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UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II
Casi clinici del mercoledì
Tutor
Dott. N. Brunetti-Pierri
AIF
Dott.ssa A. C. Borrelli
Anamnesi familiare
Unico figlio di genitori sani non consanguinei
Non segnalati problemi in entrambi i rami della famiglia
Anamnesi perinatale
Nato a termine da TC di elezione
Apgar: 1’8 5’9
Alla nascita: -peso 3100 g (25°-50° pt)
-lunghezza 50 cm (50°-75° pt)
-circonferenza cranica 35 cm (50°-75° pt)
Piede torto congenito bilaterale
Anamnesi patologica
 Stridore laringeo dalle prime settimane
 Abbondante desquamazione cutanea nei primi mesi di vita
 Dal 2° mese di vita: - difficoltà di alimentazione
- ritardo di crescita staturo-ponderale
- ipertono assiale
 Progressivo peggioramento ipertono (arti ++; tronco +++) 
evoluzione in opistotono
 Ecografia transfontanellare: nella norma
 Sospetto RGE (sindrome di Sandifer?): terapia con Gaviscon e
Zantac
Esame obiettivo
Età cronologica: 4 mesi e 15 giorni
Peso: 4.600 gr (< 5° pt)
Lunghezza: 55 cm (< 5° pt)
Rapporto P/L: 25-50° pt
Circonferenza cranica: 38.5 cm(< 5° pt)
Assenza di note di dismorfiche
Lieve ipertrofia gengivale
Obiettività toracica negativa
Attività cardiaca valida e ritmica
Addome teso, meteorico, trattabile, fegato nei limiti,
milza palpabile a circa 2 cm dall’arcata costale
Genitali maschili normoconformati
Piede torto congenito bilaterale
Esame neurologico
Movimenti spontanei rarissimi.
Difficile e rarissimo l’aggancio visivo.
Ipertono muscolare generalizzato (arti inferiori: +++).
Manine chiuse a pugno.
ROT iperelicitabili bilateralmente.
Babinski: negativo.
• Lattante di 4 mesi
• Ipertono degli arti ed opistotono
• Ritardo di crescita
• Microcefalia
• Difficoltà di alimentazione
• Splenomegalia
Principali cause di ipertono infantile
Insulti perinatalineonatali
•Prematurità
•Iperbilirubinemia
•Asfissia neonatale
•Sepsi
•Emorragia cerebrale
Infezioni SNC
• Meningite
• Encefalite
Malattie genetico-metaboliche
• Cromosomopatia (5p-)
• Sindrome di Rubinstein-Taybi
• Difetti del ciclo dell’urea
• Acidemie organiche
• Intolleranza alle proteine con lisinuria
• Mitocondriopatie
• Malattia di Menkes
•Malattia di Canavan
Malformazioni SNC
• Sfingolipidosi (Gangliosidosi GM1,
Malattia di Krabbe, Leucodistrofia
metacromatica)
• Mucopolisaccaridosi (MPS III)
• Oligosaccardidosi (Alfa-mannosidosi,
Alfa-fucosidosi)
Nelson textbook of Pediatrics 19th edition
Esami ematochimici,
esame urine, EAB,
ammonio, acido lattico,
aminocidemia, acidi
organi urinari,
oligosaccaridi urinari,
acilcarnitine
plasmatiche: nella norma
Cariotipo: maschile
normale
Ecografia addome:
Milza in sede, di dimensioni
aumentate (DL 86 mm),
ecostruttura conservata
Ecocardiogramma: Lieve aumento
del liquido pericardico, assenza di
compromissione emodinamica.
PFO di piccole dimensioni
RX scheletro: nella norma
RMN encefalo: nella norma
Consulenza oculistica:
nella norma
EEG: nella norma
- Esordio precoce (2° mese di vita)
- Anamnesi negativa per anossia
perinatale
- Desquamazione cutanea
- Opistotono
- Splenomegalia
- Ritardo di crescita
- RMN encefalo negativa
Malattie da accumulo
lisosomiale
Malattie del metabolismo
degli amminoacidi
Screening per malattie da piccole molecole: negativo
Mitocondriopatie
Malattia da accumulo lisosomiale: ma quale??
Sfingolipidosi:
Gangliosidosi GM1: RSPM, epilessia, spasticità,
macchia rosso ciliegia, epato-splenomegalia
Gaucher tipo 2: epato-splenomegalia, spasticità,
RSPM, convulsioni
Malattia di Krabbe: RSPM, spasticità, neuropatia
periferica, ipodensità della sostanza bianca
Leucodistrofia metacromatica: regressione
psicomotoria, ipotonia postura decerebrata
Oligosaccaridosi:
Alfa-mannosidosi: RSPM, spasticità, epatosplenomegalia, alterazioni della sostanza bianca
all’RMN encefalo, opacità corneale, disostosi
multipla (più rare), note dismorfiche
Alfa-fucosidosi: RSPM, epato-splenomegalia,
convulsioni, spasticità, cardiomegalia, note
dismorfiche
Mucopolisaccaridosi:
MPS tipo III: RSPM, spasticità, opacità corneali,
deformità ossee (disostosi multipla), note
dismorfiche (più lievi)
Dosaggio attività enzimatica:
• Beta-glucosidasi: 0.8 nanomoli/mg di proteine/ora (valori di
riferimento: 4.5-18.3)
• Chitotriosidasi: 6031 nanomoli 4 MU/ml/ora (valori di riferimento:
5.9-41.2)
Le malattie da accumulo lisosomiale: cosa sapere
Le malattie da accumulo
lisosomiale (LSDs): circa 50
patologie con accumulo di
substrati specifici
Esordio, gravità dei sintomi,
organi ed apparati coinvolti,
interessamento SNC: molto
variabili
LSDs sono ereditate con
modalità autosomica
recessiva tranne malattia di
Fabry e di Hunter (X-linked)
Frequenza (come gruppo)
1: 7000- 8000 nati vivi
Coinvolgimento multisistemico:
• SNC
• occhio
• cuore
• organi ipocondriaci
• scheletro
• articolazioni
Leda
malattie
da accumulo
lisosomiale
Le malattie
accumulo
lisosomiale:
cosa sapere
Diagnosi
Dosaggio dell’attività dell’enzima/analisi molecolare
Principi di terapia

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) efficace in
alcune LSDs

In alcuni casi è impiegata la terapia enzimatica sostitutiva (ERT)

La Substrate reduction therapy (SRT) (es miglustat) previene
l’accumulo del metabolita in eccesso
Prospettive per il futuro
Terapia genica
Screening neonatale
Malattia di Gaucher
Più comune malattia da accumulo lisosomiale (prevalenza 1:40.000- 1:60.000)
Deficit di glucocerebrosidasi (o beta-glucosidasi)
Accumulo lisosomiale dei glucocerebrosidi nei macrofagi (Gaucher cells )
Continuum di fenotipi clinici da forme letali perinatali a forme paucisintomatiche
dell’adulto (splenomegalia isolata)
3 forme
•Tipo 1 non neuropatica (94% di tutti i casi)
•Tipo 2 acuta neuropatica (letale nei primi 2 anni di vita, 1% di tutti i casi)
•Tipo 3 neuropatica cronica (5% di tutti i casi)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books
Consensus Conference: A reappraisal of Gaucher disease diagnosis and disease management algorithms.NIH2012
Malattia di Gaucher
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books
Sidransky E. Gaucher disease: insights from a rare Mendelian disorder.
Discov Med2012.
Le malattie
da accumulo
lisosomiale:
cosa2 sapere
Malattia
di Gaucher
tipo
Diagnosi differenziale
Manifestazioni non riscontrate nel quadro della malattia di Gaucher che
devono indurre a sospettare altre patologie:
o
o
o
o
o
Lineamenti facciali grossolani
Disostosi multiple all’RX scheletro
Linfociti vacuolati allo striscio periferico
Macchia rosso-ciliegia
Anomalie della sostanza bianca (leucodistrofia) all’RMN encefalo
Diagnosi di malattia di Gaucher
• Riduzione β-glucosidasi nei leucociti, fibroblasti, amniociti
• Elevati livelli di chitotriosidasi
• Assenza di correlazione tra attività enzimatica residua e
gravità del fenotipo
• Analisi molecolare GBA
Terapia della malattia di Gaucher
• ERT nella GD tipo 1
• Nelle forme neuropatiche: ERT inefficace
Indagine genetica
Analisi molecolare del gene GBA ha evidenziato:
» c.721G>A (p.G202R)
» c.820G>A (p.E235K)
c.721G>A (p.G202R) già riportata in pazienti con la malattia di Gaucher di tipo
2.
c.820G>A (p.E235K) non ancora descritta. Non riportata tra i polimorfismi
riscontrati in soggetti normali.
Indagine genetica
I
+/+
+/+
c.820G>A (p.E235K)/+
+/+
II
+/+
c.820G>A (p.E235K)/+
III
c.721G>A(p.G202R)/
c.820G>A(p.E235K)
Indagine genetica
La mutazione c.721G>A (p.G202R) non riscontrata in nessuno dei due
genitori puo’ essere dovuta a:
 mutazione de novo
 mosaicismo germinale paterno
Genetic Counseling
 La probabilità di avere un figlio portatore della malattia è del 50%
 Non si può escludere che la mutazione riscontrata in Vincenzo sia
presente allo stato di mosaicismo germinale nel padre
 In questo caso il rischio di avere un altro figlio affetto è
aumentato
Genetic Counseling
Il mosaicismo germinale per mutazioni causative di malattia di Gaucher è
stato recentemente descritto
Il mosaicismo germinale
Importante considerarne la possibilità
nel counseling genetico:
Può essere alla base della ricorrenza di una malattia
genetica nella prole di genitori non portatori
Decorso clinico
Peggioramento clinico progressivo:
-difficoltà di alimentazione alimentazione enterale attraverso SNG
-numerosi episodi di apnea
-dimissione dopo 10 giorni nuovo ricovero: varicella
-arresto cardio-respiratorio trasferito presso la terapia intensiva
dell’ospedale Cotugno decesso
Conclusioni
 La malattia di Gaucher tipo 2 è una rara malattia da accumulo lisosomiale
ad esordio neonatale-infantile a prognosi infausta
 Importante ricercare segni e sintomi associati al coinvolgimento
neurologico (splenomegalia, desquamazione cutanea)
indizi preziosi per la diagnosi
 La diagnosi viene posta mediante l’analisi dell’attività dell’enzima
(beta glucosidasi).
Ulteriormente caratterizzata mediante l’analisi molecolare del gene GBA
 Non è disponibile alcuna terapia. Diagnosi importante per il counseling!
 Il pattern di trasmissione è autosomico recessivo.
In alcuni casi la modalità di trasmissione può non essere così lineare.
Importante l’analisi dei genitori!