CONVEGNO ASSOCIAZIONE ITALIANA GAUCHER
Star Hotel Excelsior (Bologna)
24-26 Maggio 2013
Perchè rivolgersi al neurologo?
Walter Borsini, Firenze
La Malattia di Gaucher è divisa in 3 tipi La Malattia di Gaucher è un continuum di
fenotipi
basandosi
alcuni
pazienti
hanno
sulla presenza o assenza
e sulla velocità di progressione neurologico ed altri no.
delle manifestazioni neurologiche
Ellen Sidransky, 2004
interessamento
Orphanet J Rare Dis. 2012; 7: 77.
Published online 2012 October 9.
The French
Gaucher’s disease
registry: clinical
characteristics,
complications and
treatment of 562
patients
Jérôme Stirnemann,1,2,3,4,25 Marie
Vigan,1,2 Dalil Hamroun,5 Djazia
Heraoui,3,6 Linda Rossi-Semerano,7
Marc G Berger,8 Christian Rose,9
Fabrice Camou,10 Christine de RouxSerratrice,11 Bernard Grosbois,12 Pierre
Kaminsky,13 Alain Robert,14 Catherine
Caillaud,3,15 Roselyne Froissart,16
Thierry Levade,17 Agathe Masseau,18
Cyril Mignot,3,19,20 Frédéric Sedel,3,21
Dries Dobbelaere,22 Marie T Vanier,23
Vassili Valayanopoulos,24 Olivier
Fain,4 Bruno Fantin,2,6 Thierry Billette
de Villemeur,3,20 France Mentré,1,2 and
Nadia Belmatoug3,6
Diagnosi
Inizio ERT
età 22.2
(r. 0.5-67.5)
età 36
(1-79)
Asthenia
%
46
57
dolori ossei cronici
%
38
42
sanguinamento
%
31
31
splenomegalia
%
99
96
epatomegalia
%
79
84
piastrine
N°x1000
81
(20-420)
80
(18-449)
ACE
IU/L
183
(93-100)
190
(3.4-450)
bone infiltrations on
MRI
%
77
74
99mTcHyperfixation
%
61
75
Neurologic signs
%
4
7
Problemi neurologici in
una casistica olandese
75 patients, age 56 (20-82), 27 patients (36%) had 34 neurological diagnoses.
None of these problems was the presenting complaint; they were all incidental
findings during follow-up.
Manifestazioni neurologiche
Età al follow up
età 56.2
(r. 20-82)
Commenti
%
emicrania/cefalea cronica
20
Radicolo-mono-polineuropatie
(compressive e non )
17
spesso compressive per ED o cedimenti ossei;
occasionalmente da mieloma e amiloidosi
episodi confusionali, demenza,
meningoencefaliti
11
spesso dovute a patologie sovrapposte
(in un caso idrocefalo, in un caso vascolare, in tre casi
infezioni)
compressioni midollari o cerebrali da
patologia ossea
5
in un caso siringomielia
paralisi del VI e VII n. cranico
4
epilessia
3
parkinsonismo
1
Diagnosi Neurologiche (tutti)
36
sintomi minori, transitori, aspecifici
60
parestesie, dolore
J Inherit Metab Dis (2008) 31:337–349
Peripheral neuropathy in adult type 1
Gaucher disease:
a 2-year prospective observational
studyMarieke Biegstraaten,1 Eugen Mengel,2 Laszlo Maro ́di,3 Milan Petakov,4
Claus Niederau,5 Pilar Giraldo,6 Derralyn Hughes,7 Mirando Mrsic,8 Atul Mehta,7 Carla
E. M. Hollak1 and Ivo N. van Schaik1
Fattori concomitanti in 4 pazienti:
Neuropatia periferica
e condizioni
correlate
(Poli)neuropatia
sensitivo motoria
assonale
%
N° 103
età 42
(r. 18-75)
16
6 casi esordiscono
durante i due anni di
follow up
gammopatia monoclonale,
deficienza vit. B1 e acido folico,
diabete,
insufficienza renale,
alcool,
esposizione a tossici in ambiente di lavoro
L’ incidenza della neuropatia
Monneuropatia del
nervo ulnare
2
correla
con l’ età e con indici di carenze
vitaminiche (aumento della
omocisteina e dell’ ac. metilmalonico),
totale
18
non correla
con la presenza o meno delle più
comuni mutazioni N370S eL444P
La Gaucher tipo GD3 si può presentare ad ogni età ed è chiamata la forma neuronopatica
giovanile o subacuta-cronica
Molto più rara della GD1 (5% dei pazienti Gaucher; un altro 1% dei pazienti presenta la ancora più rara
forma GD2, acuta)
Di solito non è associata al genotipo comune N370S; la comune mutazione L444p in omo- o
eterozigosi è presente in 6 di 10 casi in uno studio (Brain and development 2011) e nel 70% dei casi in
un altro (J Inherit Metab Dis 2010)
•
•
•
•
•
Esordio dei sintomi neurologici in età giovanile (0.5-19aa)
Il segno clinico caratteristico e più precoce è l’ aprassia oculomotoria (OMA), cioè l’ assenza o il difetto
di controllo dei movimenti oculari intenzionali. Alla registrazione elettro-oculografica, aumento di latenza
delle saccadi orizzontali , che può comparire anche in assenza di una manifesta aprassia oculomotoria
clinicamente rilevabile.
La Epilessia (Mioclonica?) può seguire con esordio tra i 10 e i 40 anni
Compromissione neurologica/cognitiva di grado variabile. Nelle forme severe possono esserci
spasticità, atassia, deterioramento mentale e anormalità dei nervi cranici, oltre l’ epilessia, che può essere di
tipo parziale o generalizzato (con crisi miocloniche); in alcuni casi sono compresenti calcificazioni
valvolari
E’ segnalato che la splenectomia può favorire la comparsa delle manifestazioni più severe del quadro.
Anche l’ EEG sembra peggiorare talvolta dopo la splenectomia. La milza appare essere un importante sede
di deposito per il glucosylceramide.
Neuronopathic Gaucher
disease: demographic
and clinical features of 131
patients enrolled
in the International
Collaborative Gaucher
Group
Neurological Outcomes
Subregistry
deglutizione
fonazione
Anna Tylki-Szymanska & Ashok Vellodi &
Amal El-Beshlawy & J. Alexander Cole & Edwin
Kolodny
Epilessia
Il trattamento dell’ epilessia nella M. di Gaucher, come
in altre condizioni patologiche, richiede un
inquadramento clinico/ EEG individuale
Farmaci antiepilettici di recente introduzione
in commercio in Italia
• GABITRIL (tiagabina)
• INOVELON (rufinamide)
Epileptic
• TOPAMAXDisord.
(topiramato)2012
Jun;14(2):155-8.
• VIMPAT (Lacosamide)
• ZONEGRAN
(zonisamide)
Gaucher
disease:
successful treatment of
myoclonic status
epilepticus with
levetiracetam.
Vaca GF, Lenz T, Knight EM, Tuxhorn
•
Gaucher e Parkinson:
come nasce la storia?
dal lato del Gaucher
.
• rari
pazienti con Gaucher sviluppano
sintomi parkinsoniani intorno ai
60
anni.
•
In una serie di 17 di tali pazienti si trovarono
12 diversi genotipi,
includendo soggetti omozigoti ed eterozigoti
per la comune mutazione “nonneuronopatica” N370S.
•
In 4 soggetti lo studio patologico mostrava
che nel tessuto cerebrale i livelli di
glucosylsphingosina erano normali, mentre
erano presenti i corpi di Lewy, cioè gli
aggregati di asynuclein che sono un marker della
eterogeneità genetica; un ruolo anche per
malattia di Parkinson.
N370S in eterozigos
E. Sidransky / Molecular Genetics and Metabolism 83 (2004)
In 510 tipo1 GD adulti (maschi
45.7%; età media 50 aa )
11 PD patienti (2.2%). Più spesso
maschi, con età media 63 anni.
In GD/PD pazienti, è comune la
compromissione cognitiva (7/11).
Il fenotipo GD non differisce nei due
gruppi
Blood Cells Mol Dis. 2013 Mar;50(3):218-21. Phenotype in
patients with Gaucher disease and Parkinson disease.Chetrit EB,
Alcalay RN, Steiner-Birmanns B, Altarescu G, Phillips M, Elstein
D, Zimran A. Gaucher Clinic, Shaare Zedek Medical Center,
Jerusalem, affiliated with the Hebrew University - Hadassah
Medical School, Ein Karem, Israel.
•
Gaucher e Parkinson: come nasce la storia?
Le alterazioni nel gene GBA erano
E. Sidransky / Molecular Genetics and Metabolism 83 (2004)
presenti
nel Parkinson
14% dei cervelli di
dal lato
del
soggetti con diagnosi di Parkinson,
(includendo due N370S omozigoti, tre
N370S eterozigoti e uno con L444P)
e in nessuno dei soggetti senza
diagnosi di Parkinson.
•
•
Inclusioni di Lewy (alfa-synucleina)
nel 62% dei soggetti con mutazioni
GBA.
La frequenza delle mutazioni
GBA nei soggetti con Parkinson
potrebbe essere
maggiore di
quella di altri geni
sicuramente
associati al
10 pazienti con omozigosi, eterozigosi composta o alleli
ricombinanti su 1000 soggetti screenati (1%)
Il fenotipo era simile nei pazienti con una, due mutazioni o
con mutazioni complesse del gene GBA
Human Molecular Genetics, 2011, Vol. 20, No. 1 Advance Access published on October 14,
2010Large-scale screening of the Gaucher’s disease-related glucocerebrosidase gene in
Europeans with Parkinson’s disease 202–210
Suzanne Lesage1,2,3, Mathieu Anheim1,2,3,4,5, Christel Condroyer1,2,3, Pierre Pollak6, Franck
Durif7, Ce ́line Dupuits1,2,3, Franc ̧ois Viallet8, Ebba Lohmann1,2,3, Jean-Christophe
Corvol1,2,3,5, Aure ́lieHonore ́1,2,3, SophieRivaud1,2,3, MarieVidailhet1,2,3, Alexandra
Dürr1,2,3,4,5 and Alexis Brice1,2,3,4,5,∗ for the French Parkinson’s Disease Genetics Study Group
Review
Alpha-synuclein: from secretion to dysfunction and
death 1
,1,2,3
O Marques and TF Outeiro*
C
o
n
c
l
u
s
i
o
n
i
Perchè il Neurologo ?
•
•
•
•
Le manifestazioni neurologiche in età giovanile (20 anni) all’ esordio della
malattia di Gaucher (1-3) sono in effetti rare;
Diventano però assai più frequenti nel corso del follow up: fino al 36% dei soggetti
a 50 anni.
Si riconoscono almeno tre scenari che vanno tenuti distinti per meccanismi
patologici , prognosi e approccio terapeutico,
Il primo scenario, il più comune, è quello delle complicanze neurologiche
secondarie alla patologia osteovertebrale e/o ematologica, come le neuropatie o
gli episodi confusionali cerebrali
•
•
•
•
L’ emicrania potrebbe essere più frequente che nella popolazione generale,
ma il suo meccanismo non è ben chiarito
Il secondo scenario è quello rarissimo del GD 3, la forma neuronopatica, con
aprassia oculomotoria, epilessia, e nelle forme più severe atassia
edeterioramento cognitivo
Il terzo scenario, tardivo e raro, è quello dei pazienti Gaucher non neuronopatici
che sviluppano tardivamente un Parkinson
Il neurologo può aiutare in ogni singolo caso a capire il perchè dell’
interessamento del sistema nervoso, e a indirizzare il trattamento
Un link inaspettato
•
•
•
Le conoscenze acquisite nella cura e nello studio delle
malattie rare aiutano a comprendere cosa succede in
malattie molto più comuni.
E’ quello che in breve vi ho raccontato nella storia del
Link tra Gaucher e Parkinson;
E’ probabile che i neurologi, che si occupano
quotidianamente di Parkinson, cominceranno a
interessarsi sempre di più alla Malattia di Gaucher,
come sto facendo io.
• Tra ciò che è raro e ciò che è comune,
ci sono più steccati nella nostra testa
che in natura
Grazi
E
in particolare a
Fernanda Torquati
Silvia Linari
Silvia Ramat
Amelia Morrone
