UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II
Casi clinici del mercoledì
Tutor
Dott. N. Brunetti-Pierri
AIF
Dott.ssa A. C. Borrelli
Anamnesi familiare
Unico figlio di genitori sani non consanguinei
Non segnalati problemi in entrambi i rami della famiglia
Anamnesi perinatale
Nato a termine da TC di elezione
Apgar: 1’8 5’9
Alla nascita: -peso 3100 g (25°-50° pt)
-lunghezza 50 cm (50°-75° pt)
-circonferenza cranica 35 cm (50°-75° pt)
Piede torto congenito bilaterale
Anamnesi patologica
Stridore laringeo dalle prime settimane
Abbondante desquamazione cutanea nei primi mesi di vita
Dal 2° mese di vita: - difficoltà di alimentazione
- ritardo di crescita staturo-ponderale
- ipertono assiale
Progressivo peggioramento ipertono (arti ++; tronco +++)
evoluzione in opistotono
Ecografia transfontanellare: nella norma
Sospetto RGE (sindrome di Sandifer?): terapia con Gaviscon e
Zantac
Esame obiettivo
Età cronologica: 4 mesi e 15 giorni
Peso: 4.600 gr (< 5° pt)
Lunghezza: 55 cm (< 5° pt)
Rapporto P/L: 25-50° pt
Circonferenza cranica: 38.5 cm(< 5° pt)
Assenza di note di dismorfiche
Lieve ipertrofia gengivale
Obiettività toracica negativa
Attività cardiaca valida e ritmica
Addome teso, meteorico, trattabile, fegato nei limiti,
milza palpabile a circa 2 cm dall’arcata costale
Genitali maschili normoconformati
Piede torto congenito bilaterale
Esame neurologico
Movimenti spontanei rarissimi.
Difficile e rarissimo l’aggancio visivo.
Ipertono muscolare generalizzato (arti inferiori: +++).
Manine chiuse a pugno.
ROT iperelicitabili bilateralmente.
Babinski: negativo.
• Lattante di 4 mesi
• Ipertono degli arti ed opistotono
• Ritardo di crescita
• Microcefalia
• Difficoltà di alimentazione
• Splenomegalia
Principali cause di ipertono infantile
Insulti perinatalineonatali
•Prematurità
•Iperbilirubinemia
•Asfissia neonatale
•Sepsi
•Emorragia cerebrale
Infezioni SNC
• Meningite
• Encefalite
Malattie genetico-metaboliche
• Cromosomopatia (5p-)
• Sindrome di Rubinstein-Taybi
• Difetti del ciclo dell’urea
• Acidemie organiche
• Intolleranza alle proteine con lisinuria
• Mitocondriopatie
• Malattia di Menkes
•Malattia di Canavan
Malformazioni SNC
• Sfingolipidosi (Gangliosidosi GM1,
Malattia di Krabbe, Leucodistrofia
metacromatica)
• Mucopolisaccaridosi (MPS III)
• Oligosaccardidosi (Alfa-mannosidosi,
Alfa-fucosidosi)
Nelson textbook of Pediatrics 19th edition
Esami ematochimici,
esame urine, EAB,
ammonio, acido lattico,
aminocidemia, acidi
organi urinari,
oligosaccaridi urinari,
acilcarnitine
plasmatiche: nella norma
Cariotipo: maschile
normale
Ecografia addome:
Milza in sede, di dimensioni
aumentate (DL 86 mm),
ecostruttura conservata
Ecocardiogramma: Lieve aumento
del liquido pericardico, assenza di
compromissione emodinamica.
PFO di piccole dimensioni
RX scheletro: nella norma
RMN encefalo: nella norma
Consulenza oculistica:
nella norma
EEG: nella norma
- Esordio precoce (2° mese di vita)
- Anamnesi negativa per anossia
perinatale
- Desquamazione cutanea
- Opistotono
- Splenomegalia
- Ritardo di crescita
- RMN encefalo negativa
Malattie da accumulo
lisosomiale
Malattie del metabolismo
degli amminoacidi
Screening per malattie da piccole molecole: negativo
Mitocondriopatie
Malattia da accumulo lisosomiale: ma quale??
Sfingolipidosi:
Gangliosidosi GM1: RSPM, epilessia, spasticità,
macchia rosso ciliegia, epato-splenomegalia
Gaucher tipo 2: epato-splenomegalia, spasticità,
RSPM, convulsioni
Malattia di Krabbe: RSPM, spasticità, neuropatia
periferica, ipodensità della sostanza bianca
Leucodistrofia metacromatica: regressione
psicomotoria, ipotonia postura decerebrata
Oligosaccaridosi:
Alfa-mannosidosi: RSPM, spasticità, epatosplenomegalia, alterazioni della sostanza bianca
all’RMN encefalo, opacità corneale, disostosi
multipla (più rare), note dismorfiche
Alfa-fucosidosi: RSPM, epato-splenomegalia,
convulsioni, spasticità, cardiomegalia, note
dismorfiche
Mucopolisaccaridosi:
MPS tipo III: RSPM, spasticità, opacità corneali,
deformità ossee (disostosi multipla), note
dismorfiche (più lievi)
Dosaggio attività enzimatica:
• Beta-glucosidasi: 0.8 nanomoli/mg di proteine/ora (valori di
riferimento: 4.5-18.3)
• Chitotriosidasi: 6031 nanomoli 4 MU/ml/ora (valori di riferimento:
5.9-41.2)
Le malattie da accumulo lisosomiale: cosa sapere
Le malattie da accumulo
lisosomiale (LSDs): circa 50
patologie con accumulo di
substrati specifici
Esordio, gravità dei sintomi,
organi ed apparati coinvolti,
interessamento SNC: molto
variabili
LSDs sono ereditate con
modalità autosomica
recessiva tranne malattia di
Fabry e di Hunter (X-linked)
Frequenza (come gruppo)
1: 7000- 8000 nati vivi
Coinvolgimento multisistemico:
• SNC
• occhio
• cuore
• organi ipocondriaci
• scheletro
• articolazioni
Leda
malattie
da accumulo
lisosomiale
Le malattie
accumulo
lisosomiale:
cosa sapere
Diagnosi
Dosaggio dell’attività dell’enzima/analisi molecolare
Principi di terapia
Il trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) efficace in
alcune LSDs
In alcuni casi è impiegata la terapia enzimatica sostitutiva (ERT)
La Substrate reduction therapy (SRT) (es miglustat) previene
l’accumulo del metabolita in eccesso
Prospettive per il futuro
Terapia genica
Screening neonatale
Malattia di Gaucher
Più comune malattia da accumulo lisosomiale (prevalenza 1:40.000- 1:60.000)
Deficit di glucocerebrosidasi (o beta-glucosidasi)
Accumulo lisosomiale dei glucocerebrosidi nei macrofagi (Gaucher cells )
Continuum di fenotipi clinici da forme letali perinatali a forme paucisintomatiche
dell’adulto (splenomegalia isolata)
3 forme
•Tipo 1 non neuropatica (94% di tutti i casi)
•Tipo 2 acuta neuropatica (letale nei primi 2 anni di vita, 1% di tutti i casi)
•Tipo 3 neuropatica cronica (5% di tutti i casi)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books
Consensus Conference: A reappraisal of Gaucher disease diagnosis and disease management algorithms.NIH2012
Malattia di Gaucher
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books
Sidransky E. Gaucher disease: insights from a rare Mendelian disorder.
Discov Med2012.
Le malattie
da accumulo
lisosomiale:
cosa2 sapere
Malattia
di Gaucher
tipo
Diagnosi differenziale
Manifestazioni non riscontrate nel quadro della malattia di Gaucher che
devono indurre a sospettare altre patologie:
o
o
o
o
o
Lineamenti facciali grossolani
Disostosi multiple all’RX scheletro
Linfociti vacuolati allo striscio periferico
Macchia rosso-ciliegia
Anomalie della sostanza bianca (leucodistrofia) all’RMN encefalo
Diagnosi di malattia di Gaucher
• Riduzione β-glucosidasi nei leucociti, fibroblasti, amniociti
• Elevati livelli di chitotriosidasi
• Assenza di correlazione tra attività enzimatica residua e
gravità del fenotipo
• Analisi molecolare GBA
Terapia della malattia di Gaucher
• ERT nella GD tipo 1
• Nelle forme neuropatiche: ERT inefficace
Indagine genetica
Analisi molecolare del gene GBA ha evidenziato:
» c.721G>A (p.G202R)
» c.820G>A (p.E235K)
c.721G>A (p.G202R) già riportata in pazienti con la malattia di Gaucher di tipo
2.
c.820G>A (p.E235K) non ancora descritta. Non riportata tra i polimorfismi
riscontrati in soggetti normali.
Indagine genetica
I
+/+
+/+
c.820G>A (p.E235K)/+
+/+
II
+/+
c.820G>A (p.E235K)/+
III
c.721G>A(p.G202R)/
c.820G>A(p.E235K)
Indagine genetica
La mutazione c.721G>A (p.G202R) non riscontrata in nessuno dei due
genitori puo’ essere dovuta a:
mutazione de novo
mosaicismo germinale paterno
Genetic Counseling
La probabilità di avere un figlio portatore della malattia è del 50%
Non si può escludere che la mutazione riscontrata in Vincenzo sia
presente allo stato di mosaicismo germinale nel padre
In questo caso il rischio di avere un altro figlio affetto è
aumentato
Genetic Counseling
Il mosaicismo germinale per mutazioni causative di malattia di Gaucher è
stato recentemente descritto
Il mosaicismo germinale
Importante considerarne la possibilità
nel counseling genetico:
Può essere alla base della ricorrenza di una malattia
genetica nella prole di genitori non portatori
Decorso clinico
Peggioramento clinico progressivo:
-difficoltà di alimentazione alimentazione enterale attraverso SNG
-numerosi episodi di apnea
-dimissione dopo 10 giorni nuovo ricovero: varicella
-arresto cardio-respiratorio trasferito presso la terapia intensiva
dell’ospedale Cotugno decesso
Conclusioni
La malattia di Gaucher tipo 2 è una rara malattia da accumulo lisosomiale
ad esordio neonatale-infantile a prognosi infausta
Importante ricercare segni e sintomi associati al coinvolgimento
neurologico (splenomegalia, desquamazione cutanea)
indizi preziosi per la diagnosi
La diagnosi viene posta mediante l’analisi dell’attività dell’enzima
(beta glucosidasi).
Ulteriormente caratterizzata mediante l’analisi molecolare del gene GBA
Non è disponibile alcuna terapia. Diagnosi importante per il counseling!
Il pattern di trasmissione è autosomico recessivo.
In alcuni casi la modalità di trasmissione può non essere così lineare.
Importante l’analisi dei genitori!
