Diapositiva 1

LA SINDROME DI
CORNELIA DE LANGE
Dott.ssa Elisa Bazzan
Medico in formazione specialistica I anno
Scuola di Specializzazione in Ginecologia e Ostetricia
SINDROME DI CORNELIA DE LANGE (CdLS)
(OMIM #122470)
SINDROME DI CORNELIA DE LANGE (CdLS)
( OMIM #122470)
Rara sindrome genetica malformativa multisistemica descritta per la prima volta dalla
pediatra olandese Cornelia de Lange nel 1933.
Caratterizzata da ritardo mentale, dismorfismi facciali caratteristici, ritardo di
crescita prenatale e postnatale, associata talvolta ad anomalie degli arti superiori.
Sindrome con un ampia variabilità clinica, con fenotipi più lievi,
difficilmente riconoscibili sulla base delle caratteristiche
fisiche. (Rohatgi,2010)
L’ Esatta incidenza è ignota. Si stima una incidenza da 1:10000 a
1: 30000 nati vivi.
CARATTERISTICHE CLINICHE
CRESCITA
TESTA E
COLLO
Ritardo di crescita prenatale e post natale
Bassa statura
testa
Microcefalia
Brachicefalia
Collo corto
faccia
Filtro lungo (e)
Micrognanzia
orecchie
Orecchie a basso impianto (c)
Ipoacusia neurosensoriale
Ipoacusia causata da otite media ricorrente
occhi
Sinofria (sopracciglia che si uniscono sulla linea mediana). Conformazione arquata, quasi disegnata
delle sopracciglia.
Miopia
Ciglia lunghe e folte.
Ptosi
naso
Narici antiverse (d)
Sella nasale
bocca
Labbro superiore sottile
Commessure labbiali rivolte verso il basso. (f)
Palato ogivale.
Labio /palatoschisi
Denti distanziatii
Eruzione tardiva dei denti
CUORE
Difetti cardiaci congeniti
POLMONI
Polmoniti ricorrenti
Ernia diaframmatica
ADDOME
Apparato
gastrointestinale
Reflusso gastroesofageo (frequente)
Stenosi pilorica
OMIM #122470
SCHELETRO
braccia
Estensione del gomito limitata
Dislocazione della testa radiale
Focomelia
mani
Piccole.
Singola piega palmare trasversale
1/3 dei casi malformazioni (assenza completa della
mano o mancanza di una o più dita)
Clinodattilia del V dito della mano,
sSindattilie ai piedi,
piedi
Piccoli
Sindattilia 2 -3 dito
PELLE e CAPELLI
Cute marezzata (cutis marmorata)
Irsutismo/ipertricosi (in particolare su avambracci
e in regione lombo-sacrale)
Impianto dei capelli sulla fronte basso con peluria
Frontale (a)
SISTEMA
NERVOSO
Ritardo mentale di grado medio
Ritardo nel linguaggio
(compromissione delle capacità di espressione verbale)
Ipertonicità
iperattività
Comportamento autolesivo (raro)
Ritardo psico-motorio
VOCE
APPARATO
GENITOURINARIO
OMIM #122470
acuta
Genitali
maschili
Reni
Ipoplasia genitale
Criptorchidismo mono o bilaterale
Assente /scarsa differenziazione corticomidollare (alcuni pazienti)
Dilatazione pelvica (alcuni pazienti)
Reflusso vescico-ureterale (raro)
Ectopia renale (raro)
Ridotta funzionalità renale (in alcuni pazienti con anomalie strutturali)
Proteinuria (raro)
Eterogenicità genetica della CdLS
Eziologia: mutazioni genetiche de novo o aberrazioni cromosomiche.
Sono state identificate mutazioni in 5 geni differenti, regolatori o componenti
della coesina. (NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21, e HDAC8).
In circa il 50%-60% dei casi CdLS (CdLS 1)è causata dalla mutazione eterogenea
del gene NIPBL, localizzato sul braccio corto del cromosoma 5 (5p13.1).
Esiste una forma X-linked della CDLS (5%dei casi), causata da mutazioni nel gene
SMC1A (CdLS2).
Sono state identificate due varianti più lievi di sindrome di Cornelia de Lange:
CdLS3, causata da mutazioni nel gene SMC3 e CDLS4, causata da mutazioni nel
gene RAD21.
Un'altra rara forma X-linked (CdLS5), è causata da mutazioni nel gene HDAC8,
che codifica l’enzima istone-deacetilasi di SMC3.
OMIM #122470
Ereditarietà
SINDROME SPORADICA NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI
Nella maggioranza dei casi un bambino con CdLS nasce da una coppia di genitori sani.
Per queste famiglie il rischio di ricorrenza empirico (ossia la probabilità di avere un
secondo figlio affetto) è basso e stimato intorno dal 2 al 5%.
Russell et al. (2001) riportarono un caso familiare di sindrome di Cornelia de Lange
trasmessa da padre a figlia. Essi hanno concluso che la modalità di trasmissione più
probabile è autosomica dominante con la maggior parte dei casi derivanti da
mutazioni spontanee.
McConnell et al. (2003) descrivono una famiglia con un neonato affetto dalla forma
classica di CdLS, una madre e nonna materna affetta, confermando l’ipotesi di
ereditarietà autosomica dominante in rari casi.
DIAGNOSI
La diagnosi è clinica e dipende dal riconoscimento delle caratteristiche facciali
(Irlanda e Burn, 1993) associate a malformazioni degli arti superiori, ritardo della
crescita prenatale e postnatale e ritardo mentale.
Più difficile fare diagnosi quando si manifestano solo alcune caratteristiche facciali
ma sono assenti una o più delle altre manifestazioni.
La malattia è più facilmente riconoscibile in infanzia.
La diagnosi differenziale si pone con la sindrome di Fryns (lineamenti grossolani,
ernia diaframmatica, palatoschisi e ipoplasia distale degli arti), con la sindrome
feto-alcolica, con la duplicazione 3q e con la sindrome craniodigitale di Scott.
DIAGNOSI PRENATALE (1/2)
Non sono disponibili test genetici o biochimici
per fare diagnosi prenatale.
La
diagnosi
prenatale
dipende
dall’identificazione di alcuni aspetti del
fenotipo nel feto tramite ecografia come:
ritardo di crescita, difetti degli arti, irsutismo,
ed ernia diaframmatica (Kliewer et al., 1993,
Urbana e Hartung, 2001) la stenosi pilorica, il
reflusso ureterale e lesioni cardiache di vario
tipo (difetti del setto interatriale e
interventricolare,
stenosi
dell'arteria
polmonare o aortica, tetralogia di Fallot,
finestra
aortopolmonare,
canale
atrioventricolare e ventricolo unico).
Recentemente ricercatori dell’University of
Pennsylvania hanno identificato in molti casi di
malattia un ridotto livello del marker PAPP-A
nel siero materno e un aumentato livello di
spessore della translucenza nucale fetale.
Dinah M. Clark1, Ilana Sherer2, Matthew A. Deardorff1,2, Janice L.B. Byrne3,
Kathleen M. Loomes2,4, Malgorzata J.M. Nowaczyk5, Laird G. Jackson1,6, and Ian
D. Krantz1,2 Prenatal Profile of Cornelia de Lange Syndrome (CdLS): A
Review of 53 PregnanciesAm J Med Genet A. 2012 August ; 158A(8): 1848–1856.
doi:10.1002/ajmg.a.35410.
DiIAGNOSI PRENATALE (2/2)
Il cariotipo fetale rappresenta il primo passo nella diagnosi differenziale
in epoca prenatale, per escludere la trisomia 18 e la tetrasomia 12p, ed e
essenziale, vista la somiglianza della sindrome di Cornelia de Lange con la
duplicazione 3q. Nella maggior parte dei casi, la sindrome di Cornelia de
Lange mostra un grave ritardo di crescita, oligodattilia, pollici in
posizione prossimale e un filtro sporgente, mentre la duplicazione 3q e
piu spesso associata a craniosinostosi, palatoschisi e anomalie del tratto
urinario.
(Boog G. et al. Brachmann-de Lange syndrome: a cause of early symmetric fetal growth delay , Eur J Obstet Gynecol Reprod
Biol. 1999 Aug;85(2):173-7.)
TERAPIA
La CdLS è una condizione per la quale non esiste alcun
trattamento medico-chirurgico risolutivo.
Ogni tipo di approccio è quindi sintomatico e legato alla
correzione/trattamento di manifestazioni parziali della
sindrome
Bibliografia
Russell et al.: Dominant paternal transmission of Cornelia de Lange syndrome: a new case and review of 25 previously reported familial recurrences. Am J Med
Genet 2001 Dec 15; 104(4): 267-76).
Rohatgi, S., Clark, D., Kline, A. D., Jackson, L. G., Pie, J., Siu, V., Ramos, F. J., Krantz, I. D., Deardorff, M. A. Facial diagnosis of mild and variant CdLS: insights
from a dysmorphologist survey. Am. J. Med. Genet. 152A: 1641-1653, 2010. [PubMed: 20583156, related citations] [Full Text: John Wilev & Sona, Inc.]
Linda Mannini1, Francesco Cucco1,2, Valentina Quarantotti1, Ian D. Krantz3, and Antonio Musio1,* Mutation Spectrum and Genotype–Phenotype Correlation in
Cornelia de Lange Syndrome Hum Mutat. 2013 December ; 34(12): . doi:10.1002/humu.22430.
Clark DM1, Sherer I, Deardorff MA, Byrne JL, Loomes KM, Nowaczyk MJ, Jackson LG, Krantz ID. Identification of a prenatal profile of Cornelia de Lange
syndrome (CdLS): a review of 53 CdLS pregnancies Am J Med Genet A. 2012 Aug;158A(8):1848-56. doi: 10.1002/ajmg.a.35410. Epub 2012 Jun 27.
McConnell, V., Brown, T., Morrison, P. J. An Irish three-generation family of Cornelia de Lange syndrome displaying autosomal dominant inheritance. Clin.
Dysmorph. 12: 241-244, 2003. [PubMed: 14564211, related citations] [Full Text: Lippincott Williams & Wilkins
Ireland, M., Burn, J. Cornelia de Lange syndrome - photo essay. Clin. Dysmorph. 2: 151-160, 1993. [PubMed: 8281279, related citations]
Kliewer, M. A., Kahler, S. G., Hertzberg, B. S., Bowie, J. D. Fetal biometry in the Brachmann-de Lange syndrome. Am. J. Med. Genet. 47: 1035-1041, 1993.
[PubMed: 8291520, related citations
Urban, M., Hartung, J. Ultrasonographic and clinical appearance of a 22-week-old fetus with Brachmann-de Lange syndrome. Am. J. Med. Genet. 102:
73-75, 2001. [PubMed: 11471176, related citations] [Full Text: John Wiley & Sons, Inc.]