Leggendo un articolo
su “Le Scienze”
marzo 2015
su viroterapia oncolitica
Alcuni virus (circa una dozzina),
oncolitici perché talvolta uscendo
dalle cellule infettate le fanno esplodere,
geneticamente modificati artificialmente e iniettati in individui
colpiti da tumori possono infettare le cellule
neoplastiche e danneggiarle o distruggere
senza particolari (apprezzabili) danni per le cellule normali
I virus si riproducono entro le cellule, escono (la cellula infettata
muore, spesso esplode) , e infettano altre cellule neoplastiche
Si rigenera tessuto normale
Melanoma metastatico trattato con T-VEC
(versione modificata del virus herpes simplex)
che distrugge le cellule tumorali direttamente
e mediante la produzione di una proteina GM-CSF
stimolando il sistema immunitario contro il tumore stesso:
si osserva un effetto positivo nel favorire la sopravvivenza
dei pazienti curati (anni 2013-2014)
Un virus penetrato nella cellula tumorale può riprodurre varie copie
a spese del metabolismo della cellula infettata : tali virus escono dalla
cellula che muore (spesso esplodendo) e possono infettare altre
cellule tumorali vicine o distribuite nell’organismo (metastasi)
I virus possono talvolta programmare la morte cellulare (apoptosi)
In genere un farmaco antitumorale agisce
su un particolare meccanismo metabolico della cellula:
può comparire una resistenza alla azione del farmaco perché
la cellula può ricorrere a vie alternative al meccanismo normale
Via metabolica normale
Via metabolica normale
bloccata dal farmaco
Via metabolica alternativa
insensibile al farmaco
Le cellule tumorali derivate da una cellula tumorale progenitrice
possono acquisire mutazioni diverse che permettono un diverso
comportamento delle vie metaboliche utilizzate allo stesso scopo
Un farmaco efficace su una via metabolica (A..B) può risultare non
efficace in cellule che allo stesso scopo di produrre B seguono altre
vie metaboliche, per mutazione propria
Per ottenere il prodotto si possono seguire due vie alternative
una normale e una derivata da mutazione
Il farmaco risulta efficace sulla via normale ma non sulla via alternativa
che utilizza sostanza iniziale diversa per ottenere lo stesso prodotto
La chemioterapia ordinaria cerca di superare la resistenza presentata
da diversità di meccanismi metabolici e mutazioni genetiche
utilizzando vari farmaci insieme
(problemi effetti collaterali vari)
la viroterapia utilizza i virus che intervengono
contemporaneamente su vari meccanismi metabolici
Due farmaci usati contemporaneamente possono bloccare vie
metaboliche diverse presenti nelle cellule trattate
Un virus può bloccare insieme varie vie metaboliche presenti
Possibili meccanismi posti in azione dai virus
per distruggere anche cellule tumorali diventate resistenti ai farmaci
In genere i virus oncolitici riconoscono e combattono selettivamente
cellule tumorali:alcuni ceppi infettano anche i vasi sanguigni che nutrono
le cellule tumorali : le cellule dei vasi infettati morendo
liberano sostanze che richiamano cellule immunitarie (neutrofili) che
favoriscono la formazione di trombi riducendo il flusso ematico che
nutre le cellule tumorali: collasso vascolare, morte cellulare
Altro meccanismo che coinvolge il sistema immunitario per combattere
le cellule tumorali infettate dai virus
Cellule tumorali infettate, quando muoiono, liberano nell’ambiente
detriti cellulari (e antigeni tumorali) che stimolano la sintesi di
citochine (molecole immunostimolanti)
e il processo infettivo attiva le cellule dendritiche del sistema immunitario
che riconoscendo antigeni derivanti dalla morte delle cellule tumorali
li presentano ai linfociti T del sistema immunitario che viene così
sensibilizzato contro cellule che presentino lo stesso antigene tumorale
Virus ingegnerizzati in modo da rallentare o inibire la loro
moltiplicazione in cellule sane e aumentare in quelle tumorali
Virus ingegnerizzati in modo da legarsi più facilmente a cellule
portatrici di particolari antigeni più numerosi nelle cellule tumorali
rispetto a cellule normali
favorendo la infezione prevalente delle cellule tumorali
Virus ingegnerizzati con gene codificante per antigeni tumorali
inducono le cellule tumorali infettate a produrre ed esporre grandi
quantità di antigene in superficie, favorendo la risposta immunitaria
Virus ingegnerizzati in modo da non poter sintetizzare Timidina necessaria
alla sintesi del DNA virale : i virus possono trovare la Timidina solo nelle
cellule tumorali che ne contengono in grande quantità, rispetto alle
cellule normali: il virus si moltiplicherà più facilmente nelle cellule
tumorali
Si è osservato che cellule normali in fase di diventare tumorali perdono
alcune difese contro attacchi microbici (es.non producono interferone):
virus della stomatite vescicolare ingegnerizzati in modo da moltiplicarsi
solo in cellule tumorali con ridotta capacità antivirale
Cellule tumorali difettose
Cellule tumorali normali
Le cellule tumorali possono avere meccanismi che indeboliscono
la risposta immunitaria: tentativo di inattivare cellule dotate di
potere immunosoppressore , che possono essere infiltrate tra cellule
tumorali , in modo che la stimolazione indotta del sistema immunitario
da parte del virus oncolitico possa raggiungere l’effetto di distruggere
le cellule tumorali.
