PATOLOGIA I Tumori

I TUMORI
I TUMORI
I TUMORI o NEOPLASIE rappresentano l’insieme di una popolazione di cellule
somatiche dell’organismo avente quasi sempre origine monoclonale, con
capacità replicativa illimitata e indipendente.
CELLULA
MODIFICAZIONI
GENETICHE
1. iniziazione (provoca la mutazione)
POPOLAZIONE
CELLULARE
TRASFORMATA
2. promozione (favorisce la replicazione cell.)
3. progressione
TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA
esempio:
EPITELIO
COLON
1° evento
mutaz.
oncog. Src
ADENOMA
2° evento
CARCINOMA
Perdita funz.
antionc. p53
TERMINOLOGIA
TUMORE:
significa tumefazione. Massa rilevata
sul sito anatomico di origine.
NEOPLASIA:
formazione
di
proliferazione.
cellule
nuove,
CANCRO:
“cancer”: granchio, aspetto a forma di
chele di tumori che infiltrano i tessuti
circostanti.
Ciascuna cellula può essere interessata:
DIVERSI TIPI DI TUMORE
DIVERSA LOCALIZZAZIONE
DIVERSO ASPETTO MORFOLOGICO
DIVERSO COMPORTAMENTO BIOLOGICO
MINIMO COMUNE DENOMINATORE:
CAPACITA’ DI PROLIFERAZIONE AUTONOMA E ILLIMITATA
(numero cicli )
PERDITA MECCANISMI DI CONTROLLO MOLTIPLICAZIONE
ACCRESCIMENTO IRREVERSIBILE
DIVERSO DALL’ ADATTAMENTO di tipo:
IPERPLASTICO
DISTRETTUALITA’
IPERTROFICO
REVERSIBILITA’
ritorno alla normalità
quando lo stimolo cessa, es.
utero, muscolo scheletrico
ACCRESCIMENTO
NEOPLASTICO NON
LIMITATO
NO DISTRETTUALITA’
TUMORI MALIGNI
INVASIVITA’ LOCALE
METASTASI
(DIFFUSIONE nell’organismo)
DIFFERENZIAZIONE: generalmente si associa alla perdita della capacità
proliferativa
CELLULE POCO DIFFERENZIATE: tumore
a
crescita
rapida
 pericolo
maggiore
CELLULE PIU’ DIFFERENZIATE: tumore a crescita più lenta  pericolo minore
Sono malattie dovute ad ALTERAZIONI GENETICHE
50-70% dei tumori è dovuto a cause ambientali
Non rispondono a fattori che normalmente controllano la
PROLIFERAZIONE CELLULARE
ACCRESCIMENTO ESPONENZIALE
Nt= N0 . ekt
Nt=
N0=
e=
N cellule in un dato momento
k=
tempo di duplicazione cellule
t=
tempo di accrescimento del tumore
N cellule iniziali
costante dei logaritmi
TIPI DI TESSUTO, IN BASE ALLE CAPACITA’ PROLIFERATIVE:
LABILI
STABILI
PERENNI
TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA A CARICO DI QUALUNQUE CITOTIPO
CELL. LABILI:
vita
limitata,
rinnovamento
continuo,
perdita
per
invecchiamento, esfoliazione, proliferazione elementi staminali
che originano tali cellule, es. epiteli.
CELL. STABILI:
vita più lunga, si moltiplicano solo occasionalmente, quando una
quota va incontro a distruzione  moltiplicazione per
ripristinare la quota normale, es. fegato.
CELL. PERENNI:
la perdita non è rimpiazzata da cellule dello stesso tipo, es.
cellule nervose, muscolari.
CELLULE
EPITELIALI
elementi labili
PROLIFERAZIONE
RAPIDA
elementi staminali
MAGGIOR
FREQUENZA DI
TRASFORMAZIONE
NEOPLASTICA
I tumori sono processi multifasici, si parla di PROGRESSIONE NEOPLASTICA
serie successiva di mutazioni che si accumulano
nella progenie di una o poche cellule
ecco perché l’incidenza è
legata all’età
Incidenza
I= c
I=
c=
t=
n=
10
20
30
40
età
x
t
n
incidenza
costante
tempo
dipende dall’età
Crescita neoplastica esponenziale (carcinoma in situ)
Aumento delle dimensioni
(tumori solidi)
Necessità di O2
No maggiore apporto di nutrienti
Rallentamento della crescita perché non c’è
vascolarizzazione
SELEZIONE DI NUOVE VARIANTI
- SI ATTIVANO “NUOVI GENI”  es. fatt. angiogenici 
NEOVASCOLARIZZAZIONE
- CAPACITA’ DI SFUGGIRE AL SISTEMA IMMUNITARIO (ES.
- MINORE NECESSITA’ DI NUTRIENTI
- MINORE NECESSITA’ DI O2
- CAPACITA’ METASTATICA
MHC)
CRESCITA NEOPLASTICA ESPONENZIALE
carcinoma in situ
AUMENTO DELLE DIMENSIONI (tumori solidi)
AUMENTO NECESSITA’ DI OSSIGENO
NO MAGGIOR APPORTO NUTRIENTI
RALLENTAMENTO DELLA CRESCITA PER ASSENZA DI VASCOLARIZZAZIONE
SELEZIONE DI NUOVE VARIANTI
ACCENSIONE
“NUOVI GENI”
es. fattori
angiogenetici
CAPACITA’ DI
SFUGGIRE AL
SISTEMA
IMMUNITARIO
(es. MHC)
NEOVASCOLARIZZAZIONE
MINORE
NECESSITA’
NUTRIENTI
MINORE
NECESSITA’
OSSIGENO
CAPACITA’
METASTATICA
TUMORE CLINICAMENTE RILEVABILE:
TUMORE
alterazione del metabolismo
glucidico
109 cellule  circa 1 gr
aumenta la glicolisi
anaerobia
velocità glic. anaer.
velocità di crescita
LA POPOLAZIONE NEOPLASTICA SI MOLTIPLICA
E MUTA CONTINUAMENTE
PROGRESSIONE NEOPLASTICA
il tumore è una entità dinamica in continua evoluzione
2 criteri:
CLASSIFICAZIONE TUMORI
• ISTOGENETICO (tessuto di origine)
• COMPORTAMENTO BIOLOGICO (maligni, benigni)
Ab MONOCLONALI  identificazione Ag. sup., marcatori (es. Ag. fetali; virali ad es. di
virus trasformanti)
CAUSE TUMORI
STESSO AGENTE ONCOGENO  induce a volte tumori di tipo diverso
STESSO TIPO DI TUMORE  a volte causato da agenti molto diversi
- Alcuni tumori vengono identificati dal nome derivato dall’organo e non dal
tessuto, es. epatoma, timoma, …
- A volte da aspetti funzionali es. immunoblastoma
- Nome studioso che l’ha identificato es. sarcoma di Ewing, morbo di Hodgkin,
tumore di Wilms
suffisso –oma (sia tumori benigni, sia tumori maligni):
epitelio ghiandolare  carcinoma (maligno)
connettivo fibroso  fibroma (benigno)
epitelio ghiandolare  adenoma (benigno)
epitelio  epitelioma (maligno)
connettivo  sarcoma (maligno, aspetto carnoso, sarcos = carne)
tumori benigni epitelio di rivestimento  generalmente protuberanza:
POLIPI
PAPILLOMA
costituiti da parte stromale centrale che forma uno
“scheletro” connettivale in cui sono contenuti vasi
sanguigni, linfatici, nervi.
peduncolo vascolo-connettivale, si ramifica in diverse
direzioni (papilloma laringeo  origine virale (Papova
virus). Verruca nell’epitelio di rivestimento cutaneo.
(Robbins, Piccin)
SUDDIVISIONE TUMORI
BENIGNI
sviluppo di tipo non invasivo ma espansivo
stesso fenotipo del tessuto che lo origina
es. tumori degli epiteli ghiandolari (adenomi)
avviluppati da una capsula di tessuto connettivo fibroso
comprimono  espandendosi
non c’è invasività  contiguità con il tessuto circostante non invade, non
infiltra il tessuto circostante
compressione meccanica  comparsa manifestazioni patologiche
tumore benigno ghiandole endocrine  eccessiva produzione di ormoni
tumori benigni asportati  non recidivano
PSORIASI
alterazione della pelle di natura sconosciuta. Forse dovuta ad
alterazioni a carico dei fattori di crescita. Lo strato basale si dilata
e si insinua nel derma.
VERRUCA
tumore benigno dovuto ad una infezione virale che determina la
proliferazione dello strato basale dell’epidermide senza cambiarne
l’architettura, ispessimento dello strato corneo.
tumore benigno del tessuto ghiandolare.
ADENOMA
ADENOMA TIROIDEO  tessuto della tiroide
ADENOMA MAMMARIO  dotti della ghiandola mammaria
ADENOMA INTESTINALE  mucose dell’epitelio gastrointestinale
I TUMORI BENIGNI POSSONO DIVENTARE DANNOSI:
1.
2.
Compressione organi e strutture
Produzione eccessiva di ormoni
3.
Possono diventare maligni
MALIGNI
fenotipo diverso
poco differenziati  detti ANAPLASTICI. Il grado di differenziazione delle cellule è
talmente basso da non riuscire a riconoscere al microscopio il tessuto d’origine
INFILTRAZIONE
es. tumore cute e mucosa
NON rispettano la barriera costituita dalla membrana basale
INFILTRAZIONE PER FORZATURA CELLULE ENDOTELIALI
PERICOLO! cellule tumorali nel sangue e nella linfa
CIRCOLO
METASTASI
DIFFUSE
EMBOLI
NEOPLASTICI
TROMBI
NEOPLASTICI
TUMORE BENIGNO
DIFFERENZIAZIONE
alta
TUMORE MALIGNO
bassa
sì
INVASIVITA’
ORGANIZZAZIONE
presente
assente o scarsa
PRODUZIONE ENZIMI
IDROLITICI
assente
sì
(Robbins, Piccin)
danno CACHESSIA
progressivo e rapido DECADIMENTO DELL’ORGANISMO
(solitamente fase terminale)
enorme CALO di PESO
squilibrio IDROMINERALE e IPOALBUMINEMIA
CACHECTINA = TNF  CACHESSIA NEOPLASTICA
Confronto tra un tumore benigno del miometrio (leiomioma) ed un tumore
maligno della stessa origine (leiomiosarcoma)
(Robbins, Piccin)
ASPETTI MORFOLOGICI DELLA CELLULA NEOPLASTICA
Il tumore differisce dal tessuto di origine per :
morfologia generale
caratteristiche delle singole cellule
organizzazione cellulare e come le cellule sono tenute insieme
dallo stroma connettivale
irrorazione sanguigna
delimitazione rispetto ai tessuti circostanti
ANAPLASIA MORFOLOGICA
insieme di queste differenze ed alterazioni
“ANAPLASIA MORFOLOGICA”
In genere il grado di anaplasia correla positivamente con il grado di malignità del tumore
Si organizzano e si accrescono in maniera diversa dal tessuto normale:
TUMORI EPITELI
EPITELIO DI RIVESTIMENTO
NORMALE
organizzazione ordinata a strati di cellule
sovrapposti, via via più diff. dal basso verso
l’alto (interno-esterno, strato basale 
strato corneo  POLARITA’)
coltura cellule in vitro
crescita disordinata, gruppi di cellule di
stato differenziativo diverso per:
- alterazioni giunzionali cellula-cellula
- alterazioni e/o deficienza sist. vascoloconnettivale
organizzazione in SFEROIDI (2-3 mm)
(simili ai noduli che si trovano in vivo)
in vivo
formazione a CILINDRO o CORDONE (necrosi periferica)
formazione a NODULO (necrosi centrale)
DIFFERENZIAZIONE NELLA CELLULA TUMORALE
DIFFERENZIAZIONE
CELLULARE
Processo normale, la cellula si specializza per compiere una
certa funzione, c’è restrizione dell’espressione genica.
Sotto il controllo dei geni omeotici di vario livello
Blocco della proliferazione (cellula in G0), quiescente, può differenziare
CELLULE TUMORALI
Programma di differenziazione alterato
Proliferazione/differenziazione spesso coesistono
Inappropriata o patologica funzione geni omeotici ( da oncogeni
attivati o da mutazioni geni omeotici)
Assenza recettori per fattori solub. che inibiscono la proliferazione
Iperproduzione fattori di crescita
METAPLASIA
Alterata differenziazione di un tipo cellulare, che assume
le caratteristiche di un altro, di solito meno differenziato
Perdita inibizione da contatto: le cellule crescono le une
sopra le altre, in maniera disordinata
Caratteristiche della Cellula Tumorale
FORMA
Può essere profondamente alterata, variabile ed irregolare
polimorfismo cellulare per architettura citoscheletro alterata
VOLUME
Grande variabilità nelle dimensioni. Spesso cellule tumorali più piccole
delle cellule normali; a volte giganti, plurinucleate per endomitosi (non
si divide il citoplasma).
RAPPORTO
NUCLEO/CITOPL.
Nelle cellule normali è largamente a favore del citoplasma,
nelle cellule tumorali si sposta a favore del nucleo.
N ° NUCLEOLI
Aumentato (anche fino a dieci volte).
FORMA DIM. NU.
Nuclei polimorfici, giganti e micronuclei, aumento o diminuzione
quantità di DNA (iperploide, ipoploide, cromatina addensata a zolle).
COLORABILITA’
Ipercromasia e ipocromasia. Nuclei (ematossilina/eosina) più colorati
di quelli delle cellule normali.
ALTERAZIONI DEL CARIOTIPO E DEI SINGOLI CROMOSOMI
MEMBRANA NUCLEARE
E PORI NUCLEARI
Alterazioni numero e distribuzione pori
NUCLEOPLASMA
Presenta sovente inclusioni
CITOPLASMA
Nelle cellule tumorali tende a diminuire
MEMBRANA
PLASMATICA
Alterazioni o cambio di funzionalità di microvilli, complessi
giunzionali, ciglia
CITOSCHELETRO
Disorganizzazione microtubuli e filamenti di actina
RECETTORI,
CANALI
Perdita di recettori, canali ionici, molecole di adesione,
RETICOLO
ENDOPLASMATICO
Aumento polisomi e ribosomi liberi
MITOCONDRI
PEROSSISOMI
enzimi di membrana
Numero e volume diminuito, forma irregolare, vaculizzati,
inclusioni, creste diminuite ed irregolari
Diminuzione numero perossisomi, diminuzione superossido dismutasi
 aumento rischio cancerogeno
I proto-oncogeni
1. Protein-chinasi tirosino-specifiche (es. src.)
Hanno un dominio che lega l’ATP e trasferisce il fosfato alla tirosina. Essendo chinasi,
fosforilano le proteine. Src fosforila proteine che fanno parte del sistema di
ancoraggio della cellula alla matrice cellulare. Citoscheletro profondamente alterato.
src
2. Proteine tirosinochinasi recettori (es. erb B)
Erb B è un recettore mutato, permanentemente attivo (trasduce un segnale intracellulare
senza che sia presente il ligando).
3. Fattori di crescita (es. sis)
Sis è una proteina simile al fattore di crescita derivante dalle piastrine (PDGF).
4. GTP-binding proteins (es. ras)
Funzionano come “interruttori molecolari” di numerosi processi intracellulari. Ras è attivo
in maniera permanente in molti tumori. Hanno un dominio che lega il GTP. La proteina è attiva
Se presente GTP, mentre è inattiva se il GTP è idrolizzato a GDP.
5. Fattori trascrizionali (myc)
Sono proteine che si legano al DNA (hanno localizzazione nucleare). Nel linfoma di Burkitt
ad esempio, una TRASLOCAZIONE 8-14 sposta myc dal cr. 8 al cr. 14 oppure al cr. 22.
Trascrizione dei geni delle Ig che NON dovrebbero essere trascritti in quelle cellule.
L’INVASIVITA’ DELLA CELLULA NEOPLASTICA
INVASIVITA’ = colonizzazione di altri tessuti, diffusione nell’organismo per:
 modificazione adesività cellulare (aumento carica negativa  distacco cellule)
 prod. di mediat. (citochine, recett., enzimi) che modificano la membrana
basale, componente extracellulare (matrice)
 locomozione cellule neoplastiche (AMF = autocrine motility factor)
 perdita inibizione da contatto
 fattori che inducono la formazione di vasi (fattori angiogenici) nel tumore
ADESIVITA’: diminuzione adesività omotipica, aumento adesività eterotipica
modificazione della distribuzione delle cariche elettriche della superficie 
negativizzazione (maggior ricchezza in cariche negative)
diversa distribuzione molecolare di adesione
produzione sostanze attive su: • MEMBRANA BASALE
• MATRICE EXTRACELLULARE
• CELLULE ADIACENTI
comparsa di attività proteolitica per secrezione di ATTIVATORE DEL
PLASMINOGENO (PA)  serinproteasi
PLASMINOGENO
(polipeptide di 92.000 Da) prodotto dal fegato, è tagliato
”attivato” in PLASMINA nel sangue ed in altre sedi
proteasi che trasforma il FIBRINOGENO in FIBRINA
idrolisi di numerose proteine e
glicoproteine della matrice
extracellulare (es. fibronectina)
Coaguli di fibrina che avviluppano le cellule
neoplastiche presenti nel sangue circolante
Produzione METALLOPROTEASI
(Ca2+ e Zn2+-dipendenti)  sono collagenasi attive su collagene di tipo I, II, III
Produzione altre COLLAGENASI  degradano collagene di tipo IV, V
Secrezione CATEPSINA B 
Secrezione JALURONIDASI 
Produzione LATTATO 
miosina, actina, fibronectina, laminina,
collagene tipo IV, proteoglicani
idrolizza e depolimerizza l'acido ialuronico,
presente soprattutto nel tessuto connettivo
sintesi cellule neoplastiche a causa della
glicolisi anaerobia
liquido extracellulare ipertonico, facilita modificazioni
dell’ambiente extracellulare da parte degli enzimi
secreti da parte delle cellule neoplastiche
LOCOMOZIONE DELLA CELLULA NEOPLASTICA
Il movimento cellulare è un processo attivo che dipende da contrazioni della
membrana, modificazioni dinamiche strutture contrattili.
cellule che si muovono  emissione lamella motoria, priva di organuli
ma ricca di microfilamenti
Isolamento FATTORE
CHEMIOCINETICO da parte di cellule
tumorali
produce movimento disordinato nelle cellule
tumorali ma non in quelle normali.
Proteina 50 kDa AMF “Autocrine Motility
Factor” nelle urine di pazienti con carcinoma
vescicale.
attività autocrina e paracrina
CELLULE NEOPLASTICHE
oncogeni  fattori di crescita
 recettori per fattori di crescita
siero indipendenza in coltura
Biologia della crescita tumorale
(Robbins, Piccin)
NEOVASCOLARIZZAZIONE DEL TUMORE:
FATTORI ANGIOGENICI TUMORALI
ANGIOGENESI o NEOVASCOLARIZZAZIONE  formazione di nuovi capillari
SVILUPPO DEL TUMORE
FASE AVASCOLARE: nutrizione e fornitura di ossigeno solo per diffusione
(agglomerato di cellule 1 mm)
CARCINMA in situ: diametro 1 mm, assenza vasi
MLTIPLICAZIONE INCONTROLLATA: morte alcune cellule neoplastiche
TUMORE INVASIVO: aumento numero cellule
SUPERAMENTO MEMBRANA BASALE
DISGREGAZIONE LITICA COSTITUENTI DEL DERMA
INFILTRAZIONE PARETE CAPILLARI E VASI LINFATICI
eventuale METASTATIZZAZIONE
FATTORI ANGIOGENICI
 Fattore di crescita acido dei fibroblasti (FGF)
 Fattore di crescita basico dei fibroblasti (bFGF)
 Fattore di crescita trasformante alfa (TGF)
 Fattore di crescita trasformante beta (bTGF)
 Eparina
 Angiogenina
 IL-1
 TNF
TUMORE
come
evento
sequenziale
di
ACQUISIZIONE di MUTAZIONI e
DELEZIONI. E’ un processo progressivo.
EPITELIO NORMALE
mutazione APC in 5q
EPITELIO IPERPROLIFERATIVO
ADENOMA INIZIALE
mutazione in K-ras
ADENOMA INTERMEDIO
scomparsa DDC
scomparsa p53
ADENOMA AVANZATO
CARCINOMA
altre alterazioni genetiche
CARCINOMA METASTATICO
LE METASTASI
METASTASI: autotrapianto spontaneo di cellule neoplastiche che si distaccano dal tumore
raggiungendo con varie modalità uno o più siti diversi  nuove formazioni
METASTATIZZAZIONE
(malignità del tumore): correlazione tra capacità metastatica e mortalità dei pazienti
Controllo delle metastasi  difficile e drammatico
Diagnosi tumore maligno  ci sono già metastasi e micrometastasi clinicamente silenti
Nella popolazione neoplastica tutte le cellule sono tumorigene
ma solo alcune sono metastatiche
ONCOGENI CHE CONFERISCONO METASTATICITA’
H-ras (Harvey-ras)
dal virus di Harvey
transfettato in
cellule tumorigene
competenza
metastatica
maggiore è l’espressione di H-ras nelle cellule  più elevata è la capacità metastatica
mos, raf, src, fes, fms
ONCOGENI ALTERATI IN MOLTI TUMORI:
c-myc, c-ras, c-myb
MODALITA’ DI DIFFUSIONE METASTATICA
a) per CONTIGUITA’
b) per VIA CELOMATICA (cavità sierose)
Percorsi diversi
c) per VIA LINFATICA
d) per VIA EMATICA
e) per VIA CANALICOLARE (ghiandole)
a) per CONTIGUITA’
Invasione di organo anatomicamente limitrofo a quello del tumore primitivo. A volte “per
innesto” o “jatrogenica” se il trasporto avviene accidentalmente nel corso di un intervento
operatorio  comparsa del tumore nella zona della cicatrice o in zone attigue.
b) per VIA CELOMATICA (cavità sierose)
Nelle cavità sierose dell’organismo, interessamento pleura, peritoneo e indirettamente
pericardio.
c) per VIA LINFATICA
E’ la via più frequentemente seguita per la diffusione metastatica dei tumori epiteliali.
Cellule che aderiscono alla superficie del vaso, che proliferano e penetrano nel vasi
linfatici  occlusioni, diffusione ai linfonodi, micrometastasi nei vasellini dei linfonodi.
d) per VIA EMATICA
Nel sangue circolante, enzimi proteolitici, collagenolitici elab. dalle cellule tumorali 
superamento parete capillare. Formazione di trombi (aggregati di fibrina e piastrine) 
protezione cellule tumorali dall’attacco del S. I.
e) per VIA CANALICOLARE (ghiandole)
Dotto escretore di una ghiandola esocrina nella quale ha sede il tumore primario. Le cellule
raggiungono organo in cui il dotto sbocca. Adenocarcinoma pelvi renali  uretere 
metastasi nella vescica.
La cascata metastatica
(Robbins, Piccin)
Fegato disseminato da un cancro metastatico
(Robbins, Piccin)
EREDITARIETA’ e TUMORI
Non si eredita il “carattere neoplasia”
MA
vengono trasmesse una o più alterazioni del genoma (mutazioni, delezioni, …)
 alterazioni che possono dare luogo al fenotipo neoplastico
L’aspetto ereditario è addizionale e preesistente al fine dello sviluppo della neoplasia
In alcuni casi si ha rischio ereditario specifico  predisposizione alla insorgenza di un
tumore (retinoblastoma, tumore di Wilms, sindromi pluriendocr. neopl.)
In alcuni casi è un rischio generico  alterazione non riguarda geni specifici coinvolti
nella trasformazione neoplastica ma coinvolti indirettamente in essa
COMPLEMENTO
+
IgM
effetto CITOTOSSICO
sia in vitro che in vivo
sulle cellule neoplastiche
IgM
IgG
si legano ad antigeni
tumorali
legame con recettori
esposti da cellule diverse:
monociti
granulociti
“killing”
macrofagi
cellule
linfociti
neoplastiche
esposizione frammenti Fc
Il danno al materiale genetico avviene per errori nella duplicazione
informazione alterata
PATOLOGIA
TUMORE
IONIZZANTI ECCITANTI
ENERGIA RADIANTE
E= h
b

X
UV

contenuto d’acqua
radiosensibilità per
la prod. di radicali
O2-
Eccitaz. TIMIDINA
Sostanze aromatiche
dimero di TIMINA
si intercalano nel DNA