso ATP GLUCONEOGENESI pag. 7 DESTINO METABOLICO DEGLI AMINOACIDI PIRUVATO AMINOACIDI CHETOGENETICI ACETIL-CoA ossalacetato citrato succinato alfa-cheto-glutarato AMINOACIDI GLUCONEOGENETICI pag. 8 I CORPI CHETONICI glicolisi piruvato Acetil-CoA catabolismo AA beta ossidazione Acetil-CoA Acetil-CoA Acetil-CoA Acetil-CoA Acetil-CoA ossalacetato MITOCONDRIO Acetil-CoA Acetil-CoA Acetil-CoA citrato succinato alfa-cheto-glutarato acetil-CoA + acetil-CoA acetoacetil-CoA beta –idrossi-betametilglutaril-CoA IN CIRCOLO acetoacetato, beta-idrossibutirrato, acetone pag. 9 SINTESI E UTILIZZAZIONE DEI CORPI CHETONICI FEGATO Acidi grassi SANGUE TESSUTI EXTRAEPATICI Ciclo di Krebs Beta ossidazione Acetil-CoA Acetoacetato Beta-idrossibutirrato 2 Acetil-CoA Reazioni assenti nel fegato ! ! Acetoacetato Beta-idrossibutirrato pag. 10 IL COLESTEROLO: SINTESI E RUOLI 2 Acetil-CoA Acetoacetil-CoA HMG-CoA colesterolo L’enzima HMG-COA reduttasi, NADPH-dipendente, viene inibito dal colesterolo stesso (feed-back). Lo stesso enzima è inibito competitivamente da farmaci utilizzati per abbassare la colesterolemia, le statine. I ruoli del colesterolo sono: trasportatore di acidi grassi costituente delle membrane precursore di ormoni steroidi precursore degli acidi biliari STATINE Il colesterolo NON è una molecola energetica. Il colesterolo in eccesso viene, infatti convertito in acidi biliari, utili emulsionanti per la digestione dei lipidi. isolante delle guaine mieliniche nervose pag. 11 BIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI (citoplasma) Acetil-CoA + ATP + CO2 Malonil-CoA Il grande complesso multienzimatico acido grasso sintetasi utilizza come substrati tanti malonil-CoA, molecole che si differenziano dal prodotto della beta ossidazione acetil-CoA, e le unisce fra loro formando precursori di acidi grassi a numero via via crescente di atomi di C. Il coenzima utilizzato come agente riducente è NADPH + H+ a sua volta ridotto a partire da NADP + principalmente durante le tappe della via dei pentosi . Si ricorda che gli acidi grassi linoleico, linolenico, arachidonico devono essere introdotti con la dieta poiché sono essenziali sotto il profilo nutrizionale. pag. 12 IL METABOLISMO DEI COMPOSTI AZOTATI pag. 13 LA DIGESTIONE DELLE PROTEINE STOMACO gastrina HCl DENATURAZIONE PROTEINE pepsinogeno pepsina PEPTIDI INTESTINO TENUE secretina PEPTIDI progressivamente più corti PANCREAS tripsinogeno chimotripsinogeno procarbossipeptidasi NaHCO3 tripsina chimotripsina carbossipeptidasi AMINOACIDI LIBERI pag. 14 L’ASSORBIMENTO DEGLI AMINOACIDI E GLI AMINOACIDI ESSENZIALI Mediante l’azione sequenziale degli enzimi proteolitici le proteine della dieta vengono idrolizzate ad aminoacidi liberi. Gli aminoacidi diffondono nei villi intestinali, entrano nei capillari e vengono trasportati al fegato per via ematica. Nel fegato,come in tutti i tessuti, è presente un “ pool dinamico” di aminoacidi. Nessun tessuto nell’uomo è deputato a conservare aminoacidi e proteine. 8 dei 20 AA ordinari devono essere introdotti con l’alimentazione e sono quindi essenziali. Gli aminoacidi ESSENZIALI per l’uomo sono: Isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano, valina. pag. 15 IL DESTINO METABOLICO DEGLI AMINOACIDI NEL FEGATO PROTEINE sintesi proteica CORPI chetogenesi CHETONICI proteolisi 20 AMINOACIDI ORDINARI gluconeogenesi GLUCOSO transaminazione (interconversione) (vit. B6PLP) GLUTAMMATO decarbossilazione PURINE PIRIMIDINE NH3 26 Aprile 2005 AMMINE BIOGENE (istamina, adrenalina, dopamina, serotonina) deaminazione ALFA-CHETOGLUTARATO (intermedio ciclo di Krebs) EME CICLO DELL’UREA pag. 16 IL METABOLISMO DEGLI AMINOACIDI: LA TRANSAMINAZIONE Le reazioni di transaminazione, catalizzate da transaminasi PLP - dipendenti, consentono l’interconversione di 18 aminoacidi su 20 (lisina e treonina) e comportano tutte come reagenti il glutamato e l’alfa-chetoglutarato. Esempio: elevata concentrazione di alanina, bassa concentrazione di aspartato: Alanina + alfa-chetoglutarato 1°AA 1° chetoacido glutamato + ossalacetato piruvato + glutamato GPT GOT 2° chetoacido 2°AA alfa-chetoglutarato + aspartato Queste reazioni sono reversibili, hanno Keq prossime all’unità e quindi la loro direzione si sposta dipendentemente dalle concentrazioni dei reagenti. La presenza fissa della coppia alfa-chetoglutarato – glutamato consente di spostare il gruppo aminico distribuendolo fra i vari aminoacidi e mantenendo così equilibrato, per le necessità cellulari, il “pool” aminoacidico. 26 Aprile 2005 pag. 17 IL METABOLISMO DEGLI AMINOACIDI: LA DEAMINAZIONE OSSIDATIVA Il “pool” aminoacidico viene utilizzato principalmente per la sintesi delle proteine e di vari composti azotati. L’eccesso di AA introdotti non può essere accumulato e va quindi incontro alla fase catabolica di deaminazione ossidativa con grande liberazione di energia. Il glutamato può essere deaminato ossidativamente secondo la seguente reazione, catalizzata dalla glutamato deidrogenasi NAD+ - dipendente, molto attiva nei mitocondri epatici: glutamato + NAD+ alfa-chetoglutarato + NH3 + NADH+H + In questa fase catabolica le reazioni di transaminazione “incanalano” i gruppi -NH2 dei vari aminoacidi sul glutamato, unico aminoacido che viene deaminato con liberazione di ammoniaca e di NADH+H +. La transaminazione e la deaminazione, processi accoppiati nella degradazione ossidativa degli aminoacidi grazie al glutamato, sono indicate con il termine di TRANSDEAMINAZIONE pag. 18 LA SINTESI DI GLUTAMMINA L’ammoniaca è un composto molto tossico per l’uomo, particolarmente per il sistema nervoso; la maggior parte di questa base forte, generata dal catabolismo dei composti azotati, è presente sotto forma di ione ammonio NH4+ (acido debole). La reazione, catalizzata dalla glutammina sintetasi (ATP-dipendente), lega enzimaticamente NH4+ al glutammato formando glutammina, composto neutro, non tossico che può attraversare le membrane perché priva di carica, contrariamente al glutammato. Glutammato + ATP + NH4+ glutammina + ADP + Pi Giungendo al fegato per via ematica, la glutammina viene idrolizzata a glutammato e NH4+ , destinato alla sintesi dell’urea. Glutammina + H2O glutammato + NH4+ Reazione catalizzata dalla glutamminasi mitocondriale. La glutammina rappresenta la principale forma di trasporto dell’ammoniaca dai tessuti periferici al fegato ed è di norma presente nel siero in concentrazioni più elevate degli altri aminoacidi. pag. 19 IL CICLO DELL’UREA Gli organismi viventi, a seconda di come eliminano l’azoto ammoniacale, si dividono in: ammoniotelici, uricotelici, ureotelici. I mammiferi sono ureotelici e il ciclo dell’urea (ureogenesi) avviene nel fegato, parte nel citoplasma, parte nel mitocondrio La reazione complessiva che conduce alla sintesi di urea è la seguente: CO2 + NH4+ + 3ATP + acido aspartico + 2H2O Urea + 2ADP + 2Pi + AMP + PPi + acido fumarico La formula di struttura dell’urea è :NH2-CO-NH2 in cui un gruppo -NH2 proviene dall’acido aspartico (citoplasma) e l’altro dall’acido glutammico (mitocondrio); NH4+ proviene dalla reazione catalizzata dalla glutamminasi. Il costo energetico dell’ureogenesi è di 3 ATP, ma i “legami altamente energetici “ spezzati sono 4 ( PPi idrolizzato): l’alta spesa energetica è giustificata dalla necessità di eliminazione di un composto molto tossico. Una piccola quantità di azoto viene eliminata nell’uomo anche sotto forma di acido urico e deriva fondamentalmente dalla degradazione dei nucleotidi purinici AMP e GMP. pag. 20
