La Malattia di Gaucher
ANTONINO GIUFFRIDA
La Malattia di Gaucher
La Malattia di Gaucher è una
malattia metabolica congenita
dovuta
all’accumulo
di
un
particolare glicosfingolipide, il
glucosilceramide, all’interno dei
lisosomi presenti nei macrofagi
La diagnosi molecolare si effettua tramite l'analisi del DNA
e permette di conoscere il genotipo cioè
le mutazioni del gene glucocerebrosidasi che sono causa
del difetto enzimatico.
Il gene glucocerebrosidasi si trova sul cromosoma 1 (locus
1q 21); è costituito da oltre 7000 paia di
basi (pb), in cui si riconoscono 11 esoni (regioni codificanti)
intervallati da 10 introni (regioni non
codificanti). In seguito ad una serie di processamenti, tra
cui la rimozione degli introni, "splicing",
avviene la trasformazione in mRNA (oltre 2000 pb) che
codifica per la proteina enzimatica
glucocerebrosidasi, costituita da circa 500 aminoacidi.
Malattia di Gaucher: una visione
d’insieme
•
•
•
•
•
Una delle più comuni malattie da accumolo lisosomiale
Ereditarietà autosomica recessiva (Cromosoma 1)
Carenza dell’enzima glucocerebrosidasi
Macrofagi infarciti (Cellule di Gaucher)
Progressiva, cronica, eterogenea, multisistemica,
debilitante e a volte potenzialemente letale
Glucocerebroside
Glucocerebrosidasi
Ceramide
+
Glucosio
Il metabolismo della Glucosilceramide nei
lisosomi dei macrofagi
Lisosoma Normale
Lisosoma nella Malattia di Gaucher
Normale catabolismo
di glucosilceramide a
glucosio + ceramide
Accumulo di
glucosilceramide
dovuto a ridotta
catabolizzazione a
glucosio + ceramide
= glucosilceramide
= glucosio
= ceramide
Malattia di Gaucher: Patologia
Cellula normale
Cellula di Gaucher
LA MALATTIA DI GAUCHER
Clinica
La malattia di Gaucher
L’infiltrazione delle
cellule di Gaucher in
tutti quei tessuti in cui
sono normalmente
presenti macrofagi.
Adulto asintomatico
Giovane
con forma lieve
Bambino
Con forma grave
La malattia di Gaucher
Nosograficamente veniva distinta in tre sottotipi clinici:
Gaucher tipo I
•
a decorso
cronico,
senza
coinvolgiment
o neurologico
• Insorgenza
nel bambino e
nell’adulto
Gaucher tipo
II
• a decorso
acuto, con
grave
coinvolgiment
o neurologico
• Insorgenza
neonatale
Gaucher
tipo III
• a decorso
progressivo,c
on
coinvolgiment
o neurologico
• Insorgenza
infantile
La malattia di Gaucher presenta
un continuum fenotipico
Tipo 2
Tipo 3
Tipo 1
Manifestazioni neurologiche
Asintomatico
Malattia scheletrica
Malattia viscerale
Idrope fetale
Ittiosi congenita
2º coinvolgimento neurologico
Degenerazione neurologica progressiva
Manifestazioni parkinsoniane
Idrocefalo, calcificazioni delle valvole cardiache
Epilessia mioclonica
Movimenti oculari rallentati
Manifestazioni cliniche
Milza
Aumenta fino a 50 volte
rispetto al volume normale
Coinvolgimento ematologico
Fegato
Aumenta fino a 10
volte rispetto al
volume normale
• Il coinvolgimento ematologico è maggiore
nei pazienti più giovani.
• Anemia
e trombocitopenia sono variabili e
non sono linearmente correlate ai volumi
epatico e splenico.
Manifestazioni cliniche –
manifestazioni ossee
Gli effetti sulla struttura ossea sono spesso
debilitanti
– dolore osseo e crisi ossee
– osteoporosi
– osteopenia e osteolisi
– osteonecrosi
– osteosclerosi
– fratture
– deformità
– ritardo della crescita (nei bambini)
LA MALATTIA DI GAUCHER
Diagnosi
Diagnosi della malattia di
Gaucher
• Sospetto clinico
– sulla base delle manifestazioni cliniche
• Conferma della diagnosi
• parametri di laboratorio
• Attivita’ glucocerebrosidasica nei leucociti o in
coltura di fibroblasti da biopsia cutanea
– analisi genetica del DNA
LA MALATTIA DI GAUCHER
La terapia
Trattamento della malattia
di Gaucher: obiettivi
• Ridurre il volume del fegato e della milza
(organomegalia)
• Alleviare l’anemia
– eliminare la necessità di trasfusioni
– ridurre l’affaticamento
• Aumentare o normalizzare il conteggio delle
piastrine
– impedire emorragie spontanei
• Ridurre le manifestazioni ossee
• Migliorare la Qualità della vita
Trattamento della malattia di
Gaucher:
trattamento non specifico
• Per trattare i sintomi ematologici
– Ferro e vitamine
– trasfusioni – virtualmente mai usate oggi
• splenectomia (totale o parziale)
• Per trattare le manifestazioni scheletriche
– Analgesici (FANS e oppiacei)
– bifosfonati
– integratori di calcio e vitamina D
– Protesi chirurgiche
