Risposta immediata ad uno stimolo lesivo
Il processo si articola
sull’attivazione delle cellule dell’immunità innata
e
le cellule della parete vascolare
Infiammazione
Condizioni normali
Modificazioni vascolari
Alterazioni del flusso ematico
e del calibro vascolare
Matrice
extracellulare
Macrofagi o linfociti
residenti al momento
nel tessuto
Arteriola
Venula
Nessun flusso netto di liquidi
Flusso netto di liquidi
verso l’esterno
Flusso netto di liquidi
verso l’interno
Arteriola
Espansione della matrice extracellulare
dovuta all’edema
Migrazione
Deposizione di fibrina
dei neutrofili
e altre proteine
plasmatiche
Venula
Capillari
Arteriola
Dilatazione
dell’arteriola
Dilatazione
della venula
Espansione del letto capillare
Aumento del flusso ematico
Venula
Capillari
Pressione idrostatica
Pressione colloido-osmotica
Un mediatore può stimolare
il rilascio di altri mediatori
Per ogni mediatore ci sono uno o
più inibitori
Hanno vita breve
sec. min
L’effetto di un mediatore può
variare da tessuto a tessuto
da specie a specie
Mediatori chimici dell’infiammazione
Mediatori
Cellule
Mediatori preformati
presenti in granuli di
secrezione
Istamina
Serotonina
Enzimi lisosomiali
Prostaglandine
Leucotrieni
Mediatori sintetizzati Fattori attivanti le piastrine
de novo
Specie reattive dell’ossigeno
Ossido di azoto
Citochine
Fonte
Mastociti, basofili, piastrine
Neutrofili, macrofagi
Tutti i leucociti, piastrine, CE
Tutti i leucociti
Tutti i leucocitu, CE
Tutti i Leucociti
Macrofagi
Linfociti, macrofagi, CE
Sistema delle chinine (bradichinina)
Attivazione del
Sistema della coagulazione/fibrinolisi
Fattore XII
(fattore di Hageman)
Plasma
Attivazione del
complemento
Fegato
(fonte principale)
C3a
C5a
anafilotossine
C3b
C5b-9 (complesso di attacco alla membrana)
MEDIATORI PRE-FORMATI: AMINE VASOATTIVE
Sono tra i primi mediatori ad essere rilasciati
Presente: nei granuli dei mastociti del
tessuto connettivo, nei basofili e nelle
piastrine circolanti e nel cervello come
neurotrasmettitori
Rilasciata: in risposta a stimoli lesivi di
natura fisica, reazioni immunitarie,
anafilotossine (C3a, C5a),fattori proteici
leucocitari, neuropeptidi, citochine (IL-1,
IL-8)
Funzioni biologiche:
Contrazione delle cellule muscolari lisce
dilatazione delle arteriole
aumento della permeabilità vascolare
Pomfo
Agenti fisici:caldo e freddo
IG
C3a C5a
Neuropeptidi
IL-1, Il-8
Contenuta: nelle piastrine e nelle cellule enterocromaffini
Rilasciata in risposta all’aggregazione piastrinica e al PAF
Funzioni biologiche: aumento della permeabilità vascolare
Stimoli meccanico/fisici,
Mediatori infiammatori, C5a
attivano
la fosfolipasi
COX-1 è espressa in modo
costitutivo in molti citotipi:
Produce prostanoidi con
funzione omeostatica:
sulla mucosa gastrica, sul rene,
piastrine, endotelio.
COX-2 è espressa dopo
stimoli infiammatori
12-Lipossigenasi
Lipossina A4 e Lipossina B4
azione anti-infiammatoria
Asma bronchiale.
RecettoriCysLT1 e CysLT2
Tipo di stimolo e citotipo
Mastociti producono prevalentemente PGD2
Macrofagi: PGE2 e TXA2
Piastrine: TXA2
Cellule endoteliali: PGI2
Prodotto da:
basofili, mastociti e neutrofili, monociti/macrofagi, cellule endoteliali e piastrine
Ossido nitrico
L’ossido nitrico rilasciato dalle cellule endoteliali, granulociti neutrofili e dai macrofagi causa vasodilatazione
Vasodilatatore
Azione antimicrobica
NO viene prodotto a partire dalla L-arginina per azione di tre enzimi:
eNOS (endoteliale) e nNOS (neuronale) sono espressi in modo costitutivo
iNOS viene indotto su macrofagi e cellule endoteliali in seguito all’azione di TNF, IFNγ o LPS
I radicali liberi di NO hanno effetti citotossici sia per i microrganismi che per le cellule
NO aumenta rapidamente
Riduce adesione ed aggregazione piastrinica ed
inibisce diversi aspetti dell’infiammazione indotta dai mastociti ed il reclutamento leucocitario
RADICALI LIBERI DELL’OSSIGENO
O2+
H2O2
OH-
Combinandosi con NO formano reattivi intermedi dell’azoto
Rilasciati dai leucociti nell’ambiente extra-cellulare determinano:
• espressione di chemochine
• espressione di citochine
• molecole di adesione
endoteliali e leucocitarie
amplificano
la risposta
infiammatoria
• danneggiano l’endotelio aumentando la permeabilità vascolare
• inattivano gli inibitori delle proteasi
• danneggiano altre cellule
Granuli specifici (secondari):
Lattoferrina
Lisozima
Fosfatasi alcalina
Collagenasi di tipoIV
Molecole di adesione dei leucociti
Attivatori del plasminogeno
Fosfolipasi A2
Proteasi acide:digestione nel fagolisosoma
Proteasi neutre:degradano componenti extracellulari
(distruzione tissutale che accompagna i processi infiammatori)
Scissione del Complemento e formazione di C3 e C5
Granuli azzurofili (principali):
Mieloperossidasi
Lisozima
Proteine cationiche
Idrolasi acide
Elastasi
Collagenasi aspecificheDefensine
Catepsine
Fosfolipasi A2
Inibitori di proteasi: es α1-antitripsina
Il fattore di Hageman può essere attivato dall’esposizione:
superfici con cariche negative (membrane basali, collagene, elastina, glicosaminoglicani),
LPS batterico,
Cristalli di urato ,
Enzimi (tripsina, plasmina)
REGOLAZIONE DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Le proteine coinvolte nella regolazione sono:
• C1INH (C1 esterase INHibitor) • Proteina plasmatica del gruppo delle “Serpine”, inibitore suicida del tetramero C1r
2C1s2 . Interagisce con il dominio catalitico delle serinesterasi. E’ in grado di inibire altre cascate proteasiche tra cui quella
della via lectinica di attivazione del complemento
• Fattore H Proteina plasmatica in grado di interagire con i residui di acido sialico espressa sulle cellule dell’ospite.
E’ anche in grado di legarsi a C3b, impedendo il legame con Bb e bloccando la formazione della C3 convertasi della via
alternativa
• DAF (Decay Accelerating Factor) • Proteina di membrana presente sulle cellule dell’ospite in grado di spiazzare il C2b
dal complesso C4bC2b ed il fattore Bb dal complesso C3bBb, bloccando la C3 convertasi e velocizzando il processo di
degradazione
Nel plasma sono trasportate come
chininogeno (inattivo)
Precallicreina
Callicreina
Chininogeno
CHININE
Attivazione con una superficie
carica negativamente
Recettore B2
espressi
costitutivamente
Presenti
ovunque
Recettore B1
Indotto da
mediatori
infiammazione
Bradichinina (simil-istamina)
Aumento della permeabilità vascolare
Sostanza algogena
Amplificano la risposta infiammatoria
Regolano la pressione sanguigna
Contrazione e rilascio
della muscolatura liscia
Hanno una breve emivita,
sono inattivate dalle chininasi
Sono prodotti dalle terminazioni nervose e dai leucociti
Le fibre nervose contenenti la sostanza P si trovano prevalentemente
nel polmone e nel tratto gastrointestinale
Sostanza P e Neurochinina A sono peptidi tachichininici
Trasmissione di segnali dolorosi
Regolazione della pressione sanguigna
Stimolazione della secrezione endocrina
Aumento della permeabilità vascolare
Vaso sanguigno danneggiato
Processo salvavita
Ridondanza
Necessità dell’evento
Condizioni patologiche differenti
a stadi diversi
e in organi diversi
richiedono diversi cocktail di mediatori
Infallibilmente innescata
