Insufficienza cardiaca - e

Inquadramento dei farmaci
dell'insufficienza cardiaca
Questa lezione presuppone da parte dello studente la
conoscenza del quadro fisiopatologico dello scompenso
cardiaco, in particolare delle conseguenze dell’attivazione
dell’asse neuro-umorale sulla storia naturale della malattia.
L’obiettivo è quello di spiegare e mettere a confronto le
diverse possibilità d ’ intervento farmacologico (digitalici,
diuretici, ACE-inibitori, β-bloccanti) guidando lo studente
attraverso una ricognizione ragionata dei meccanismi che
giustificano l ’ impiego dei diversi gruppi di farmaci nella
malattia anche in funzione dei risultati dei trials clinici
pertinenti.
DEFINIZIONE DI SCOMPENSO CARDIACO CRONICO
Esistono numerose definizioni di scompenso cardiaco cronico; esse
tuttavia tendono ad evidenziare aspetti specifici di questa sindrome
complessa: nessuna di esse può essere, pertanto, considerata
pienamente soddisfacente.
A tutt’oggi, non è possibile una definizione semplice ed obiettiva di
scompenso cardiaco cronico, dal momento che non esistono valori
di riferimento di disfunzione cardiaca o ventricolare o modificazioni
di flusso, pressioni, dimensioni o volumi che possano essere
impiegati in modo attendibile per identificare pazienti con
scompenso cardiaco. La diagnosi di scompenso cardiaco è basata
sulla valutazione clinica che si fonda sulla storia clinica, l’esame
fisico e su appropriate indagini strumentali.
La commissione della Società Europea di Cardiologia ha ritenuto che le
componenti essenziali
dello
scompenso
cardiaco
dovessero
comprendere i seguenti caratteri: sintomi di scompenso cardiaco,
soprattutto dispnea o astenia, sia a riposo che da sforzo, o edema declive
ed evidenza obiettiva di disfunzione cardiaca maggiore a riposo.
Definition (1)
•
Heart failure is a complex clinical syndrome that can result from
any cardiac disorder that impairs the ability of the ventricle to
eject blood.
•
The cardinal manifestations of heart failure are dyspnea and
fatigue (which may limit exercise tolerance) and fluid retention
(which may lead to pulmonary and peripheral edema). Both
abnormalities can impair the functional capacity and quality of life
of affected individuals. In addiction, in most patients, heart failure
is a progressive disorder.
•
With time, the symptoms of the disease and their functional
consequence become increasingly severe, such that patients may
experience symptoms even at rest or on minimal exertion. Such
progression is directly related to the inexorable deterioration of
cardiac structure and function, which may occur without a new
identifiable insult to the heart.
Definition
•
Once initiated, heart failure usually advances – often silently –
and leads to a recurrent need for medical care and
hospitalisation, and finally, to the demise of the patient. Sudden
death may interrupt the evolution and progression of heart failure
at any time.
•
Accordingly, the goals of treating heart failure are not only to
improve symptoms and quality of life, but also to decrease the
likelihood of disease progression and thereby decrease the risk
of death and the need for hospitalisation along with its attendant
costs.
 Early identification and appropriate treatment of patients with
heart failure are critical to achieve the greatest impact on
individual and public health.
EZIOLOGIA DELLO SCOMPENSO CARDIACO IN EUROPA
In Europa la disfunzione miocardica secondaria alla cardiopatia
ischemica, generalmente conseguente a infarto miocardico acuto, è
la causa più comune di scompenso cardiaco al di sotto dei 75 anni,
in tal caso sono abitualmente presenti chiare anomalie della
funzione sistolica.
L’ipertensione arteriosa, l’ipetrofia miocardica, la perdita di miociti
e la fibrosi possono costituire cause importanti di scompenso
cardiaco negli anziani e più frequentemente possono manifestarsi
sotto formadi disfunzione diastolica. L’eziologia dello scompenso
cardiaco dipende anche da fattori etnici, socioeconomici e
geografici.
Central role of myocardial remodeling in the
pathophysiology of heart failure
Hemodynamic
overload
Secondary
biologic response
Myocardial remodeling
Myocardial dysfunction
Hemodynamic overload (e.g., due to myocardial injury) serves as the primary
stimulus for myocardial remodeling. With the development of myocardial
dysfunction, there is an activation of secondary biologic responses, including
the stimulation of systemic neurohormonal systems (e.g., renin-angiotensin
and sympathetic nervous systems) and expression of myocardial peptides (e.g.,
endothelin, angiotensin, inflammatory cytokines) that can act directly on the
myocardium to cause further remodeling
Vicious Cycle of CHF
Myocardial lesion
Depressed Myocardial
Performance
Peripheral Resistance
Sympathetic Drive
Vascular Compliance
Renin-Angiotensin-Aldosterone
Wall Stress
Arginine vasopressin
A working hypothesis: congestive heart failure is characterized by a
series of compensatory responses that ultimately may contribute to the
pathogenesis of the syndrome by setting the stage for a vicious cycle
Molecular events involved in myocardial remodeling
Remodeling Stimuli
Hypertrophy
Matrix
Chamber dilation
Fetal phenotype
Apoptosis
Contractile dysfunction
Myocardial remodeling
Hypertrophy and death of cardiac myocytes, re-expression of fetal
gene programs, and alterations in the composition of the
extracellular matrix may promote changes in wall stiffness, myocyte
slippage, or both. The net result of this events, which are stimulated
by mechanical strain and secondary biologic responses, is dilation
of the ventricular chamber and reduced contractile function
Heart failure is accompanied by
an hypertrophic response:
1. quantitative effects on increasing efficiency and
Cellular hypertrophy
2. qualitative effects on the induction of an embryonic gene program
Electrophysiological remodeling
Normal
current
iNa
iCa,L
iCa,T
ito,1
ito,2
iKs
iKr
iK1
if
Failing
clone
SCN5A
DHP
a1G
Kv4.x
KvLQT1/minK
HERG
Kir2.x
HAC-x
CERBAI E, ZAZA A, MUGELLI A. Pharmacology of Membrane Ion Channels in Human
Myocytes.
In: Zipes D., Jalife J. (eds): Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. W.B. Saunders
Co., 1999
Alterations in the APD and Ca2+ homeostasis in HF
Ca2+ [nM]
V (mV)
are interdependent
control
failing
Membrane currents
control
failing
Ca2+ homeostasis
Schematic depicting various cardiovascular pathological processes thought to be under
transcriptional control of the inducible immediate-early gene product and zinc finger nuclear
regulatory factor, Egr-1.
Khachigian L. Circulation Research 2006;98:186-191
Copyright © American Heart Association
1-year total and sudden mortality in patients with
congestive heart failure
36.7%
Sudden death
Non sudden death
24.8%
11.7%
18.4%
4.1%
13%
6.4%
2.8%
Adjusted RR
95% CI
NYHA I
NYHA II
NYHA III
NYHA IV
1
2.14
3.77
5.54
[1.33-3.44]
[2.32-6.12]
[3.23-6.12]
Terminal events in hospitalized
patients with CHF
Bradycardia
VT/VF
EMD
W. Stevenson et al., Circulation 1993
Patients with Heart Failure demonstrate an “augmented”
response of plasma norepinephrine to exercise compared
with normal subjects.
4400
4000
Normal
CHF
Norepinephrine (pg/ml)
3600
3200
2800
2400
2000
1600
1200
800
400
0
5
10 15 20
25 30
35 40
VO2 (ml/Kg/min)
(Da Cohn J. et al. New Engl J Med 1984, 311:819
Percentuale di Sopravvivenza (%)
Sopravvivenza a distanza dei pazienti con scompenso cardiaco in base
ai livelli plasmatici di noradrenalina
100
80
60
40
< 400 pg/ml
20
400-800 pg/ml
> 800 pg/ml
0
10
20
30
Mesi
(Da Cohn J. New Engl J Med 1984, 311:819)
Classificazione dello scompenso secondo la
New York Heart Association
(NYHA).
Classe I Nessuna limitazione: l’attività fisica abituale non provoca astenia,
dispnea, ne’ palpitazioni.
Classe II Lieve limitazione dell’attività fisica: benessere a riposo, ma l’attività
fisica abituale provoca affaticamento, dispnea, palpitazioni o
angina.
Classe III Grave limitazione dell’attività fisica: benessere a riposo, ma attività
fisiche di entità inferiore a quelle abituali provocano sintomi.
Classe IV Incapacità a svolgere qualsiasi attività senza disturbi: sintomi di
scompenso sono presenti anche a riposo, con aumento dei disturbi
ad ogni minima attività.
NB: I pazienti in classe NYHA I devono avere segni obiettivi di disfunzione
cardiaca, avere nell’anamnesi sintomi di scompenso ed essere in terapia
con farmaci utili per lo scompenso secondo la definizione riportata nella
tabella I.
CONCLUSIONI
Fare diagnosi di scompenso cardiaco resta il primo e più
importante gradino nel trattamento di tale patologia. La causa
dello scompenso cardiaco viene spesso definita mediante le
indagini condotte per definirne la presenza.
Una diagnosi adeguata deve non solo stabilirne l’esistenza e
la principale causa ma deve anche individuare patologie
concomitanti che possano esacerbare la condizione o
complicare il suo trattamento.
Una diagnosi inadeguata espone il paziente ad un
trattamento inappropriato che può comprometterne la
sopravvivenza; una diagnosi accurata è solitamente non
costosa.
Schema decisionale.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Stabilire che il paziente ha uno scompenso cardiaco
Accertare il quadro di presentazione: edema polmonare,
dispnea da sforzo e/o astenia, edema periferico
Determinare l’eziologia dello scompenso
Identificare malattie concomitanti rilevanti per lo
scompenso ed il suo trattamento
Stabilire la gravità dei sintomi
Predire la prognosi
Anticipare le complicanze
Dare consigli al paziente e ai parenti
Scegliere il trattamento appropriato
Monitorare l’evoluzione e comportasi di conseguenza
LINEE GUIDA PER IL TRATTAMENTO DELLO
SCOMPENSO CARDIACO
La terapia allo stato attuale permette nella maggior parte
dei casi una riduzione, completa o parziale, dei sintomi.
In aggiunta alla riduzione di morbilità, si è ottenuta una
significativa diminuzione di mortalità.
L’eliminazione della causa, nei casi in cui ciò è possibile,
può normalizzare la disfunzione cardiaca, mentre il
trapianto cardiaco costituisce un’alternativa per una
ristretta minoranza di pazienti.
Gli approcci terapeutici allo scompenso cardiaco sono
potenzialmente multipli e includono misure generali, una
terapia farmacologica, device e interventi chirurgici.
SCOPI DEL TRATTAMENTO DELLO
SCOMPENSO CARDIACO
Il trattamento deve proporsi i seguenti obiettivi in:
1) Prevenire l’insorgenza dello scompenso cardiaco e la
sua progressione,
2) eliminare la causa dello scompenso cardiaco,
3) alleviare i sintomi e migliorare la qualità di vita,
4) aumentare la sopravvivenza.